Endocrin tumorok

Az endocrin tumorok ellátása

 

1.  Általános jellemzőik

A klasszikus endokrinológia tárgykörébe a belső elválasztású (endocrin) mirigyeket soroljuk, amelyek hormonjaikat a vérpályába juttatják. Az utóbbi évtizedekben az endokrinológia fogalma bővült, mert kiderült, hogy idegsejtekben is képződhetnek hormonok, azokat idegrostok is szállíthatják és az idegrendszerben neurotranszmitter, neuromodulátor szerepet tölthetnek be. Más esetben, például a tápcsatornában az itt képződő számos hormont nem speciális mirigyek, hanem a bélhámsejtek között lévő egyes speciális mirigysejtek termelik. E jelenség oka, hogy a magzati fejlődés során az endocrin mirigyeken kívül is hormontermelésre képes sejtek szóródtak szét a szervezetben, amelyekből később az ún. carcinoid tumorok és neuroendocrin carcinomák indulhatnak ki. Az ilyen tumorokkülönösen a gastrointestinalis tractusbanlehetnek multifokálisak, és más típusú nem endocrin daganatokkal együtt is előfordulhatnak, vagy összefügghetnek Recklinghausen-betegséggel. Az is ismert, hogy primitív hámsejtekből kiinduló carcinomák sejtjei kiterjedt vagy gócos neuroendocrin differenciációt mutatnak. Azt nevezzük nem kissejtes neuroendocrin carcinomának, ha a legtöbb daganatsejt neuroendocrin fenotípussal rendelkezik. Ha a neuroendocrin differenciáció csupán focalis, vagy elszórtan néhány tumorsejtet érint, akkor az ilyen daganatokat nem soroljuk az endocrin tumorok közé. Nem szerepelnek a felsorolásban a pajzsmirigy daganatai. Ezekkel könyvünk másik fejezete foglalkozik.

Az endocrin mirigyek egyéb rosszindulatú daganatai ritkák, a jóindulatú endocrin daganatok lényegesen gyarkoribbak. Ez a fejezet a hypothalamus-hypophysis-tengely, a mellékpajzsmirigy, a mellékvese daganatairól, a tápcsatorna endocrin daganatairól és a multiplex endocrin neoplasiákról szól.

 

Kiindulási hely

Carcinoid tumorok és neuroendocrin carcinomák előfordulása különféle szövetekben

 

Lokalizáció

Típusos

Carcinoid

Atípusos

carcinoid

Nem-kissejtes

Neuroendocrin ca.

Kissejtes carcinoma

Gastrointestinalis tractus

+

R

+

NR

Nyelőcső

R

 

 

R

Máj

R

 

 

 

Epehólyag

R

 

 

R

Mesenterium, retroperitoneum

NR

 

 

 

Sacrococcygealis régió

NR

 

 

 

Pancreas

+

 

 

R

Bronchus és tüdő

+

+

+

+

Gége

R

NR

 

 

Orrüreg

R

NR

 

R

Középfül

+

 

 

 

Vese

+

 

 

+

Hugyhólyag

+

 

 

+

Uterus és vagina

+

R

 

+

Emlő

 

 

NR

 

Ovárium

+

 

 

+

Testis

R

 

 

 

Thymus

+

NR

 

NR

Bőr

 

 

Merkel sejtes

 

Pajzsmirigy

 

 

 

NR

+         = az összes tumor 0.5-1%-a

R         = előfordulása az átlagos carcinoid előforduláshoz képest ritka

NR       = előfordulása az átlagos carcinoid előforduláshoz képest nagyon ritka

 

és rosszindulatú endokrin tumorok kiindulhatnak a hypophysis elülső lebenyéből, a pajzsmirigyből és mellékpajzsmirigyből, a pancreas Langerhans sziget sejtjeiből, a mellékvese kéreg- és velőállományából, a hasüregbe szóródott mellékvese csírokból. Malignus pheochromocytoma legalább olyan gyakran indul a hasüregben mellékvesén kívüli szövetből, mint mellékveséből. Gastrinoma a pancreas mellett kiindulhat a gyomorból, duodenumból (MEN1-ben), jejunumból, epeutakból, májból és veséből. Ha a pancreas vagy az ovarium mucinosus cystadenomái vagy cystadenocarcinomái elegendő aktív gastrint termelő endokrin sejtet tartalmaznak, Zollinger-Ellison szindróma is kialakulhat.

 

1.2. Szövettani típusok

1.      Típusos carcinoid tumor

1.1 Variánsok (részletezésük az 5.2. fejezetben)

2.      Atípusos carcinoid tumor

3.      Nem-kissejtes neuroendocrin carcinoma

3.1.Variáns: Nagysejtes neuroendocrin carcinoma (tüdő)

4.      Kissejtes carcinoma

 

A klasszikus és az atypusos carcinoid tumor részletezése az 5.2. fejezetben.

A nem-kissejtes neuroendocrin carcinomák nem a klasszikus carcinoid tumorokra, hanem a kiindulási szövet különféle egyéb tumoraira hasonlítanak, azonban a sejtek immunhisztokémiai képe és ultrastructurája neuroendocrin fenotípust mutat, bár kevésbé kifejezetten, mint a típusos carcinoid tumorok sejtjei.

Kissejtes carcinomáka legkevésbé differenciált neuroendocrin tumorok. Jellemző a kis, sötét, szorosan egymás mellett lévő sejtek diffus proliferációja. Nagyobb, kifejezetten pleiomorph sejtek csoportjai és ritkán cytoplasmatikus hyalin globulusok előfordulnak. A tumor általában solid, néha tubularis vagy pseudorozettás megjelenésű.

 

2. A hypophysis daganatai

2.1. Általános elvek és klinikai jellegzetességek

Általában az intracranialis tumorok mintegy 10%-át teszik ki. Leginkább az adenohypohysisből erednek és a sella turcican belül találhatók. Aberráns adenohypophysis sejtek előfordulhatnak a diencephalon infundibulumában, a hypophysis nyelében, továbbá a nasopharynx és a hypophysis között lévő koponyacsontokban is. Hypophysis tumorok tehát ezekből a régiókból is nem ritkán kiindulhatnak. A suprasellaris tumorok előfordulási aránya az összes hypophysis tumor 10-20%-a és ezek a környező szövetek kompressziója miatt gyakran neurológiai tünetekkel járnak. Az adenohypophysis adenomák gyakran multiplex endocrin neoplasia (MEN) részeként jelentkeznek és a 11q13 kromoszóma régióban lévő MEN1 tumor szupresszor gén inaktivációjával függenek össze. Az adenohypophysis tumorai elsősorban jóindulatú adenomák, amelyek növekedési sajátságai nagyon változatosok és nem megjósolhatóak. Egyes elváltozások hosszú ideig mikroszkópos méretűek maradnak, mások nagyon gyorsan nőnek és a környező szöveteket infiltrálják. Carcinomát akkor lehet diagnosztizálni, ha áttét is kialakult. Az adenomák 70%-a hormontermelő daganat és jellegzetes hypersecretoricus szindrómákat okoz. Az adenohypophysis tumorok inkább felnőttekben fordulnak elő, fiatalabb életkorban ritkák. Nemek közötti gyakorisági különbségek nincsenek. 

 

2.2. Patológiai diagnosztika

2.2.1. Általános diagnosztikai elvek

Az adenomák patológiai diagnosztikájának célja egy olyan funkcionális osztályozás, amely a klinikai és biokémiai leletekkel korrelál. Elvi lehetősége megvan annak is, hogy az esetleges biológiailag agresszívebb altípusokat meghatározzuk. Az osztályozásnak tehát a hypophysis hormonok immunhisztokémiai kimutatásán kell alapulni. Elektronmikroszkópos vizsgálatok bizonyos speciális altípusok felismerését teszik lehetővé. Mindezen megkívánt komplex diagnosztikai eljárást rutinszerűen csak speciális centrumokban lehet elvégezni. Ha az immunhisztokémiai kép nem korrelál a klinikai leletekkel vagy felmerül az elektronmikroszkópos vizsgálatok szükségessége, helyes eljárás nagy tapasztalattal rendelkező centrummal konzultálni.

Immunhisztokémiai vizsgálatokhoz a fő hypophysis hormonok és a glycoprotein hormonok a-alegysége ellen termelt antitesteknek rendelkezésre kell állni. A legtöbb esetben az immunhisztokémia alátámasztja a klinikailag észlelt kifejezett hormontermelést. Ha a negatív szövettani eredmény a biokémiai adatokkal ellentétben áll, gondolhatunk a sejten belüli hormon tárolás alacsony szintjére. Ebben az esetben ultrastructuralis vizsgálatok, vagy a megfelelő hormon mRNS-ének in situ hibridizációval történő kimutatása igazolhatja a tumor hormon termelését. Kivételt képez a hyperprolactinaemia, ami leggyakrabban egy nagyobb hypophysis tumor környezetre gyakorolt nyomásának hatására másodlagosan, nem pedig a tumorsejtek hormon-termelése következtében alakul ki.

Immunhisztokémiával egyszerre több hormon termelése is kimutatható (bihormonális vagy plurihormonális adenomák). Az ilyen daganatok diagnózisa az eltérő hormon tartalmú jelentős sejtpopulációk felismerésén alapszik. Bizonyos megkötéseket azonban figyelembe kell venni: (1) Az LH és FSH együttes előfordulása nem jelenti azt, hogy a tumor bihormonális, mert mindkét hormont ugyanaz a sejt termeli az ép agyalapi mirigyben. (2) Nem lehet kettős hormontermelőnek tekinteni azt a daganatot sem, amelyik ACTH mellet más peptid hormont (pl. b-endorphin, a-melanocyta stimuláló hormon) is tartalmaz, mert ezek a hormonok az ACTH-val közös praecursornak számító pro-opiomelanocortin-ból alakulnak ki. (3) Nem szabad figyelembe venni a daganat perifériáján a főtömeg sejtjeitől eltérő hormont tartalmazó sejteket, mert valószínűleg az ép mirigysejteknek a tumorsejtekkel való keveredéséről van szó.

Az is ismert, hogy egyes klinikailag nem funkcionáló („silent”) daganatok immun-reaktív hormonokat tartalmaznak. Ezt a jelenséget biológiailag inaktív hormontermelésnek, vagy nagyon gyors hormon degradációnak kell tekinteni.

Fokozott hormontermelés klinikai tünetei mellett bizonyos betegeknél adenomát nem, mindössze hyperplasiát lehet kimutatni. A hyperplasia lehet egy vagy többgócú, diffus vagy nodularis. Ezt a diagnózist sokszor nehéz felállítani, mert könnyen összetéveszthető egy nagyobb ép sejtcsoporttal vagy mikroadenomával. A hyperplasiaban rendszerint kevert sejtpopuláció található, az adenoma viszont monoklonalis hormon immun-reativitást mutat.

 

2.2.2. Szövettani jellegzetességek

Az adenomák rendszerint egynemű puha szövet formájában jelentkeznek, cystás elfajulás, bevérzés vagy elhalás előfordul. A H&E festett metszetekben a szövettani kép a sejtdússág és vascularizáltság tekintetében esetről esetre változhat. A struktúra lehet egynemű (solid), trabecularis, papillaris, nagyon ritkán glanduláris. A mirigyes kép gonadotroph adenomára utal. A daganatsejtek kerekek, poligonálisak, ritkábban megnyúltak. A cytoplasma változóan széles és bazofil, acidofil vagy amphofil festődésűek. Néha bizarr atypusos sejtmagok előfordulnak. Nincs megfelelő szövettani támpont a biológiai agresszivitás megítélésére, vagyis a recidiváló és nem recidiváló adenomák szövettani képe lehet azonos. A GH termelő és ACTH termelő adenomák recidívára hajlamosak.

 

2.2.3. Osztályozás

A hagyományos chromophob, acidofil és bazofil adenoma megkülönböztetés nem korrelál a specifikus sejttípusok meglétével vagy a hormontermeléssel, ezért a mai diagnosztikában nem használatos fogalmak. A jelenlegi osztályozás a különféle hormonokat szekretáló sejttípusokra, illetve az egyes hormonokat kimutató immunhisztokémiai reakciókra, továbbá az elektronmikroszkópos képre van alapozva. Egyes adenomák reagálnak neuron-specifikus enoláz α-subunit (NSE), chromogranin, synaptophysin vagy oestrogen receptor ellenes ellenanyaggal. Az adenohypophysis adenomák felosztását az alábbi táblázat tartalmazza.. (Az osztályozás Kovács K and Horváth E: Tumors of pituitary glands. Atlas of tumor pathology. Armed Forces Institute of Pathology, Washington, DC, series 2, fascicle 21 alapján történt.)

