Cutan lymphomák

A cutan lymphomák ellátása

 

1. Általános jellemzők

A cutan lymphomák heterogén T- és B-sejtes non Hodgkin lymphoma formák, melyeknél a malignus sejtek primeren, vagy másodlagosan a bőrt infiltrálják.

A primer cutan lymphoma fogalma olyan cutan T- vagy B-sejtes lymphomát jelöl, melynél a diagnózis felállításának időpontjában exracutan (nyirokcsomó, belsőszervek) érintettség nem igazolható. A primer cutan lymphomák klinikai lefolyásukat, prognózisukat tekintve jelentősen különböznek a histológiailag hasonló nodális formáktól.

 

A CL a gasztrointesztinalis lymphomák után a második leggyakoribb extranodalis non Hodgkin lymphoma, az incidencia kb. 0,5-1/100000 lakos.

 

1.1 Klasszifikáció-WHO-EORTC (2004)

 

T sejtes és NK sejtes lymphomák

B sejtes lymphomák

Mycosis fungoides

Mycosis fungoides variansok és altipusok

-folliculotrop MF

-pagetoid reticulosis

-granulomatosus slack skin

Primer cutan marginal zona B sejtes lymph.

Primer cutan follicularis lymph.

Primer cutan diffuz nagy sejtes lymph, leg type

Primer cutan diffuz nagy B sejtes lymph., egyéb

-intravascular nagy B sejtes lymph.

Sezary syndroma

Precursor haematológiai neoplasmák

-CD4+/CD56+ haematodermic neoplasma, (blast NK sejt lymph. )

ATLL

 

Primer cutan CD30 + lymphoprolif.

-primer cutan anaplasticus nagy sejtes lymph.

-lymphomatoid  papulosis

 

Subcutan panniculitis-like T lymph.

 

Extranodal NK/T lymph, nasal type

 

Primer cutan perif. T sejtes lymph, unspec.

-primer cutan agresszív epidermotrop CD8+T lymph. (prov. )

-cutan γ/δ T lymphoma (prov. )

-primer cutan CD4+ kis/kp pleomorph T lymph. (prov.)

 

 

 

1.2. A leggyakoribb klinikai kórformák

1.2.1. Cutan T sejtes lymphomák (CTCL)

A leggyakoribb klinikai variánsok a Mycosis fungoides /MF/ és a Sezary syndroma /SS/. Extranodalis, érett T sejtek (CD3+/ CD4 + kis/közepes, cerebriform magvú) malignus klonalis proliferációja, kifejezett epidermotropizmussal.

 

1.2.1.1. Mycosis fungoides /MF/ klinikai tünetei

Évek, évtizedek alatt progrediáló foltok, plakkok, végül tumorok kialakulásával jár. A korai stádiumban különböző nagyságú, alig beszűrt, gyulladt, enyhén hámló, hyper, vagy hypopigmentált foltok, plakkok jellemzik, a folyamat progressziójával a plakkok beszűrődése fokozódik, végül az un. paradicsom tumorok alakulnak ki. A specifikus bőrtünetek elsősorban az előrehaladottabb stádiumokra jellemzőek. Gyakori a dermatopathiás lymphadenomegalia. A betegség stádiumai:

I.                   premycoticus stádium: alig beszűrt, felületes, hámló, ekzematiform plakkok

II.                infiltratív stádium: erősebben beszűrt, gyakran karélyos lividvörös plakkok, csomók

III.             tumoros stádium- rohamosan növekvő, gyorsan kifekélyesedő, livid, - un. paradicsom tumorok

1.2.1.2. Sezary syndroma /SS/ klinikai tünetei

Erythrodermával (a bőr generalizált gyulladásával, beszűrődésével) generalizált lymphadenopathiával, a perifériás vérben keringő atípusos Sezary sejtekkel (nagy, cerebriform magvú sejtek) járó klinikai forma.