 

Tumor típus

Előfordulási gyakoriság %

Megjegyzés

Prolactin (PRL) termelő adanoma

hSűrűn granulált PRL sejtes adenoma

hRitkán granulált PRL sejtes adenoma

26

1

25

Nincs különbség a két variáns biológiai viselkedésében.

GH termelő adenoma

hSűrűn granulált GH sejtes adenoma

hRitkán granulált GH sejtes adenoma

14

7

7

A ritkán granulált tumor agresz-szívebb biológiai viselkedésű.

ACTH termelő adenoma

hFunkcionáló ACTH sejtes adenoma

hSilent ACTH sejtes adenoma

14

8

6

1. ELMI-s altipus recidiv hajlama 14%

TSH termelő adenoma

1

Nagyon ritka daganat

Gonadotropinokat termelő adenoma

6

Sok adenoma nem funkcionáló.

GH/PRL termelő adenoma

hKevert GH sejtes / PRL sejtes adenoma

hAcidofil őssejt adenoma

hMammosomatotroph adenoma

9

5

2.5

1.5

Leggyakrabban acromegáliával jár, hyperprolactinaemia sokkal ritkább.

Egyéb plurihormonalis adenomák

4

Az egyik komponens gyakran az glycoprotein hormon a-alegység

Nem-immunreaktív adenomák

hNull-sejtes adenoma

hOncocytoma

24.5

16

8.5

A legtöbb ilyen tumor immun-hisztokémiával gonadotropin pozitív.

 

2.2.4. Fejlődésmenet, terjedés, metasztázisok

Nagyobb, leginkább nem funkcionáló vagy ACTH termelő tumorokban ritkán kiterjedt vérzések alakulhatnak ki. A legtöbb adenoma a környező szöveteket beszűri, ezeket invazív adenomáknak és nem carcinomáknak kell diagnosztizálni. A carcinomák műtét utáni intracranialis és extracranialis terjedésre hajlamosak. Hematogén áttétek a cavernosus sinusokon és a vena jugularison keresztül alakulnak ki. Az áttéti tumorok biológiai viselkedése rendszerint kedvezőtlen.

 

2.3. Egyéb daganatok

2.3.1. Gangliocytoma

Hypothalamikus vagy sellan belüli tumor, ami nagy érett idegsejtekből és glia sejtes stromából áll, hypophysis hormonokat termelhet, acromegaliát vagy Cushing szindrómát okozhat. Gyorsan nő.

2.3.2 Craniopharyngeoma

Az életkor első vagy második évtizedében kezdődik, rendszerint a sella fölött, ritkábban benne. Szövettani szerkezete egymással összefüggő hámszigetekből áll, melynek széli sejtjei pallisad állásúak, centrálisan laza elrendeződésűek, csillag alakúak. Gyorsan nő, a környezetet beszűri.

2.3.3. Granular sejtes tumor és pituicytoma

A hypophysis hátsó lebenyéből vagy nyeléből ered, jóindulatú daganat. Szövettani szerkezete a perifériás idegek granular sejtes swannomájára emlékeztet.

2.3.4. Posztirradiációs tumorok

Sugárkezelés után 5-25 évvel astrocytomák, hypophysis adenomák, germinalis sejtes tumorok, craniopharyngeomák alakulhatnak ki.

 

2.4.     A hypophysis adenomák klinikai diagnosztikája

A hypophysisdaganatok preoperatív diagnosztikájában hormonális és radiológiai vizsgálatok (MR, CT) szükségesek. Elsődleges képlakotó vizsgálati módszere a sellára célzott, kontrasztdúsított, dynamicus MR vizsgálat coronalis és sagittalis síkban. Kiegészítő sequentiaként szükség lehet T2 súlyozásra is (cysta, colliquatiós necrosis).  Ha contraindicalt, vagy nem végezhető el az MR, első vizsgálattá lép elő a coronalis síkú, dinamikus sella CT vizsgálat. Egyébként a CT vizsgálat másodlagos szerepű a hypophysis daganatok esetén, akkor jön szóba, ha a sellafenék állapotát kell tisztázni, ill. intrasellaris / tumoron belüli meszesedés gyanuja esetén, annak igazolására (craniopharyngeoma)

 

Látópálya-sérülésre utaló jelek esetén sürgős idegsebészeti vizsgálat elengedhetetlen, mivel a későn műtétre került betegek gyógyulási esélyei rosszabbak, a szemfenéki atrophia kialakulása után már kisebb az esély a visus javulására. Intracranialis nyomásfokozódásra utaló tünetek az idegsebészeti vizsgálatokat még inkább sürgőssé teszik, mivel a beékelődés veszélye megfelelő időben végzett beavatkozással megelőzhető. A nyomástüneteket nem okozó, csupán hormontúltermelés jeleivel járó adenomák esetén van idő a részletes endokrinológiai vizsgálatra (hormonszintek, diurnális ritmus, terheléses próbák), amelyek alapján választhatnak a konzervatív terápia, vagy a műtéti kezelés szükségessége között.

 

2.5.     A hypophysisadenomák kezelése

Döntő többségben kombinált eljárást alkalmazunk, amely prae- és postoperatív endocrin vizsgálatokból, sebészeti beavatkozásból, szükség szerint szubsztitúciós terápiából és a sebész – endokrinológus – radiológus közös döntésén alapuló irradiatiós kezelésből áll. Némely adenomák méretének és hormontermelésének csökkentése gyógyszerelésel is lehetséges.

 

2.5.1. Sebészeti kezelés

A sebészeti kezelés craniotomiás vagy transsphenoidalis feltárással történik. A transsphenoidalis feltárás előnye a kisebb megterhelés és a jó kozmetikai eredmény. A craniotomia kapcsán viszont lehetőség nyílik a n. opticusok dekompressziójára, a hypophysisadenomával együttesen előforduló más idegsebészeti eltérések (aneurysma, meningeoma) megoldására. A sebészeti kezelés esélyei a betegtől, a tumortól és a sebésztől függenek. A magasan suprasellarisan, vagy parasellarisan is terjedő adenomák eltávolítását megnehezíti a környező, létfontosságú agyi képletek és a basalisan futó nagy erek nagyfokú kompressziója, ill. azok befogása (nem infiltráció!). A preoperatív előkészítés és a posztoperatív kezelés szervezettsége és tapasztalata nagyfokban befolyásolja a műtéti kezelés eredményét.

A kisebb méretű (suprasellarisan nem terjedő) adenomák műtéteinek mortalitása 1% alatt van, míg a nagyméretű adenomáké (suprasellarisan is terjedő) 3% körüli.

A nem szecernáló és a GH-t termelő macroadenomák, továbbá a centrális Cushing eseteiben a kezelés elsősorban sebészi módszerekkel történik, hiszen a konzervatív kezelés lehetőségei még igen szűkek.

A sugárterápia a hypophysistumorok ellátásában a sebészi és a hormonális ellátáshoz képest másodlagos jelentőségű.

Indikációja kettős lehet:

    a)  a hormonalis hypersecretio csökkentése,

    b)  a daganat tömegének csökkentése.

 

2.5.2. Gyógyszeres kezelés

Gyógyszeres kezelés PRL-termelő és GH-termelő adenomák esetén alkalmazható. A dopamin-agonista hatású bromocriptinre a prolactinomák 80–90%-a jól reagál (dózis: 2,5–20 mg/nap per os), azonban a betegek gyakran rosszul tűrik a gyógyszert, előfordulhat hypophysis apoplexia is.

A bromocriptinkezelés előnye, hogy a prolactinomáknak nemcsak hormontermelését csökkenti, de hatására a tumor mérete is csökken (bár a gyógyszerelés felfüggesztésekor a daganat ismét gyors növekedésnek indulhat). A bromocriptin hatástalansága, vagy az iránta fennálló intolerancia esetén quinagolid adható (dózis: 75–300 µg/nap per os). A somatotropinomák kb. 1/3-a érzékeny bromocriptinre: a GH elválasztás csökken, de a daganat nagysága nem. Somatostatin octreotid kezeléssel somatotropinomákban kedvezőek az eddigi tapasztalatok: csökkenti a hormontermelést és a daganat méretét is (dózis: 3×100–200 µg/nap sc.). A beteg számára kényelmesebb lehetőség ennek nyújtott hatású (LAR) változata (dózis: 10–20 mg havonta 1× im.).

A prolactinomák műtéti kezelése után gyakori a recidíva, aminek megelőzésére a műtét után többnyire bromocriptin tartós adagolása szükséges.

 

2.5.3. Sugárterápia

A hypersecretio csökkentése érdekében végezzett sugárkezelés eredményesége acromegalia esetében kb. 80%-ra, Cushing-kórban 50–80%-ra és prolactinomában 33%-ra tehető. A hormonszintek csökkenése, illetve normalizálódása néhány hónap, ill. esetenként néhány év alatt következik be.

A daganat térfogatának csökkentése érdekében végzett primer sugárkezelésre csak technikai inoperabilitás vagy egyéb műtéti kontraindikáció esetén kerül sor, palliatív célkitűzéssel. Posztoperativ sugárkezelést akkor végzünk, ha a tumor infiltratív jellegű volt, ill. ha a műtét után makroszkópos residuum maradt vissza. Recidiváló daganatok esetén, amennyiben nem operálhatók, szintén végezhető sugárkezelés.

A hypophysis standard sugárkezelése a külső sugárterápia, melynek ajánlott dózisai a következők:

 

Hypersecretio csökkentése:

         acromegalia                                                         40 – 55 Gy

         Cushing-kór                                                         35 – 50 Gy

         prolactinoma                                                        40 - 45 Gy

Műtét hiányában, palliatív dózis                                  45 – 55 Gy

Posztoperatív besugárzás:

         invazív betegség (feltételezett mikroszkópos residuum)         50 Gy

         inkomplett resectio (bizonyított makroszkópos residuum)      55 Gy

Ismételt kezelés dózisa

         (legalább 2 évet követően, a megelőzõ dózistól függően)      20–40 Gy

 

A kezelést egyéni fejrögzitő rendszerrel („maszkolás”), lineáris gyorsítóval, CT-alapú besugárzás tervezést követően ajánlott végezni. A sugárterápia során lehetőleg kerüljük az opponáló oldalsó mezők kizárólagos alkalmazását, a temporalis lebenyek túlzott sugárterhelésének elkerülése érdekében. Inkább a 3 (esetleg 4) mezős terveket jobb előnyben részesíteni. A napi frakció 1,8–2,0 Gy. Törekedni kell konformális besugárzási technikák alkalmazására, a normál szövetek sugárterhelésének csökkentése érdekében. A 3-D konformális tervezés és besugárzás mellett – ahol lehetőség van rá – inverz besugárzás tervezéssel és intenzitás-modulált sugárkezeléssel ez méginkább megvalósitható.

Amennyiben konvencionálisan frakcionált teletherápia bármely okból már nem adható, de recidíva miatt újabb (kiegészítő) sugárkezelés szükséges, akkor sztereotaxiás sugársebészet (15–25 Gy), vagy 192-Ir high-dose-rate after-loading kezelés, illetve permanensen bennmaradó 198Au-, 90Y-, 125I-implantátumokkal végrehajtott brachytherapia jöhet szóba. Sugársebészet, ill. brachytherapia hazánkban is elérhető.

 

3.        A mellékpajzsmirigy daganatai

3.1.     A daganatok előfordulása és patológiája

A mellékpajzsmirigy-daganatok túlnyomóan hormonálisan aktívak, leggyakrabban a primer hyperparathyreosis okát keresve ismerik fel, vagy tapintható nyaki tumor formájában jelentkeznek. A primer hyperparathyreosis előfordulása földrajzi területek és országok szerint is változik attól függően, hogy csak a klasszikus tüntetek alapján diagnosztizálják, vagy
a hypercalcaemia rendszeres szűrésével már tünetmentes szakban felismerik. Így a hyperparathyreosis előfordulása 0,03–0,52% között változik. 10–20%-ban mellékpajzsmirigy-hyperplasia, 80–85%-ban adenoma (mely kb. 3–5%-ban duplex), 0,5–6% gyakoriságban mellékpajzsmirigy-carcinoma idézi elő.

A mellékpajzsmirigy adenoma diagnózisa ritkán igényel immunhisztokémiát. A daganat pozitíven festődik alacsony molekulasúlyú cytokeratin, chromogranin, parathormon (PTH), néhány esetben neurofilament ellenes ellenanyaggal. A carcinoma immunhisztokémiai profilja az adenomáéhoz hasonló. A mellékpajzsmirigy hormon kimutatása az áttétek azonosításában hasznos. Negatív immunhisztokémiai reakció nem szól mellékpajzsmirigy eredet ellen. Carcinomára jellemző az retinoblastoma (RB) tumor supressor gén egyik alléljának elvesztése. A mellékpajzsmirigy daganatok intraoperativ vizsgálata során azt kell eldönteni, hogy a műtéti anyag hyperplasiából vagy adenomából származik. A resectio mértéke a két entitásban különbözik. Előfordulnak mellékpajzsmirigy adenomák 10 nagy nagyítású látóterenként (NNL) 8-10 osztódó alakkal, a malignitás egyéb kritériumai nélkül. Ezeknek a diagnózisa: „mellékpajzsmirigy adenoma meg nem határozható malignus potenciával”.

3.1.1. Parathyroid adenoma

A daganat körülírt, környezetét összenyomja. A tumorsejtek fészkes, köteges, acinaris, follicularis microcystás vagy papillaris elrendeződést mutatnak, kerek egyforma maggal és világos, vagy halvány eosinofil cytoplasmával rendelkeznek. Fibrosis, vérzés, amyloid depositumok előfordulnak. Variánsok: oxyphil adenoma, lipoadenoma.

Újabban az adenomákban genetikai eltéréseket mutattak ki, amelyek azonban az adenomák kisebbik hányadában fordulnak csak elő. A heterozygozitás elvesztése (LOH) az alábbi kromoszóma régiókban fordul elő: 1p36.3, 11q13 (megfelel a menin génnek), 6q22-23, 11p (megfelel a PTH génnek), 9p, 3qcen-3q21 (megfelel a calcium-sensing receptor génnek). A menin gén elváltozása nem korlátozódik a MEN-1 szindrómára, hanem sporadikus adenomákban is előfordul. A p53 fehérje fokozott expressioja néhány adenomában kimutatható, hyperplasiában azonban soha nem fordul elő.

3.1.2. Hyperplasiák

Fő sejt hyperplasia fokozott PTH hormontermeléssel járó, olykor jelentős nagyságú elváltozás. Az elsődleges fő sejt hyperplasia lehet a MEN-1 vagy MEN-2A, de soha nem a MEN-2B szindróma része. A másodlagos fő sejt hyperplasia károsodott vese funkció vagy krónikus malabsorptio következménye.

Víztiszta-sejt hyperplasia extrém nagy mellékpajzsmirigy szövetszaporulattal jellemezhető és soha nem függ össze MEN szindrómával. Ismeretlen etiológiájú.

3.1.3. Parathyroid carcinoma

A carcinoma diagnózisát a sejtmag atípiára nem lehet alapozni, mert jóindulató hormontermelő daganatoknál is előfordulnak bizarr atípusos tumorsejtek. Adenomától való elkülönítése az alábbiakon alapszik: (a) A kötőszöveti tok vagy a környező szövetek infiltrációja monoton diffusan növő sejtekkel. (b) Érinvázió. (c) Trabekuláris mintázat, széles kötőszöveti septumok. (d) Mitózisok száma több mint 5/10 nagy nagyítású látótér. (e) Tumor necrosis.  Gyakran ezek a kritériumok elégtelenek, és csak az egyértelmű nyirokcsomó- és távoli áttét, vagy a lokális invasio (izmok, pajzsmirigy, nyelőcső, idegek stb.) és a klinikai nyomon követése során észlelt recidíva alapján lehet a végleges diagnózist felállítani. A mitotikus aktivitás megítéléséhez egymástól el kell különíteni az endothelialis és a parenchymaticus sejtek mitózis aktivitását.

DNS aneuploidia carcinoma és agresszív kórlefolyás mellett szól. Komparatív genomikus hybridizációval (CGH) carcinoma-specifikus elváltozást nem találtak. Carcinomára jellemző a retinoblastoma (RB) tumor szupresszor gén egyik alléljának elvesztése. A HRPT2 gén germline mutációja sok mellékpajzsmirigy carcinomában kimutatható.

 

3.2.     Tünetek

Mivel a mellékpajzsmirigy carcinoma az esetek kb. 90%-ában hormonaktív, jellemzi a primaer hyperparathyreosis tünetegyüttese. Szemben a benignus eredetű hyperparathyreosissal, carcinoma estén a hypercalcaemia kifejezettebb, magasabb a parathormonszint és az alkalikus foszfatáz; a Ca-szint emelkedésének mértéke összefügg a tumor tömegével. Drámai hypercalcaemiás krízisek léphetnek fel, gyakori a csont- és a veseelváltozás. A betegek 31–50%-ában nyaki terime tapintható, ez utóbbi mindig malignitásra gyanús. Ha nincs tapintható göb és súlyos metabolikus zavar, a diagnózis sokáig rejtve maradhat. Felismerésekor 40–66%-ban már infiltrálja környezetét. Nyirokcsomó-metasztázist viszonylag ritkán és későn ad (17–33%). Távoli metasztázis 25-50%-ban már felismerésükkor jelen lehet; leggyakrabban a tüdőbe, továbbá a csontokba, májba, ritkábban a pancreasba, mellékvesékbe ad áttétet.

A mellékpajzsmirigy carcinoma kb. 10%-ban hormonálisan inaktív, ilyenkor a lokális tünetek alapján kerül vizsgálatra, illetve műtétre.

 

3.3.     Klinikai diagnosztika

Tekintettel arra, hogy a carcinoma közel 90%-ban hormonaktív, a diagnosztika részben a hyperparathyreosis bizonyításán, részben a képalkotó eljárásokon nyugszik. Laboratóriumi vizsgálatok: szérum-kalcium és foszfor, tubularis foszfát reszorpció, foszfát excretiós index, parathormon (kalciuminfúzióval nem szupprimálható magas érték). A csontok vizsgálata hagyományos radiológiai eljárással (legjobb módszer a kézfej röntgen-vizsgálata), denzitometriával, fotonabszorpciós analízissel történhet. A mellékpajzsmirigy-elváltozás lokalizációjára jól használható az UH, de malignitás csak egyértelmű infiltratív jelek esetén mondható ki. A mellékpjazsmirigy adenoma és a sokkal ritkább, de hormonalisan ugyancsak igen gyakran aktiv parathyreiodea carcinoma kimutatására az UH szenzitivitása 90%, pozitiv predictiv értéke 86%, pontossága 84%. A CT inkább a mediastinalis elváltozások igazolásában jelentős. A SPECT vizsgálat (single photon emissziós CT) a recidív tumorok és áttétek kimutatásában jut hangsúlyozott szerephez. A korábban alkalmazott szelén-metionin szcintigráfia szenzitivitása csekély, a talliumizotóp vizsgálatot is újabban felváltotta az igen szenzitív, technéciummal jelzett SESTAMIBI szcintigráfia (elsősorban az adenoma és a hyperplasia kimutatásában, szenzitivitása 78%, pozitív prediktív értéke PPv94%, pontossága 74%). Alkalmazható nyaki-mellkasi metionin-PET/CT, valamint a DSA is. A direkt (invazív) eljárások (arteriográfia, vénás katéterezés szelektív mintavétellel) inkább recidíva esetében jönnek szóba, s elsősorban nem az egyértelmű carcinoma kiújuláskor, hanem perzisztáló vagy recidív hyperparathyreosist okozó rejtett adenomák, hyperplasiák igazolására. A nagy nyaki és mediastinalis vénák különböző szintjeiről történő mintavétellel a hormon gradiens alapján nagy pontossággal állapítható meg a daganat helye. CT vizsgálatra ritkán, reoperatio szüksége esetén kerül sor. A mediastinumban lévő, sestamibivel kimutatott elváltozás preoperativ localisatiojára MR /dynamicus CT vizsgálat ajánlott. A mediastinumban lévő, sestamibivel kimutatott elváltozás preoperativ localisatiojára MR /dynamicus CT vizsgálat ajánlott.)

A carcinoma diagnózisa gyakran csak a műtéti preparátum hisztológiai feldolgozásakor, sőt nem ritkán csak retrospektíve, a metasztázis illetve a recidíva megjelenésekor válik egyértelművé. Az intraoperatív diagnosztikában a korábban alkalmazott vitalis festési eljárásokat kiszorította az intraoperatív UH. A műtét alatt gamma detectorral történik a localisatio (+ intraoperativ PTH meghatározás).

 

3.3.1. Stádiumbeosztás

Mellékpajzsmirigy-carcinoma esetén az egyéb tumoroknál megszokott TNM beosztást, illetve staginget nem találunk az irodalomban. Ennek oka lehet a gyakran retrospektív diagnózis és a daganat ritkasága.

 

3.4.     Terápia

A mellékpajzsmirigy-carcinoma irradiatióra, illetve kemoterápiára alig reagál, ezért a kezelés lényege az en bloc resectio. Mivel a malignitás sokszor csak a műtéti preparátumból derül ki, az első műtét gyakran inadekvát. A radikális resectio során el kell távolítani az infiltrált ipsilateralis pajzsmirigylebenyt, a környező lágyrészekkel és nyirokcsomókkal együtt. A sebészi eljárás maga is okozhat tumorszóródást, tehát a tok rupturáját el kell kerülni. Ellentmondás van az irodalomban a nyaki radikális nyirokcsomó-dissectio vonatkozásában. Míg egyesek profilaktikusan is javasolják, sőt a tracheooesophagealis nyirokcsomók rutinszerű eltávolítását is szükségesnek tartják, mások csak megnagyobbodott nyaki nyirokcsomó, extensiv nyaki invasio, illetve recidíva esetén végzik a műtét ilyen kiterjesztését. Egyértelmű infiltráció esetén fel kell áldozni a n. recurrenst, a tracheát és a nyelőcsövet is, mediastinalis terjedés esetén a nyaki behatolást sternotomiával kell kiegészíteni.

A recidíva és a metasztázis kezelése is sebészi, még többszörös pulmonalis és hepaticus áttét esetén is az operatív beavatkozás javasolt, mert egyébként a hypercalcaemia nem uralható. Mivel az első műtét a váratlan hisztológiai lelet miatt gyakran elégtelen, a beteg számára az utolsó lehetőséget sokszor csak a kiújuláskor végzett agresszív reoperációk biztosítják. Az utolsó műtét után átlagosan 39 hónapos (1–204 hó) túlélést tapasztaltak. A reoperáció előtt igen fontos a nyirokcsomóstátusz és a metasztázisok pontos identifikálása izotópvizsgálattal, SPECT-tel, vénás angiográfiával. A műtéti mortalitás szinte kizárólag hypercalcaemiás krízis következménye.

Speciális műtéti előkészítés csak extrém hypercalcaemia esetén szükséges: forszírozott diuresis, bő parenterális folyadékbevitel, calcitonin, mitramycin, előrehaladott veseelégtelenségnél dialysis. Nem indokolt a kortikoszteroid terápia, kontraindikált a digitalis alkalmazása és a tiazid-diuretikumok adása.

Tokon áttörő mellékpajzsmirigy daganat esetében vagy mikroszkópikus méretű szórás lehetősége miatt a primer műtét után mérlegelni lehet a sugárkezelést. Külső sugárkezelés általában azonban csak palliatív céllal, egyéb terápiás lehetőség hiányában jön szóba. A tumoros residuum/recidíva és nyaki nyirokcsomó áttétei jellemzően féloldaliak szoktak lenni, s így nem is kell az ellenoldali nyakfelet besugarazni. A sugárterápia ajánlott dózisa mikroszkópos residuum esetén 50 Gy, mig 60 Gy amennyiben makroszkópos residuum marad vissza. A besugárzást CT-alapú 3-D tervezéssel végezzük, ill. amennyiben rendelkezésre áll,  inverz módon tervezve, intenzitás-modulált sugárkezelést alkalmazhatunk.

Kemoterápiával csak szegényes átmeneti sikereket értek el. Néhány esetben dacarbazint, illetve fluorouracil + cyclophosphamid + dacarbazin, vagy metotrexat + doxorubicin + cyclophosphamid + lomustin kombinációt alkalmaztak sikeresen.

Amennyiben a sebészi beavatkozás eredménytelen, illetve a tumor vagy az áttétek kiterjedése miatt nem végezhető el újabb beavatkozás, akkor a hypercalcaemia csökkentésére palliatív gyógyszeres kezelés végezhető. Mind a calcitonin, mind a mitramycin (plicamycin) igen hatásos, de az utóbbinak sok a toxikus mellékhatása.

Újabban etilfoszforsavval, és az igen hatásos amino-hidroxi-propiliden-biszfonáttal próbálkoznak. Az utóbbi hosszú ideig hat, míg az előző rövid hatástartama miatt kevésbé alkalmazható.

 

3.5.     Prognózis

A mellékpajzsmirigy-carcinoma 5 éves túlélése 20–85% közötti. A 8 éves túlélés 35%, a 10 éves 10–15%, de 70%-ot is leírtak. A tünetmentes 5 éves túlélés kb. 30%. A recidíva gyakorisága 30–42%. A túlélést és a recidívák kialakulását befolyásoló legfontosabb tényezők: a radikális resectio, a beteg életkora, a metasztázis operabilitása, a tumor biológiai aktivitása. A mellékpajzsmirigy-carcinoma lassan növekvő tumor, a beteg halálát többnyire nem a daganatos senyvedés és a metasztázisok okozzák, hanem a hypercalcaemia szövődményei. Fontos a hosszútávú nyomonkövetés, amely magában foglalja a rendszeres kalcium-ellenőrzés mellett a képalkotó eljárások tervszerű alkalmazását.