 

MF TNM osztályozása

 

Bőr (T)

            T0                                                                 

            T1                                                                  < testfelület 10% érintettség

            T2                                                                  > 10% érintettség

            T3                                                                  tumor

            T4                                                                  erythroderma

Nyirokcsomó (N)

            N0                                                                  Nincs érintettség

N1                                                                             (megnagyobbodott nyirokcsomó, szövettan negatív)         

N2                                                                  Klinikailag negatív, szövettan pozitív

            N3                                                                  Klinikailag és szövettanilag pozitív

Visceralis érintettség (M)

            M0                                                                 Nincs érintettség

            M1                                                                 Szervi infiltrátumok

 

MF stádium beosztása

Stádiumok                             

IA                                            T1                       N0             M0

IB                                            T2                       N0             M0

IIA                                          T1-2                    N1             M0

IIB                                          T3                       N0-1          M0

III                                            T4                       N0-1          M0

IVA                                         T1-4                    N2-3          M0

IVB                                         T1-4                    N0-3          M1

 

1.2.2. Cutan B sejtes lymphoma (CBCL)

 

A klinikai tünetek nem olyan polymorphak, mint CTCL esetében. Többnyire lokalizált, vagy csoportos, livid-vörös, tömött csomók a jellemzők, melyek kifekélyesedhetnek. A lokalizáció jellemző: follicularis centrum lymphoma fej, nyak, felső testfél, marginalis zona lymphoma inkább törzs, diffúz nagy B sejtes lymphoma: lábszár.

A csoportba tartozó kórképek:

-     Follicularis centrum lymphoma

-     Diffúz, nagy B sejtes lymphoma- leg type, és egyéb

-     Marginalis zóna lymphoma

-     Intravascularis lymphoma

 

2. Diagnosztikai eljárások

2.1. CL differenciál diagnosztika

pseudolymphoma, egyéb bőr tumorok, (Merkel sejtes carcinoma, ritkán melanoma), szisztémás lymphomák bőrmanifesztációi, psoriasis, ekzema, erthema annulare, egyéb eredetű erythrodermák, allergoderma.

 

2.2. Staging vizsgálatok

Bőrtünetek értékelése, általános klinikai vizsgálat,

Periferiás vérvizsgálat, Sezary sejt meghatározás, vér kémiai vizsgálatok, LDH.

Képalkotó eljárások: mellkas röntgen, Hasi UH, Nyirokcsomó UH, CT vizsgálat szükséges a nyirokcsomó és a belső szervi érintettség kizárására,

Csontvelő vizsgálat B-sejtes formánál.

Nyirokcsomó megnagyobbodás esetén nyirokcsomó szövettani, immunhisztokémiai vizsgálata.

Mycosis fungoides korai, praemycoticus stádiumában extensiv kivizsgálás (CT vizsgálatok) nem indokolt.

3. Gyógykezelés

A primer cutan lymphomák lefolyása és prognózisa általában lényegesen kedvezőbb a nodális formákénál, ezért kezelésük is más elvek szerint kell hogy történjen. A betegség korai stádiumaiban csak bőrre irányuló kezelés (lokális steroid vagy retinoid th.,rtg. irradiáció, fototerápia) ajánlott szükség esetén biológiai válasz módosító szerekkel (interferon, retinoid) kiegészítve. Polikemoterápia beállítása csak nyirokcsomó, illetve belszervi érintettség esetén, illetve előrehaladott stádiumokban indokolt. A korai agresszív kezelés a betegség gyors progresszióját válthatja ki.

 

3.1. CTCL kezelése

A CL-t jelenleg nem tudjuk meggyógyítani. A fotoferezis kivételével egyik kezelési formáról sem mutatták ki, hogy javította volna a túlélést a késői formákban. Általában elmondható, hogy a korai stádiumok (IA-IIA) jól reagálnak a kezelésre, bár gyógyulásról nem beszélhetünk. A késői formákban, ahol már tumorok, erythroderma, nyirokcsomó, vagy belső szervi érintettség van, rövid távú remisszió érhető el, de gyakori a kezelési eredménytelenség.  A kezelési módok többsége hosszú távú remisszióhoz, palliatív eredményekhez vezet a korai stádiumokban.