 

4.        A mellékvese és paraganglion daganatai

4.1. A mellékvese kéreg tumorszerű állapotai és daganatai

4.1.1. Heterotopia

Mellékvese kéreg szövet számos lokalizációban előfordul, leggyakrabban a retroperitonealis zsírszövetben a mellékvese közelében. Ezen szövetekben Nelson szindroma részeként kifejezett ACTH-termelő hyperplasia, más esetekben ektopiás corticalis adenoma vagy carcinoma alakulhat ki.

4.1.2. Mellékvese kéreg nodulus

Semmiféle klinikai tünetet vagy laboratoriumi eltérést nem okozó egy vagy több körülírt mellékvese kéreg nodulust nem ritkán meg lehet figyelni. Ezek száma nő az életkor előrehaladtával és összefüggést mutat magasvérnyomással és diabetes mellitussal. Hasi CT vizsgálat során mellékleletként észlelt nodularis mellékvese megnagyobbodást sokszor tévesen valódi neoplasmának tartják. Az ilyen „adenomák” valódi daganatos természetét igazolni rendkívül nehéz.

A hypophysissel összefüggő Cushing kórban vagy ectopiás ACTH szindromában a mellékvesében többnyire néhány milliméteres, ritkán jóval nagyobb hyperplasticus nodulusok találhatók, amelyek daganatot utánoznak.

4.1.3. Congenitalis és szerzett hyperplasia

Congenitalis hyperplasia autosomalis recessiv öröklődést mutató elváltozás, egyforma gyokorisággal fordul elő fiúkban és lányokban. Gyakorlatilag ez az elváltozás felelős az első életév során kialakuló adrenogenitalis szindrómáért, de ez a tünet együttes felnőtt korban is előfordul. Az esetek 95%-ára a a 21-hydroxiláz enzim hiány a jellemző, ami a 17-OH-progesteron felszaporodásához és elégtelen cortisol képződéshez vezet. A steroid bioszintézis enzimjeinek génjei ismertek, ezek mutációi a congenitalis mellékvese kéreg hyperplasiák különböző formáival függenek össze. Legfontosabb ezek közül a CYP21 gén mutációja.

A szerzett hyperplasia mindig kétoldali és a mellékvese diffúz vagy nodularis megnagyobbodásához vezet. A legtöbb diffúz hyperplasia különböző okokból létrejött fokozott ACTH termelés következtében alakul ki. A nodularis corticalis hyperplasia nem mindig függ össze ACTH termeléssel. A morfológiailag külön entitásnak számító elsődleges pigmentált mellékvese kéreg hyperplasia (dysplasia) a Carney komplex része. Ez klinikailag Cushing betegséggel, továbbá foltos bőr pigmentációval, bőr és szív myxomák kialakulásával, növekedési hormont szekretáló hypophysis adenomákkal és melanoticus schwannomával jár együtt. Ezen kívül nőkben többszörös myxosus fibroadenoma, férfiakban a here kalcifikáló Sertoli sejtes tumora alakulhat ki.

4.1.4. Adrenocorticalis tumorok

Hagyományosan az adrenocorticalis daganatok adenomákra és carcinomákra oszthatók. Több esetben könnyű ezen két elváltozás megkülönböztetése, más estben gyakorlatilag lehetetlen. Részben a fentiek, részben a közös fenotípus miatt célszerű ezeket az elváltozásokat közös nosologiai esetként tárgyalni.

A Cushing szindromát okozó adenoma általában 50-100 g nagyságú, a mellékvese kéreg állományáből indul ki környezetét összenyomja, a túloldali kéregállomány atrófiás. A daganatsejtek köteges elrendeződésűek, halványan festődnek, a cytoplasma nagymennyiségű zsírt tartalmaz. A sejtmag többnyire világos, kifejezett nucleolussal, máskor kicsi, sötét és ezek között elszórtan nagy atípusos magok is előfordulnak. Az izolált sejtmag atípia endokrin tumorokban nem a malignitás jele, hanem a hormon-dependens szövetekre jellemző euploid DNS-polyploidizáció következtében alakul ki.

Az elsődleges hyperaldosteronizmust (Conn-szindrómát) okozó adenoma általában kicsi, 1-3 cm átmérőjű, kivételesen lehet egészen nagy. Az esetek kb. 4-5%-a kétoldali vagy többszörös. A daganat alveolaris vagy trabecularis szerkezetű és a tumorsejtek négy morfológiai variánsa ismert:

(a) a mellékvese kéreg zona fasciculata sejtjeire emlékeztető zsírban gazdag sejtek;

(b) a zona glomerulosa sejtekre emlékeztető nagyobb magvú sejtek;

(c) a zona reticularisra emlékeztető eosinofil cytoplasmájú sejtek;

(d) a zona glomerulosa és zona reticularis típusú sejtek közötti átmeneti (hybrid) sejtalakok.

 

Aldosteron antagonistákkal kezelt esetekben a mellékvese kéreg nem daganatos zona glomerulosájában és ritkábban a tumorsejtekben „papírtekercs-szerű” eosinofil inclusiok találhatók, amelyeket világos udvar vesz körül.

A funkcionáló pigmentált („black”) adenoma nagyon ritka. A tumor metszéslapja a sejtek cytoplasmájában lévő lipofuscin vagy melanin pigmenttől barnásfekete. Egyes tumorok Cushing szindromával, mások hyperaldosteronismussal járnak.

Mellékvesekéreg adenomák virilizációval vagy feminizációval is összefügghetnek. Ezek a daganatok nagyok, súlyuk 150-2500 g között változhat. A daganatsejtek szorosan egymás mellett helyezkednek el, a cytoplasma élénk eosinofil. Oncocytás variánst vagy virilizáló Leydig-sejtes variánst is leírtak.

Egyéb variánsok:

(a) myelolipomában előforduló adenoma,

(b) corticomedullaris kevert tumor,

(c) adrenocorticalis oncocytoma,

(d) myxoid adrenocorticalis daganat,

(e) lipoadenoma.

A mellékvesekéreg-carcinoma az összes rák 0,02–0,2%-át adja, 1,5–2/1 millió lakos gyakoriságú. A tumoros halálozás 0,2%-áért felelős. A két oldalon közel azonos arányban alakul ki.A hormontermelő tumorok nőkben két-háromszor gyakrabban fordulnak elő, holott a mellékvese-carcinoma összességében alig gyakoribb a nőkben; a funkcionálisan inaktív carcinomák gyakorisága a két nemben egyforma. Előfordulása az 5–10. életév alatt és a késői felnőttkorban gyakoribb, egyesek szerint a 3–4. évtized a legveszélyeztetettebb életkor.

Az adrenocorticalis daganatok vimentin, synaptophysin, inhibin és Melan-A immunhisztokémiai reakcióval pozitív festődésűek, chromogranin negatívok. A hám markerek fokális pozitív reakciót adnak.

Genetikai vizsgálattal a 17. kromoszóma DNS mennyiségének felszaporodását találták, ami korai jelenség. Az inzulin-szerű növekedési faktor gén, az osteoporin gén és több szerin tirozin kináz gén fokozott expressioja szintén kimutatható volt.

Mellékvesekéreg adenoma és carcinoma gyermekkorban is előfordul, valószínűleg állandó ACTH stimulus következtében. Mellékvese kéreg típusú tumorok nem csak a mellékvesében, hanem mindét herében a hilusi régióban is kialakulnak. A tumorsejtek Leydig sejtekre emlékeztetnek, de Reinke kristályok nem mutathatók ki.

Felismeréskor a mellékvesekéreg-carcinoma 14–70%-a lokális invasiót mutat, a vese, a máj, a rekesz, a pancreas és a nyirokcsomók érintettek a leggyakrabban. Ilyenkor az átlagos túlélés 2,3 év, míg invasio nélkül 5 éves. Minden invazív tumor esetén az első műtétkor 25–62%-ban van nyirokcsomó, vagy távoli metasztázis, a többiekben is kb. 2 éven belül kialakul a távoli áttét. Az áttétképződés leggyakoribb helye csökkenő gyakorisági sorrendben a tüdő, máj, nyirokcsomó, csont, rekesz, peritoneum, pancreas, lép, contralateralis vese, illetve mellékvese, agy és a bőr.

 

4.2. A mellékvese velő daganatai és tumor-szerű állapotai

Az ide sorolható daganatok és tumor-szerű állapotok két fő csoportba oszthatók: (1) embryonalis idegrendszeri tumorok (neuroblastoma, ganglioneuroblastoma, ganglioneuroma), (2) felnőttkori neuroendocrin tumorok és tumorszerű állapotok. Ebben a fejezetben az utóbbiakhoz tartozó pheochromocytomával és mellékvese velő hyperplasiával foglalkozunk.

4.2.1. Phaeochromocytoma

A pheochromocytomát a mellékvese velő paragangliomájának lehet tekinteni. A mellékvese-velőállományból kiinduló daganat legjellemzőbb szövettani képe: a tumorsejtek egymással összefolyó kötegekbe vagy solid fészekbe rendezettek. Az egyes tumorsejtek poligonálisak, szemcsés cytoplasmával és változó nagy hyperchrom atípusos maggal rendelkezhetnek, amelyekben nuclearis “pseudo-inclusiók” is előfordulnak. Az esetek felében cytoplasmaticus hialinglobulusok láthatók. Ezek jelenléte segít megkülönböztetni a phaeochromocytomát a mellékvesekéreg-daganatoktól, amelyekben a hialin globulusok sokkal ritkábbak. A stromában homogén eosinophil hialin-szerű anyag jelenhet meg, ami amiloidot utánozhat. A pheochromocytoma sejtek mindig reagálnak catecholamin, neuron-specifikus enoláz, chromogranin, synaptophysin és opioid peptidek elleni ellenanyaggal, néhyány esetben vimentinnel, HMB-45-tel és a sustentacularis sejtek S-100-zal.

A kifejezett sejtmag polimorfia malignus tumorra emlékeztet, azonban phaeochromocytomáknál a malignitás egyedüli kritériuma az áttétképzés. Tetraploid vagy aneuploid sejtenkénti DNS tartalom malignitás mellett szól. Malignus phaeochromocytoma az összes eset 2,5–15%-a. Kedvezőtlen prognosztikai faktor az S-100 pozitív sustentacularis sejtek hiánya és a tenascin illetvehTERT gének fokozott expressioja.

A pheochromocytomák összefügghetnek neurofibromatosissal, a vese arteriák stenosisával, paragangliomákkal és egyéb adrenalis corticalis tumorokkal vagy von Hippel-Lindau betegséggel. Familiáris pheochromocytoma a MEN-2A (Sipple szindróma) vagy MEN-2B (Gorlin szindróma) része.  

A jó- és rosszindulatú phaeochromocytoma számos neuropeptidet termelhet. Ezek az alábbiak lehetnek: Leu/Met-encephalin, szomatosztatin, pancreas polipeptid, vasoactiv intestinalis polipeptid (VIP), P-substancia, ACTH, kalcitonin, bombesin, neurotensin.

A pheochromocytomák kialakulását segítik elő az alábbi gének károsodásai: ret, VHL, SDHD, SDHB. A sporadikus pheochromocytomák mintegy negyedében a fent említett gének valamelyikének germline mutációja kimutatható.

4.2.2. Mellékvese velő hyperplasia

A mellékvese velő hyperplasia ugyanolyan tüneteket okoz, mint a pheochromocytoma. Az elváltozás lehet noduláris vagy diffúz és mindig kétoldali. Szövettani és immunhisztokémiai képe az ép mellékvese velőre hasonlít. A legtöbb mellékvese velő hyperplasia a MEN-2B szindróma része.

4.2.3. Paragangliomák

Paragangliomák alatt a paraganglionok tumorait értjük, függetlenül azok kiindulási helyétől. Lényegében extra-adrenalis pheochromocytomáknak felelnek meg. Alternatív elnevezés a chemodectoma, ami alatt a carotis test tumorát értjük. Paragangliomák minden olyan helyen előfordulhatnak, ahol a paraganglionok is megtalálhatóak. A legtöbb papaganglioma jóindulatú, malignus tumor az esetek kevesebb mint 10%-a.

 

4.3. Mellékvese-carcinomák TNM osztályozásaszifikációja

A mellékvese-carcinomának nincs elfogadott staging kritériuma, sem a WHO, sem az AJCC (American Joint Committee on Cancer) nem ad ilyen beosztást.

Néhány szerző alkalmazza az alábbi TNM beosztást:

 

T1         Tumor < 5 cm, nincs invasio

T2         Tumor > 5 cm, nincs invasio

T3         Bármely tumor, melyet lokális invasio kísér, de nem érinti a környező szerveket

T4         Bármely tumor, amely ráterjed a környező szervekre

N0        Nincs regionális nyirokcsomó metasztázis

N1        Pozitív regionális nyirokcsomó

M0        Nincs távoli metasztázis

M1        Távoli metasztázis kimutatható

 

Ezen alapszik a McFarlane féle stádiumbeosztás, amelyet Sullivan és munkatársai vezettek be újra:

Stádium   Méret     Nyirokcsomó Lokális invasio Metasztázis

I.               < 5 cm               –                      –                    –

II.             > 5 cm               –                      –                    –

III.          mindegy             +                     +                   –

IV.          mindegy             +                     +                   +

 

 

4.4.     Klinikai diagnosztika

Hormonvizsgálatok

A leggyakrabban alkalmazott vizsgálatok: plazmacortisol, ACTH (figyelembe véve a napszaki ingadozást is), dehidro-epiandroszteron, illetve dehidro-epiandroszteron-szulfát (DHEA, DHEA-S), aldoszteron, renin, angiotenzin meghatározás, 24 órás gyűjtött vizeletben 17-hidroxiszteroid, 17-ketoszteroid, katecholamin (adrenalin és noradrenalin), szabad cortisol, illetve egyéb metabolitok meghatározása. A phaeochromocytoma diagnózisában a plasma-katecholamin meghatározásának csak roham esetén van értelme. Mellékvese-carcinoma olyan szteroidokat is termelhet, amelyek nem okoznak súlyos klinikai tünetet (pl. DHEA), illetve amelyeket csak a magzati mellékvese termel (pl. 16 -hidroxiszteroid). Ezen szteroidok mind a diagnózisban, mind a nyomon követésben felhasználhatóak.

 

Képalkotó eljárások

A mellékvese elsődleges vizsgálómódszere a CT. Előfordul, hogy UH-gal incidentalisan találnak nagyobb (a beteg testalkatától és az oldaltól függően, rendszerint más vizsgálat kapcsán észlelt) mellékvese terimét. Ennek továbbvizsgálata szintén CT-vel történik. A mellékvese terime denzitásának mérése után annak jellemzésére dinamikus kontrasztvizsgálat javasolt. Típusosan a myelolipoma zsírkarakterű, az adenomák általában 0–20 HE közötti denzitás értéket mutatnak, de 20–45 HE között mind adenoma, mind metasztázis lehetséges.

Az MR vizsgálattal (chemical shift) nagy biztonsággal lehet elkülöníteni az adenomát a non-adenomától. Nonadenoma a mellékvesevelő daganat és a metasztázis is. Az MR vizsgálat segít az endokrinológiailag inaktív adenomák és carcinomák, illetve metasztázisok egymástól való elkülönítésében. A régebben rutinszerű angiográfia a fenti módszerek megbízhatósága miatt ma csak kivételes esetekben szükséges, pl. extraadrenalis phaeochromocytoma keresésekor. A venográfia szelektív vérvétellel kizárólag a hormontermelő folyamatok igazolásához indokolt, ha a noninvazív képalkotó eljárások által nyújtott információ elégtelen, szenzitivitása hormontermelő folyamatokban 91–100%.

Főként metasztázis gyanújakor végezhető válogatott esetekben UH/CT vezérelt vékonytű biopsia, melynek diagnosztikus biztonsága 90–100%, szövődmény 5,3%-ban lép fel. Gondolni kell azonban arra, hogy phaeochromocytoma esetén mind a biopsia, mind egyéb invazív beavatkozások (pl. venográfia) végzetes kimenetelűek lehetnek, ezért csak adrenerg-gátló előkészítés után végezhetők.

Az izotóp eljárások, szemben az előzőekkel, funkcionális információt is adnak. Cushing-szindrómát okozó mellékvese-daganat gyanújakor 131I-19-Jód-koleszterin, újabban 6-metil-19-norkolesztenol szcintigráfia alkalmazható. Conn-daganat és androgén termelő mellékvese-daganat gyanújakor ugyanilyen szcintigráfia végezhető dexa-metazon előkezelést követően. A mellékvesevelő elváltozások diagnosztikájában a 131I, vagy 123I-metajodo-benzyl-guanidin (MIBG) bizonyult megbízható eszköznek. Utóbbi a phaeochromocytoma keresésen túl (szenzitivitás 87–92%, specificitás 94–99%) a neuroblastoma recidíva és metasztázis igazolásában is nagy biztonságú (szenzitivitás közel 100%, specificitás kb. 80%). A tallium-szcintigráfia nem specifikus, válogatott esetekben a hormonálisan inaktív tumorok kimutatására végzik. A nukleáris medicina ezen eljárásainak alkalmazása az UH/CT/MR óta háttérbe szorult.

 

4.5.     Tünetek

A hormont nem termelő tumoroknak nincs jellegzetes tünete; tapintható elváltozás, vagy a kompresszió, diszlokáció okozta panaszok miatt kerülnek felismerésre. A modern képalkotó eljárások elterjedése megnövelte a “véletlenül” felfedezett mellékvese-tumorok számát, így CT vizsgálat során 0,5–0,7% gyakoriságban észlelhető mellékvese elváltozás. Klinikai tünetek hiányában is lehet a tumor hormontermelő, ezért az ezirányú diagnosztika tünetmentes betegen is szükséges. Amennyiben metasztázis kizárható, elfogadott, hogy a 3 cm alatti tumorok ritkán malignusak (a malignitás rizikója kb. 1,6%), 6 cm átmérő felett azonban már 25% a rosszindulatúság gyakorisága. Ezért 6 cm felett mindig műtétet kell végezni, 3 cm alatt 6–12 havonta ismételt vizsgálatok javasoltak. Ha a tumor nem növekszik – további obszerváció, ha nő – műtét indokolt. 3-6 cm közötti átmérőnél az egyéb klinikai jelek és a beteg elhatározása alapján kell dönteni, de 3 havonta kontroll CT szükséges legalább 18 hónapig az esetleges progresszió megítélésére. A hormontermelő tumort nagyságától függetlenül el kell távolítani.

A hormontermelő tumorok klinikai tüneteit az általuk termelt hormon okozta endocrin szindróma jellemzi.

A hormont nem termelő mellékvesekéreg-carcinomák aránya tág határok között mozog (10–15%). Az ilyen daganat a késői tünetek miatt a diagnózis felállításakor gyakran már 1000 g súlyú, és a tünetek kezdete és a felismerés között átlagosan 10 hónap telik el. Képalkotó eljárásokkal igazolt nagy, illetve gyorsan növő mellékvese-tumor endocrin tünetek nélkül malignitásra gyanús. Felismerésükkor a hormonalisan inaktív carcinomák 76%-ban, míg a funkcionáló carcinomák 54%-ban metasztatizáltak.

A funkcionáló mellékveserákok felismerése sokkal korábbi, mert gyakori az excessiv hormontermelés. Leggyakrabban Cushing-szindrómát okoznak, előfordul virilizáció, feminizáció, kevert forma, ritka a Conn-szindróma. Cushing-szindróma + virilismus, illetve virilismus esetén rendszerint magasabb a hisztológiai malignitási index, mint tiszta Cushing-szindrómában. A feminizáló tumorok majdnem mind malignusak. Általában ritkán okoznak tiszta endokrinológiai kórképeket, ezért kevert szindrómák esetén mindig malignitásra kell gondolni.

A phaeochromocytomát a katecholamin túltermelés okozta tünetegyüttes jellemzi. TNM, illetve stádium beosztása az irodalomban nem áll rendelkezésre.

 

4.6.     Kezelés

A mellékvese-carcinoma kezelése elsősorban műtét, melynek lényege a kiterjesztett exstirpatio, ha szükséges a pancreas, a vese, a máj, a bél resectiójával, illetve eltávolításával együtt. Indokolt lehet a v. cava inf. resectio is. Tekintve, hogy a tumor általában nagyobb, mint 6 cm, illetve számítani lehet az invasióra, transabdominalis behatolás javasolt. (6 cm-nél kisebb mellékvesekéreg adenoma laparoscopos behatolással is eltávolítható, am gyorsabb prostoperatív felépülést biztosít.) Kuratív resectio végezhető a betegek 76%-ában, a műtéti mortalitás 4%. Recidiváló tumor esetén is a legjobb túlélést a sebészeti resectio biztosítja, melyet gyógyszeres kezeléssel (Mitotan) célszerű kiegészíteni. Műtét után hormon-szubsztitúció válhat szükségessé.

Lokális recidíva esetén palliatív tumorágy-besugárzás, disszeminációt követően az áttétek, elsősorban csontáttétek palliatív külső besugárzása jön szóba (20 – 30 Gy dózisban).

Inoperábilis esetben vezették be az o,p-DDD-t (1,1-dichloro-2[o-chlorophenyl]-2[p-chlorophenyl]ethan; Mitotan). Gátolja a 11--hidroxilációt, csökkenti a 17-ketogén szteroid excretiót. Mind az egészséges, mind a beteg mellékveseszövetet pusztítja, ezért a kezelést hormonális szubsztitúcióval kell kiegészíteni. Mellékhatások: gastrointestinalis tünetek (hányinger, hányás), anorexia, depressio, somnolentia, bőrkiütés. Segítségével 20–64%-ban regresszió, javulás érhető el. 20 g/ml szérum gyógyszerszint alatt a mellékhatások csökkennek, de a terápiás hatáshoz legalább 10–15 µg/ml szint elérése szükséges. Leírnak több éves tünetmentességet, mások csak 29%-os objektív javulást. Tumor exstirpatio utáni adjuváns kezelésként is javasolják, mivel radikális eltávolítás esetén is 80% a lokoregionális kiújulás gyakorisága.

Cytostaticumokkal kevés sikerről számolnak be. Újabban cisplatint kombináltak fluorouracil + doxorubicinnel vagy etoposid + bleomycinnel, illetve cyclophosphamid + doxorubicinnel. Progresszív metasztázisnál 50%-os túlélést értek el 105 hónapos megfigyelés alatt cyclophosphamid + adriamycin + cisplatin kombinációval. Alkalmazzák a Mitotan kezelést kombinálva doxorubicinnel, cyclophosphamiddal, cisplatinnal és streptozocinnal is, illetve a Mitotan + cisplatin + etoposid társítást. Közöltek 5-fluorouracil + methotrexat +/– vincristin protokollt is. Mindez alátámasztja, hogy mellékvese-carcinoma esetén nincs egyértelműen elfogadott és bevált cytostaticus kezelés.

Az antitrypanosomialis hatású suramin kifejezett mellékvese-toxicitását használták fel multiplex metasztázist adó, recidív carcinomában. Mitotannal együtt adva 12 hónapnál hosszabb remissziót észleltek.

A mellékvese szteroid szintézisét gátló egyéb szereket (ketoconazol, aminoglutethimid, trilostan) inkább a funkcionáló mellékvese-adenomák műtéti előkészítésében alkalmazzák.

Nem reszekálható mellékvese-carcinoma, illetve palliatív műtét esetén a 2 éves túlélés 10–30%, kuratív resectióval az 5 éves túlélés 45%. A 6 és 10 éves túlélés 16%, illetve 4,6%. Recidív tumor esetén az exstirpatio, Mitotan kemoterápiával kiegészítve, 79 +/– 33 hónapos túlélést biztosíthat, mások a recidíva műtétjénél 33%-os 5 éves túlélésről számolnak be.

A prognózist befolyásolja a staging, a tumor súlya, de nincs meghatározó szerepe az életkornak, a nemnek, az adjuváns terápiának és a tumor hormonaktivitásának.

A phaeochromocytoma definitív terápiája a radikális műtét, illetve, ha a tumor nem távolítható el, akkor annak megkisebbítése. Mivel 10%-ban kétoldali (sőt familiáris esetben akár 50%-ban is), s gyakran a mérete is számottevő, transabdominalis, transperitonealis behatolás indokolt.

A tumor nyomásakor, mobilizálásakor nagy mennyiségű katecholamin kerül a keringésbe, mely katasztrofális vérnyomáskiugrást eredményezhet, majd a tumor eltávolítása után vérnyomásesés léphet fel. Műtéttechnikailag ezért szükséges már a manipulációk kezdetén a vénák lefogása, s ezáltal a hormonkiáramlás gátlása, de még ennél is fontosabb a phaeochromocytomában szenvedő beteg gondos műtéti előkészítése. Legalább 1–2 hétig tartó α-blokkoló-kezelés szükséges (phenoxybenzamin = dibenzylin, phentolamin = Regitin, urapidil = Ebrantil, prazosin = Minipress, terazosin = Hytrin, doxazosin = Cardura). Tachycardia esetén indokolt β-blokkoló adása is (propranolol = Inderal, atenolol = Tenormin, metoprolol = = Betaloc), de ezt csak akkor szabad alkalmazni, ha az a-blokkoló már hat. Ellenkező esetben paradox vérnyomásemelkedés léphet fel. Kombinált a+b-blokkoló a labetalol (= Normodyne, Trandate). Megfelelő előkészítés után ma a phaeochromocytoma műtéti halálozása kevesebb, mint 2%.