 

3.2. MF/SS kezelése

 

 

„Skin directed˝ kezelés

Biológiai válasz módosító kezelés

Kemoterápia,

kisérletes kezelési módok

IA

Lok. corticosteroid

Lok. retinoid

UVB

 

 

IB

Lok. corticosteroid, Lok. retinoid

UVB, PUVA

Kombinációs kez.

Interferon-alfa

Retinoid

 

IIA

PUVA

Radioterápia,TSEB

Kombinációs kez.

Interferon-alfa

Retinoidok, (Bexarotene)

 

IIB

PUVA

Radioterápia, TSEB

Kombinációs kez.

Interferon-alfa

(Bexarotene),

Monokemoterápia:

Mtx, doxorubicin, etoposid, pentostatin

III

TSEB, PUVA

 

EP,

(Bexarotene) Interferon-alfa

 

Chlorambucil/prednisolon, Mtx, gemcitabine, pentostatin, fludarabine, doxorubicin, CHOP

(antiCD52)

IVA

IVB

TSEB

EP

(Bexarotene)

interferon-alfa

Mono/multikemoterápia

/Nincs elfogadott séma/ 

(antiCD52)

 

3.3. B sejtes lymphoma kezelése

A jó indulatú formáknál (marginalis zóna lymphoma, follicularis centrum lymphoma) sebészi eltávolítás, radioterápia a választandó kezelés.

Recidíváló, makacs esetekben lokális rituximab. A rossz prognózisú esetekben, szisztémás tünetek jelentkezése esetén interferon-alfa, chlorambucil, polykemoterápia (CHOP), rituximabbal.
Borrelia fertőzéssel asszociált esetben doxycyclin (200 mg/d, ) 4 hétig, vagy ceftriaxone iv, 3 hétig.

 

3.4. A cutan lymphomák ajánlott kemoterápiás sémái

CVP – 1 napos

Cyclophosphamid                  800 mg/m2                              iv.                    1. nap

Vincristin                               2 mg/m2                                  iv.                    1. nap

Prednisolon                            60 mg/m2                                p.os.                1-5. nap

Ciklusismétlődés 21 naponként vagy 14 naponként.

 

CHOP21

Cyclophosphamid                  750 mg/m2                              iv.                    1. nap

Adriamycin                            50 mg/m2                                iv.                    1. nap

Vincristin                               1,4 mg/m2, max.1mg              iv.                    1. nap

Prednisolon                            100 mg/m2                              p.os.                1-5. nap

A ciklusok 21 naponta ismétlődnek. Kellő hatás esetén 6-10 ciklus ajánlott.

 

R-CHOP

Rituximab                               375 mg/m2                              inf.                  1. nap

Cyclophosphamid                  750 mg/m2                              inf.                  1. nap

Doxorubicin                           50 mg/m2                                iv.                    1. nap

Vincristin                               1,4 mg/m2 (max. 2 mg)           iv.                    1. nap

Prednisolon                            40 mg/m2                                p.os.                1-5. nap

Ciklusismétlődés 21 naponként.

 

Fludarabin-monoterápia

Fludarabin                              25 mg/m2                                iv. vagy p.os.  1-5. nap

 

Gemcytabin                          1000 mg/m2                           infúzióban       1., 8., 21.nap

28 napos ciklusokkal.