Műtéti előkészítésben, de inoperábilis esetekben hosszútávú kezelésre
is alkalmazható a katecholamin bioszintézist gátló a-methyl-p-L-tyrosin (= Metyrosin) napi 0,3–4 gramm dózisban. A betegek 50–80%-ában hatásos. Hosszú időtartamú kezelésben általában 1–3 g/die dózisban alkalmazzák az a-blokkoló eredménytelensége esetén. Szintézisgátlóként megkísérelhető disulfiram = Antethyl és a-methyl-dopa = Dopegyt is.

Külső besugárzás az áttétek palliatív kezeléseként jön szóba. Disszemináció esetén kedvező tapasztalatok vannak a 131I-MIBG terápiás alkalmazásával. A cystostaticus kezelésnek csekély eredményei vannak. Cyclophosphamid + vincristin + dacarbazin kombinációval próbálkoztak mérsékelt sikerrel. Néhányan az interferonkezelést is megkísérlik.

A benignus phaeochromocytoma prognózisa jó, az 5 éves túlélés 95%, a recidíva gyakorisága 8–30%. Az életkilátások megegyeznek az azonos átlagéletkorú populációéval. A hypertonia 65–85%-ában gyógyul, és a többi esetben is javul. A recidív tünetek oka lehet primeren fel nem ismert multiplex tumor, lokális invasio, metasztázis, illetve tumorrecidíva. Malignus esetben az 5 éves túlélés nem éri el az 50%-ot. Recidíva esetén a reoperáció minden esetben indokolt, akkor is, ha nem radikális az újabb műtét, mert a tumormassza csökkentése is enyhíti a tüneteket. Phaeochromocytoma műtétje után legalább 5 évig, de inkább élethossziglan ellenőrizni kell a katecholamin-szintet.

A neuroblastoma kezelése műtét, kiegészítve sugár és cystostaticus, esetleg izotóp (MIBG) terápiával. A mellékveséből kiinduló tumor prognózisa rosszabb, mint a szimpatikus határláncból eredőé. Gyakori a limfogén és vénás terjedés, metasztázisok a nyirokcsomókban, csontban, májban fordulnak elő.

A ganglioneuroblastoma és a ganglioneuroma terápiája sebészi.

 

5.        A gastroentero-pancreaticus endocrin rendszer (GEP e.r.) daganatai

5.1.     Általános rész

A GEP e.r. daganatai lehetnek benignus adenomák, szemimalignus tumorok (pl. carcinoid tumor) és malignus (carcinomák). E daganatok hormon és biogén amin termelésükkel is jelentősen hozzájárulnak a klinikai kép kialakulásához. A GEP e.r. tumorait hormontermelésük alapján is osztályozhatjuk. Eszerint megkülönböztetünk glukagont termelő glukagonomát, gasztrint termelő gasztrinomát, vazoaktív intesztinális peptidet termelő VIP-omát, szomatosztatint termelő szomatosztatinomát és egyéb tumorokat. A hormontermelés lehet orto- (a lokalizációnak megfelelő hormon termelése), illetve paraendocrin (más endocrin szervre jellemző termék esetén). A szövettanilag benignus daganatok esetén döntően a hormontermelés határozza meg a klinikai képet. A GEP e.r. tumorainak incidenciája 200 000 lakosra és 1 évre vonatkoztatva 1.

A klasszikus carcinoid tumorok alacsony malignitásúak, lassan nõnek, de lehetnek kifejezetten invazívak, beszűrik a környezõ szöveteket. A metasztatizáló carcinoid tumorok leggyakrabban a regionális nyirokcsomókba és a májba adnak áttéteket, de előfordulhatnak metasztázisok egyéb szervekben is (csont, bőr, pajzsmirigy). A májáttétek általában többgócúak, solid tumormasszát képeznek, néha kifejezetten cysticus componensük is van.

 

5.2.     Carcinoid tumorok osztályozása és szövettani szerkezete

1.   Típusos carcinoid tumor

1.1.Variánsok:

        Onkocytás (bronchus és tüdő, vese)

        Pecsétgyűrűsejtes (appendix, epehólyag, máj, ovarium)

        G-sejtes – gastrinoma (gyomor, duodenum)

        ECL-sejtes – enterochromaffinszerű (gyomor)

        D-sejtes –somatostatinoma (duodenum)

2.   Atípusos carcinoid tumor

 

A klasszikus carcinoid tumor relatíve egyforma kerek vagy orsó alakú sejtekből áll, amelyek insularis, trabecularis vagy glandularis elrendeződésűek lehetnek. Kevés atípusos sejt, változó számú osztódó alak és érinvasio előfordul. Leírtak melanoticus variánsokat is. A vékonybél D-sejtes tumoraiban, rendszerint a mirigylumenekben psammoma testek is találhatók.

 

Az atípusos carcinoid tumor hasonlít a típusos carcinoid tumorra, de a sejtmag kifejezettebben hiperkróm, az osztódó sejtek száma megnőtt, necroticus gócok és amiloid depositumok előfordulnak.

 

A carcinoid tumorok klinikai osztályozását a 3. táblázat mutatja.

 

3. sz. táblázat

Carcinoid tumorok klinikai osztályozása

 

Előbél                                                 Középbél                                Utóbél

Hisztopatológia                                                                                                                  

Argyrophil                                           Argentaffin pozitív              Argyrophil      

CgA, NSE  pozitív                              CgA, NSE pozitív                CgA, NSE pozitív

Sph pozitív                                          Sph pozitív                           SVP-2 pozitív

Szekréciós termék

CgA, 5-HTP,                                       CgA, 5-HT                            CgA, PP, PPY,

hisztamin, gasztrin                              NKA,                                   somatostatin

ACTH, GHRH,                                  substance P,

CGRP, AVP,                                      prostaglandin

Klinikai tünet                       

atipusos carcinoid,                              carcinoid szindróma          általában nincs

Zollinger-Ellison

szindróma,

Cushing szindróma,

Akromegália

 

A carcionid tumorok sokféle hormont termelhetnek, és ennek megfelelően változatos klinikai tüneteket okozhatnak. A carcionid tumorok hormontermelését a 4. táblázat tünteti fel.

 

 

4. táblázat

Carcinoid tumorok hormontermelése

Típusos/atípusos carcinoid szindróma

–                          Szerotonin,

–                          Hisztamin,

–                          Katekolaminok

–                          Prosztaglandin

–                          Kalcitonin

–                          Kininek

–                          Motilin

–                          VIP

–                          Substance P

–                          CGRP

Egyéb endokrin szindrómák

–                          Gastrin (Zollinger-Ellison szindróma)

–                          ACTH, CRH (Cushing szindróma- szerű, ectópiás ACTH/CRH szindróma)

–                          GHRH (akromegalia)

–                          Insulin (hypoglycaemia)

 

A típusos carcinoid szindróma főbb tünetei a „flush”, meleg, száraz bőr, hasmenés, pellagra, broncihiális asthma, szexuális zavarok, myopathia, palpitáció és a carcinoid szívbetegség. Utóbbit a jobb szívfél endocardium megvastagodása, fibrózisa, pulmonális stenosis, és tricuspidális regurgitáció jellemzi. Az atípusos carcinoid szindróma tüneteit a hisztamin okozza. Elhúzódó „flush”, krónikus bőrtünetek, hányinger, hányás, hypotonia, tachycardia, carcinoid szívbetegség és tüdő oedema jellemzik.

A carcinoidok képi diagnosztikája CT vizsgálattal (MDCT) történik.

 

5.3.     A gyomor endocrin tumorai

Viszonylag ritkák, főleg carcinoid tumorok. Ezek makroszkópikusan kisméretű, submucosusan elhelyezkedő tömött daganatok, melyek felett a mucosa esetenként kifekélyesedett. A falban ritkán terjednek tova, metasztázisokat a regionális nyirokcsomókba és a májba adnak, de áttétképző tendenciájuk általában kicsi. A szöveti kép a vékonybélben és az appendixben előforduló típusos carcinoid tumor szöveti képétől eltérő. A gyomor carcinoidok esetében írták le az ún. atípusos carcinoid-szindrómát, amit a bőrpirulás élénkpiros színe és éles határvonala különböztet meg a vékonybél carcinoidok esetében látott bőrpirulástól. Gyakran viszketés is előfordul. A rohamokat erős, fűszeres étel illetve alkohol fogyasztása provokálhatja. A tüneteket feltehetően hisztamin felszabadulás eredményezi. Ezen tumorokban a csökkent dekarboxiláz aktivitás miatt az 5-hidroxi-triptofán nem tud szerotoninná alakulni. Hasmenés és jobb szívfél elváltozás ritkábban fordul elő ezen betegeknél.

Terápiájuk: a tumor eltávolítása, invazív jelek esetén radikális szubtotalis resectio. Mivel a dignitást esetenként nehéz eldönteni, és ebből a szempontból a szöveti kép sem megbízható, célszerű eleve radikalitásra törekedni és szubtotális gyomorresectiót végezni. Inoperábilis esetben kemoterápia kísérelhető meg (5-fluorouracil, streptozotocin, interferon A, esetleg szomatosztatin-analóg).

 

5.4.    A vékony- és vastagbelek endocrin daganatai

A carcinoidok típusosan az appendixben, a rectumban és a vékonybélben fordulnak elő, de kiindulhatnak a Meckel-divertikulumból is.

Az appendixben általában distalisan helyezkedik el. Általában 30–45 éves kor között jelentkezik, férfiban és nőben egyforma gyakorisággal. Sokszor műtéti mellékleletként kerül felismerésre appendectomiát követően.

A vékonybélben főleg az ileum alsó területén található a Bauchin-billentyű környékén, inkább az idősebb kor betegsége. Nőkben gyakrabban fordul elő. Sokszor primeren multiplex, de általában lassan növekszik. Metasztázisokat a környéki nyirokcsomókba és a májba ad. A carcinoid-szindróma típusos klinikai képét csak a májba metasztatizált tumorok mutatják. E tünetegyüttes megjelenése a régóta szubklinikus formában fennálló betegség késői manifesztációja. Terjedésükre jellemző, hogy bár a peritoneumot helyileg gyakran infiltrálják, direkt terjedésük ritkán fordul elő. Metasztázisok először a környéki nyirokcsomókban alakulnak ki, majd a májban. Nagyon ritkán tüdő, bőr és csontáttétek is képződnek. Ebben a stádiumban szinte mindig észlelhető az argentaffinomák klinikai tünetegyüttese, a carcinoid-szindróma. Későbbi szövődmények a jobb szívfélben kialakuló billentyű- és endocardium-elváltozások, melyek vitiumhoz vezetnek, illetve a pellagraszerű bőrtünetek. Az utóbbiak csak kiterjedt májmetasztázisok esetén jönnek létre, és oka az endogén niacin szintézis elégtelensége.

A kórkép gyanúja esetén a vizelet 5-OH-indolecetsav tartalmának meghatározása segíthet a diagnózis felállításában.

A vastagbélben – a vékonybélhez viszonyítva – jóval ritkábban fordulnak elő carcinoid tumorok. Ezek általában 1–2 cm nagyságú, a mucosában vagy a submucosában elhelyezkedő tömött daganatok. Kifekélyesedhetnek, ilyenkor a vérzés hívhatja fel rájuk a figyelmet. Általában nem termelnek hormont.

A terápia sebészeti, a műtét kiterjesztését a tumor nagysága és a metasztázisok jelenléte határozza meg:

a)   ha a tumor 1 cm-nél kisebb, és invazív növekedés, illetve metasztázis nem észlelhető, elegendő a lokális excisio,

b)   ha a tumor 1 cm-nél nagyobb, vagy ha invazív növekedés, illetve metasztázisképzés, vagy primeren multiplex megjelenés észlelhető, akkor az adott régióra vonatkozó tradicionális radikális műtét szükséges, pl. appendix esetében jobb oldali hemicolectomia; carcinoid okozta májáttétek esetén indikált a májtranszplantáció, ami már hazánkban is elvégezhető. Előtte meg kell győződni arról, hogy van-e másutt távoli metasztázis, ami kontraindikálná a transzplantációt. A carcinoid okozta áttétek műtét előtti kimutatására a szomatosztatin-receptor szcintigráfia alkalmas.