 

Nagy dózisú Leukeran kezelés

Dózis: 10 mg/m2 vagy napi 14-16 mg

Kezelési időtartam: 16-18 hét vagy 3. fokozatú toxicitás eléréséig. Közben a toxicitási fokozatnak megfelelően a dózist módosítani kell a hentenként végzett vérkép eredmény alapján

 

WHO toxicitási fokozatok a Leukeran toxicitás megítélésében

(kezelés előtt normális sejtszámok)

 

Thrombocyta szám                 Hb                  Granulocyta szám                  toxicitási fokozat

100000                                   > 100                > 2 x 109/l                                         0

75-99000                                95-99                1,5-1,9 x 109/l                                  1

50-74000                                80-94                1,0-1,4 x 109/l                                  2

25-49000                                65-79                0,5-0,9 x 109/l                                  3

< 25000                                  < 65                  < 0,5                                                 4

 

NCI irányelvek a Leukeran toxicitás értékelésében

(kezelés előtt már csökkent sejtszám esetében)

 

A kiindulási értékhez viszonyított                  Thrombocyta                                     Hb

százalékos csökkenés                                                (toxicitási fokozat)

nincs változás vagy <10%                                         0                                             0

11-25%                                                                      1                                             1

26-50%                                                                      2                                             2

51-75%                                                                      3                                             3

>75%                                                                          4                                             4

 

Dózis módosítás a toxicitási fokozat szerint

Toxicitási fokozat                                          Leukeran dózis

0                                                         100%

1                                                         100%

2                                                         50%

3                                                         Leukeran abbahagyása

4                                                         Leukeran abbahagyása

 

3.5. Cutan lymphomák sugárterápiája

3.5.1 Mycosis fungoides

-     Lokalizált elváltozás: 10-30 Gy, változatos frakcionálással.

-     Kiterjedt elváltozás: totál skin technikával az összdózis 30 Gy, 2 MeV energia, 2 Gy naponta, 4 frakció hetente (evidenciaszint B).

3.5.2. Cutan B-sejtes lymphoma

-     A gócok, plaquok, papulák kiterjedése, elhelyezkedése és mélysége változatos, általában 20x2 Gy az ajánlott dózis (evidenciaszint B).

 

Irodalom

1.      Wood, G.S., Tung, R.M., Haeffner, A.C. et al.: Detection of clonal T-cell receptor γ gene rearrangement in early mycosis fungoides/Sezary syndrome by polymerase chain reaction and denaturing gradient gel electrophoresis (PCR/DGGE). J. Invest. Dermatol. (1994) 103, 34-41.

2.      Willemze, R., Kerl, H., Sterry, W., et al.:  EORTC Classification for primary cutaneous lymphomas: a proposal from the Cutaneous Lymphoma Study Group of the European Organization for Research and Treatment of Cancer. Blood (1997)  90, 354-471.

3.      Vonderheid E, Bernengo MG, Burg G és mtsai: Update on erythrodermic cutaneous T-cell lymphoma: Report of the International Society for Cutaneous Lymphoma. J Am Acad Dermatol 2002, 46, 95-106.

4.      Kuzel TM. Systemic chemotherapy for the treatment of mycosis fungoides and Sezary syndrome . Dermatologic Therapy 2003, 16, 355-361

5.      Wood GS, Greenberg HL. Diagnosis, staging, and monitoring of cutaneous T-cell lymphoma .Dermatologic Therapy, 2003, 16, 269-275

6.      8. Duvic, M., Apisarnthanarax, N., Cohen, D.S. et al.: Analysis of long-term outcomes of combined modality therapy for cutaneous T-cell lymphoma. J. Amer. Acad. Dermatol. ( 2003) 49, 35-49.

 

Készítették (a képviselt szakterület feltűntetésével):

Dr. Dobozy Attila (bőrgyógyászat)

Dr. Fodor János (sugárterápia)

Dr. Gödény Mária (radiológia)

Dr. Liszkay Gabriella (bőrgyógyászat, klinikai onkológia)

Dr. Marschalkó Márta (bőrgyógyászat)

Dr. Rosta András (haematológia, klinikai onkológia)

Dr. Orosz Zsolt (pathológia)

Dr. Wikonkál Norbert (bőrgyógyászat)

 

Onkológiai fórumok

 

Lokalizációk

 

Onkológiai ellátás minimumfeltételei

 

Onkológiai statisztika