Inoperábilis esetekben is javasolt a tumorredukció. Különös figyelmet kell fordítani ezen műtéteknél a nehezen befolyásolható hypotensio veszélyére. A műtét után kemoterápia, beleértve a lokoregionális szelektív intraarte-rialis kemoterápiát is, kísérelhető meg 5-fluorouracil, cytoxan és adriamycin adásával. Tüneti kezelésként szteroidok, szerotonin-antagonista szerek (methysergid 3×2–4 mg/nap, cyproheptadin 3×4–8 mg/nap), H1 és H2-receptor-blokkolók és alfa-adrenerg-blokkolók (phenoxybenzamin 2×10–20 mg/nap, chlorpromazin 4×25 mg/nap) adása jön szóba. Szomatosztatin-octreotid adásával jól csökkenthetők a tünetek, és a betegség prognózisát kedvezően befolyásolja akkor is, ha a jellegzetes klinikai tünetek hiányoznak.

 

5.5.     A pancreas endocrin daganatai

A pancreasból kiinduló endocrin tumorokat rendszerint szigetsejtes tumoroknak szokták nevezni. Ez a terminológia csak akkor alkalmazható, ha a daganatot olyan sejtek építik fel, amelyek normálisan is megtalálhatók a pancreas-szigetekben. Helyesebb a benignus vagy malignus pancreas eredetű endocrin tumor elnevezés. Ezek a tumorok számos jól meghatározható endocrin szindrómáért felelősek és osztályozásuk is a szerint történik, hogy milyen hormont termelnek. Immunhisztokémiai vizsgálatokkal rendszerint többszörös hormontermelés mutatható ki. A nem funkcionáló endocrin tumorok nem járnak jellegzetes hormonális szindrómákkal, mégis hisztogenezisük miatt ide tartoznak. Egyedül a szövettani képből nem lehet rendszerint következtetni a biológiai viselkedésre. A sejtmag atípia, a mitotikus aktivitás vagy a környező szövetek infiltrációja a rosszindulatúságnak nem elegendő kritériumai. Egyértelműen malignusnak tarthatjuk azt a tumort, amelyik szemmel láthatóan átjárja a környező szöveteket, betör az erekbe és áttéteket ad.

Az összes pancreas endocrin tumornak lehet malignus variánsa, de ennek súlyossága függ a tumor típusától. Insulinomák között a malignus tumorok aránya <15%, valószínűleg az összes többi tumor 60–80%-a malignusan viselkedik, beleértve a hormonálisan nem funkcionáló daganatokat is. A MEN1 szindrómához tartozó malignus tumorok kevésbé agresszívek, mint a sporadikus megfelelőik. A malignus duodenum gastrinomák kevésbé agresszívek, mint a pancreas eredetűek.

5.5.1. Insulinoma

A leggyakoribb szigetsejttumor. A sejtek inzulint, proinzulint szecernálnak, melyek autonóm módon nagy mennyiségben bejutva a keringésbe jellegzetes hypoglycaemiás rohamokat váltanak ki.

Diagnózis: Döntő bizonyíték a hypoglycaemiás roham alatt kimutatott emelkedett inzulinszint. A beteget 48–72 óráig éheztetjük, vagy a hypoglycaemiás tünetek megjelenéséig, és az akkor levett vérminta inzulinszintjét határozzuk meg. A provokációs tesztek közül a glucagon, leucin és tolbutamid próbák említhetők, de ezek diagnosztikus pontossága csekély (50% körüli).

A lokalizáció lényeges és nehéz feladat. Preoperatív lehetőség a CT vizsgálat, mely 70–80% pontosságú. Érzékenysége fokozható a gyors szekvenciájú pancreas-“leképezés” alatt vénás bolusban beadott kontrasztanyaggal. Az MR vizsgálat alkalmas a lágyrészek közti finom kontrasztkülönbség ábrázolására. A szelektív angiográfia 70–80%-os pontossággal mutatja ki az 1–2 cm-es, vagy nagyobb tumorokat. Vizsgálóeljárásként számításba jöhet még a percutan transhepaticus portalis katéterezés, melynek során májpunkcióval kanült vezetünk a portális rendszerbe, majd tovább a pancreas vénáiba. A különböző helyekről vett vérminták inzulingrádiense útbaigazítást adhat a tumor felkereséséhez. A szcintigráfia szerepe újabban erősödött: a 123I jelzett VIP és a 111In jelzett szomatosztatin analóg scan segíthet a preoperatív lokalizációban. A hasi ultrahang-vizsgálattal ellentétben az endoszonográfia a pancreas endocrin daganatai esetében diagnosztikus módszer, szenzitivitása 90% körüli. Ugyancsak segítséget jelent az intraoperatív ultrahang-vizsgálat, különösen a nem tapintható elváltozások esetén.

A kezelés sebészeti. Konzervatív terápia csak a sebészetileg nem kezelhető esetekben jön szóba. Ez diazoxid (az inzulinfelszabadulást gátolja), illetve streptozotocin adására épül. Explorációkor az egész pancreast gondosan át kell tapintani, de igen gyakran a tumor így sem található meg. A felületes daganat enukleálható. Ha mélyen helyezkedik el, részleges pancreatectomia a megoldás. Ún. distalis vakresectio végzésétől lehetőleg tartózkodnunk kell, törekedve a sikeres preoperatív, vagy intraoperatív lokalizációra. Malignus tumor esetén a tumor és a metasztázisok eltávolítása a cél. Ha a radikális műtét lehetetlen, a tumort megkisebbítjük, és a kezelést a műtét után streptozotocinnal egészítjük ki. A malignus insulinoma radikális eltávolítása után az adjuváns kemoterápia vitatott a streptozotocin erős toxicitása miatt.

5.5.2. Gastrinoma (Zollinger-Ellison-szindróma)

Makacs, visszatérő multiplex peptikus fekélyek, extrém fokú savszekréció és emelkedett szérum gasztrinszint jellemzi. A fekélybetegség terápiarezisztens, gyakori a szövődmény (vérzés, perforáció) és a hasmenés. A fekélyek sokszor atípusos elhelyezkedésűek (duodenum distalis része, jejunum). Az esetek 85%-ában a pancreasban, 15%-ában a duodenumfalban egy, vagy több daganat található. Általában több, 1 cm-nél kisebb tumor észlelhető, és az esetek mintegy 60%-ában malignusak. Néha a gastrinoma a multiplex endocrin neoplasiák (MEN1) részjelensége. Növekedésük általában lassú.

A klinikai kép alapján felmerült gyanút laboratóriumi vizsgálatokkal erősítik meg. Gastrinoma mellett szól az extrém savszekréció (BAO > 15 maeq/h). Mivel a parietalis sejtek folyamatos stimuláció alatt állnak, a külső provokáció csaknem hatástalan: jellegzetes a BAO/MAO arány, amely meghaladja a 0,6-et. A szérum gastrinszint emelkedett, magasabb, mint 200–300 pg/ml. Extrém magas értékek, illetve a humán koriongonadotropin hormon alfa-láncának megjelenése a szérumban a gastrinoma malignitására utal. A provokációs tesztek közül a szekretin- és glukagonpróba a legmegbízhatóbb. E két hormon hatására a nem gastrinomás egyénekben a gasztrinszint csökken vagy változatlan, míg gastrinoma jelenlétekor emelkedik. A lokalizáció kisebb jelentőségű, mivel az esetek zömében multiplex elváltozásokról van szó. Azon ritka esetekben, ha solitaer tumor okozza a kórképet, a lokalizációban segíthet a CT, az MRI, a szelektív arteriográfia, az endoszonográfia, a szcintigráfia és a percutan transhepaticus vénakatéterezés.

Kezelés:Elsőként nagy dózisban protonpumpagátlót (omeprazol) vagy H2-receptor-blokkolót kell alkalmazni, mely a fekélyes panaszokat csökkenti vagy megszűnteti. A legkedvezőbb megoldás a tumor eltávolítása, de ez csak az esetek 20%-ában sikeres. Egyesek a tumor eltávolítása mellett proximalis szelektív vagotomia végzését is javasolják. Ha a tumor eltávolítása nem teljes, a proximalis szelektív vagotomia még hozzájárulhat a fekélyek gyógyszeres kezelésének sikeréhez. Ha a tumor eltávolítása nem lehetséges, akkor a gyógyszeres kezelés és a totális gastrectomia között választhatunk. Differenciáldiagnosztikai szempontból említésre méltó az ún. antralis G-sejt hyperplasia vagy pszeudo-Zollinger-Ellison-szindróma. Klinikailag típusos Zollinger-Ellison-szindróma képében mutatkozik. A szérum gasztrinszint emelkedett, de a gastrinomával szemben étkezésre igen kifejezett növekedés (300%) észlelhető, míg a szekretin nem változtatja meg a szérum gasztrinszintet. Az antrumbiopsia is megerősítheti a diagnózist. Lényeges az elkülönítés, mert a terápia a gastrinomától eltérően antrectomia + vagotomia kombinációja.

5.5.3. Vipoma (Verner-Morrison-szindróma)

Gyakoriságban az insulinoma és a gastrinoma után következik. Klinikai képe jellegzetes: 1. profúz, koleraszerű hasmenés, 2. következményes hypokalaemia és gyengeség, 3. hypaciditás vagy achlorhydria. Metabolikus acidózis alakulhat ki. Közel 50%-ban malignus daganatok, melyek ¾-e explorációkor már metasztatizált.

Kezelése sebészeti:a solitaer elváltozás enukleációja, vagy részleges pancreas resectio. Ha laparotomia alkalmával a tumor nem tapintható, distalis subtotalis resectio kísérelhető meg. Metasztatizáló, vagy lokálisan inoperábilis esetekben is érdemes a tumort megkisebbíteni, mert ez a tünetek javulását eredményezi.

Műtét után streptozotocin, szomatosztatin-analóg és interferon adása jön szóba.

5.5.4. Glucagonoma

Igen ritka, általában benignus szigetsejttumor, de előfordul malignus változata is. Főképp az utóbbi okozza az ún. glucagonoma szindrómát, melyet migráló necrolyticus erythema, stomatitis, mérsékelt diabetes mellitus, esetenként anaemia és hasmenés jellemez. A klinikai kép mellett a magas szérum glukagonszint megerősíti a diagnózist. A terápia sebészeti: teljes eltávolítás, vagy legalább részleges resectio. Palliatív kezelésként szomatosztatin-analóg adása, kemoterápia (streptozotocin, 5-fluorouracil, adriamycin) és interferonkezelés jön szóba.

5.5.5. Somatostatinoma

Ritka. A klinikai képet enyhe diabetes mellitus, malabszorpció, epehólyag hypomotilitás és epekövesség jellemzi. A szérum inzulin és glukagonszintje alacsony, a szomatosztatin-szint magas. Többségük malignus daganat. A diagnózis a nem specifikus tünetek miatt nehéz, legtöbbször csak a már metasztatizáló szigetsejt-carcinoma felfedezése után derül rájuk fény. A kezelés sebészeti.

Extrém ritkaságként előforduló endocrin tumorok: calcitoninoma, neurotensinoma, GHRHoma, corticotropinoma, parathormont termelő daganat.

 

5.6.     A gastroentero-pancreaticus endocrin rendszer daganatainak sugárkezelése

Disszemináció esetén:

-     90Y-vel jelölt szomatosztatin-receptor analóg radionuklid kezelés: mivel a tumorok kb. 70%-a felveszi, ezért hatásos kezelési eljárás, de csak külföldön érhető el egyelőre.

-     131-I MIBG-kezelés: a daganatok 30%-a veszi csak fel, ami megnehezíti az alkalmazását.

-     Az áttétek, elsősorban a csontáttétek palliatív külső besugárzása (20 – 30 Gy).

A radionuklid kezelésekről általánosságban elmondható, hogy alkalmazásuk feltétele a megelőzően diagnosztikai dózissal végzett áttekintő egésztest SPECT-vizsgálat. Erre azért van szükség, hogy igazolni lehessen a nyomjelző anyag felvételét. Előfordul, hogy egy alkalommal még előzetes nyomjelző anyag felvételének hiányában is elvégzik a radionuklid kezelést. Az egyszeri kezelés dózisa: 3700–4700 MBq. Minden esetben előírás, hogy a terápiás dózist követően, a kezelés végén diagnosztikai célból újabb egésztest SPECT-vizsgálat történjék. Erre a daganatos gócok részletes feltérképezése és a nyomjelző anyag felvétele mértékének pontos megítélése céljából van szükség. A kezelés effektivitását 3 szempontból lehet lemérni:

a)   a daganatos gócok méretbeli csökkenése (igen ritkán következik be),

b)   a daganat okozta klinikai tünetek/szindrómák (pl. carcinoid-szindrómában a flush, illetve a hasmenés) csökkenése,

c)   a biokémiai markerszintek (pl. hormonok, biológiailag aktív vegyületek szintjének) csökkenése.

A kezelés hatására általában hónapos-éves időtartammal következik be javulás.

 

6.        Multiplex endocrin neoplasiák (MEN)

6.1.     Általános rész

Több endocrin szerv daganatos, illetve diffúz megnagyobbodása. A MEN-t századunk elején írták le. Két csoportba sorolták:

MEN1, MEN2. A MEN2-őt utóbb további alcsoportokba osztályozták:

MEN2A, MEN2B. Néhány ritka együttes e csoportokba nem illeszkedik; ezeket kevert típusú MEN elnevezéssel illetik.

 

5.   táblázat

 

Paraméterek

MEN 1

(Werner szindróma)

MEN 2A

(Sipple szindróma)

MEN 2B

(Gorlin szindróma)

Patológiai elváltozások

-Hypophysis adenoma

-Mellékpajzsmirigy  hyperplasia

-Pancreas szigetsejt tu.

-Carcinoid tumorok (thymus,

 tüdő, GI tractus)

-Többszörös lipoma

-Mellékvese kéreg / follicularis

 pajzsmirigy hyperplasia

-PM. C-sejt hyperplasia

-Medullaris thyroid ca.

-Pheochromocytoma

-Parathyroid hyperplasia

-Lichen amyloidosis

 

-Pm*. C-sejt hyperplasia

-Medullaris thyroid ca.

-Pheochromocytoma

-Multiplex mucosa neuroma,

 ganglioneuroma

-Marfanoid megjelenés

-Néha polyposis colontos

Genetikai károsodás

Deletio a 11q13 régióban

10q11.2 ret gén mutáció

10q11.2 ret gén mutáció

Biológiai viselkedés

Legkedvezőbb

Lassú progressio

Gyors progressio

*Pm = pajzsmirigy

 

6.2.     A MEN1 és MEN2 közös vonásai

1.   Sejttípus: a szokványos tumort egy, vagy több specifikus polipeptid vagy biogén amintermelő sejttípus alkotja, aminek az APUD (amine precursor uptake and decarboxilation) elnevezést adták. E két szindrómában nem APUD eredetű tumorok is előfordulnak: lipoma (MEN1), illetve nyálkahártya neuromák és colon polypok (MEN2B). Az APUD sejtek neuroectodermalis eredetűek, és bizonyos neuronszerű tulajdonságokkal bírnak.

2.   Szövettani progresszió: hyperplasiából adenomába, illetve néha carcinomába mehet át.

3.   A hyperplasia kifejlődése multicentrikus folyamat (minden tumorgóc külön klónból ered): ez csak a medullaris carcinomára igazolt, de a többi tumorra is feltételezhető.

4.   Autoszomális domináns öröklődés: a MEN1-t a 11. kromoszóma hosszú karján lévő tumorszupresszor génnek, a meninnek örökletes mutációja okozza. A normális allél szomatikus elvesztése klonális transzformációhoz, mindkét allél elvesztése a sejt féktelen növekedéséhez vezet.

A MEN2-öt a RET-onkogén funkció-nyerő mutációja okozza, ami a tirozin kináz receptor aktiválása révén vezet szabályozatlan sejtnövekedéshez.

 

6.3.     MEN1

Parathyreoidea-, pancreasszigetsejt- és adenohypophysis hyperplasia, illetve neoplasia együttes előfordulása jellemzi különböző kombinációkban. Szerzői nevén: Wermer-szindróma, amelyet mint klinikai és genetikai kórcsoportot 1954-ben írtak le, és 1968-ban különítettek el a MEN2-től. Régebben a 3–4. évtizedben került felismerésre teljes alakjában. Napjainkban a diagnosztikai fegyvertár bővülésével (családszűrések is) korábban diagnosztizálják.

A hyperparathyreosisos betegek 18%-ában, a Zollinger-Ellison-szindrómás betegek 54%-ában ezek a kórképek a MEN1 egyéb daganataival szövődnek. A daganatképzésben a mirigyek részvételének gyakorisága (csökkenő sorrendben):    mellékpajzsmirigy → pancreas → adenohypophysis → mellékvesekéreg  →  pajzsmirigy → a tápcsatorna endocrin sejtjei.

6.3.1.  Hyperparathyreosis

Ez a MEN1 leggyakoribb megnyilvánulása. Családszűréssel a hypercalcaemia, illetve a parathyreoidea rendellenesség már 17 éves korban kimutatható, illetve 40 éves korra már a MEN1 gént hordozó valamennyi családtag hypercalcaemiás. Szövettan: leginkább hyperplasia (későn felfedezve multiglandularis adenomatosus elváltozásként is előfordulhat).

A MEN1 részeként előforduló hyperparathyreosis és az egyszerű primer parathyreoidea adenoma közötti különbségek:

A szérum Ca++ és parathormon (PTH) közti feed-back különbözősége: parathyreoidea adenoma esetén szuprafiziológiás (1,2–1,4 mmol/l) szérum Ca++-szint emelkedés szükséges a szérum parathormon-koncentráció 50%-os csökkenéséhez, míg MEN1-ben kevesebb (1 mmol/l), egészséges egyénekben ennél is kisebb Ca++ növekedés elegendő.

A kezelésre adott válasz:

a parathyreoidea adenomával operáltak 85%-a végérvényesen gyógyultnak tekinthető. MEN1-ben a kezdeti gyógyulási arány 75%, de gyakori a recidíva (10 év alatt 50%). Ez arra utal, hogy MEN1-ben a parathyreoidea kóros elváltozásának növekedése folytonos.

MEN1-ben sajátos növekedési faktor (talán a “fibroblast növekedési faktor”) stimulálhatja a mellékpajzsmirigy endothelialis sejtjeinek növekedését.

A MEN1 parathyreoidea hyperplasia multiplex sejtklónokból ered, míg a parathyreoidea adenoma egy sejttípusból indul ki.

A MEN1 hyperparathyreosis tünetei ugyanazok, mint az egyszerű primer hyperparathyreosisban.

Differenciáldiagnosztika:Elkülöníthető a familiáris hypercalcaemiák különböző formáitól (familiáris parathyreoidea hyperplasia, familiáris adenomatosus hyperparathyreosis, familiáris hypocalciuriás hypercalcaemia). A hypophysis és pancreaselváltozás hiánya segít az elkülönítésben, továbbá a familiáris hypocalciuriás hypercalcaemia születéstől fennáll, MEN1-ben a hypercalcaemia csak a 2. életévtizedtől jelentkezik. El kell különíteni még a MEN2A-hoz társuló hyperparathyreosistól, illetve a vizes hasmenést okozó pancreas szigetsejttumorhoz társuló humorális hypercalcaemia szindrómától.

MEN1 hyperparathyreosis kezelése: műtét. Ideje és típusának megválasztása ellentmondásos. Műtéti indikáció: 3,0 mmol/l szérum Ca++ fölött, vagy csontmanifesztációk vagy vesekő; Zollinger-Ellison-szindróma társulásakor (mivel a hypercalcaemia súlyosbíthatja a hypergastrinaemiát). A gyakori recidíva miatt a korai műtét felesleges.

Ajánlott műtéti megoldás:3 vagy 3 és fél parathyreoidea eltávolítása (a megmaradóra fémklip felhelyezése az esetleges reoperáció megkönnyítése céljából). Mások MEN1-ben teljes parathyreoidectomiát végeznek, és 1, vagy fél parathyreoideát a nem domináns alkar bőre alá autotranszplantálnak.

6.3.2.  Pancreas szigetsejttumorok

A MEN1 második leggyakoribb megjelenési formája. Malignizálódhatnak, illetve metasztatizálhatnak. A legtöbb tumor többféle sejt hyperplasiájából indul ki, s különböző peptideket és biogén aminokat termel. A sebészi radikalitást befolyásolja, hogy az insulinomák nagyrészt jóindulatúak, de a gastrin-, a glucagon- és a VIP-omák többsége malignus.

Tumor típusok:

-  Gastrinoma (Zollinger-Ellison-szindróma). MEN1-ben a mortalitás és a morbiditás leggyakoribb oka. Diagnózis: a szérum gasztrinszint > 171 pmol/l (> 300 pg/ml).

      Kalcium-infúziós, illetve iv. szekretin teszt: gastrinomában a szérum gasztrinszintet jelentősen (114 pmol/l = 200 pg/ml-rel) emeli.

      Kezelés:

–    totalis gastrectomia (a gastrinoma multicentrikus, illetve metasztatizáló jellege miatt),

–    solitaer gastrinomák enukleációja, vagy distalis pancreatectomia végzése,

–    konzervatív: H2-antagonisták adása (cimetidin, illetve a jobbnak tartott ranitidin) a szokásosnál nagyobb adagban, vagy protonpumpagátlók (omeprazol), vagy szomatosztatin-octreotid. A totális pancreatectomia sokszor túlzott radikalitást jelent.

-  Insulinoma. A második leggyakoribb szigetsejttumor. Diagnózis: éhgyomri hypoglycaemia, magas éhgyomri inzulin és C-peptid-szint; CT, MRI, UH. Gyakran multicentrikus a pancreason belül és gyakran malignus. Kezelése: az inzulintermelő szövet sebészi eltávolítása, illetve subtotalis pancreatectomia (legalább a pancreas 80%-a). Metasztázist is érdemes eltávolítani. El nem távolítható insulinoma esetében a hypoglycaemia kezelése diazoxiddal. Kemoterápiával (streptozotocin és dacarbazin) a tumor megkisebbíthető definitív gyógyulás nélkül.

-  Glucagonoma. MEN1-ben ritka annak ellenére, hogy a szigetsejttumorokban glucagontermelő sejtek is előfordulnak. Tünetei: hyperglycaemia, necrolyticus migráló erythema, anorexia, gastritis, anaemia, hasmenés, vénás thrombosis. Kezelés: sebészi eltávolítás, vagy szomatosztatin-octreotid.

-  Vizes hasmenés szindróma (VIP-oma). MEN1-ben pancreas szigetsejttumorhoz és carcinoid tumorhoz társulhat. Tünetek: vizes hasmenés, hypokalaemia, hypochlorhydria, acidosis. Kezelés: a tumor sebészi eltávolítása, egyébként streptozotocin, illetve szomatosztatin-octreotid.

6.3.3.  Hypophysisadenomák

A MEN1 betegek felében fordul elő. A hormontúltermelés következményei: acromegalia, galactorrhoea-amenorrhoea, Cushing-tünetegyüttes. Ezek oka lehet hypophysis tumor, de a hypothalamikus releasing hormonok ectopiás túltermelése is.

-     Prolactinoma. MEN1-ben jellegzetesen multicentrikus. Kezelése azonos a nem MEN1 komponensként előfordulóéval.

-     Somatotropinoma (és GHRH-oma). A második leggyakoribb a MEN1 hypophysis-adenomái között. MEN1-ben a hGH túltermelés okai: multicentrikus hypophysis tumor; GHRH túltermelés valamely pancreas vagy egyéb endocrin tumorban. Kezelés: a tumor sebészi eltávolítása. Multicentricitás miatt gyakoribb a recidíva. Recidívánál, illetve perzisztáló hyperszekréciónál sugárterápia, esetleg bromocriptin vagy szomatosztatin-octreotid.

-     Cushing-kór (és CRH túltermelés). ACTH-termelő hypophysisdaganat, ACTH-termelő carcinoid tumor, ectopiás CRH termelés. Kezelés: a tumor eltávolítása, annak sikertelensége esetén radioterápia, vagy a szteroidszintézis gyógyszeres gátlása, vagy bilateralis adrenalectomia.

6.3.4.  Carcinoid tumorok

MEN1-ben gyakoribb, mint MEN2-ben. Kiindulási hely: thymus (férfiakban gyakoribb), tüdő (nőkben gyakoribb), továbbá gyomor, duodenum. Kezelés: sebészi eltávolítás, illetve szomatosztatin-octreotid.

Családszűrés

A génhordozók kimutatására a legmegbízhatóbb módszer a menin mutáció analízise. Ez egyelőre még nem rutin eljárás. A nem genetikai jellegű laboratóriumi próbák közül a génhordozók felderítésére és követésére a szérum ionizált kalcium (vagy albuminnal korrigált kalcium), a szérum parathormon és hypophysishormonok (leggyakrabban a prolaktin és a növekedési hormon) mérését javasolják. A nem genetikai próbákat elegendő lehet 5 évenként ismételni. A szérum gasztrin vizsgálata a MEN1 családtagokon akkor indokolt, ha a klinikai tünetek alapján gastrinoma jelenléte gyanítható. A hypophysis CT, vagy MR vizsgálata 5–10 évente javasolt, vagy gyakrabban akkor, ha azt a hormoneltérések indokolják. Ha a génhordozókban 40 éves korig hypercalcaemia nem mutatkozott, ekkor a hypophysis, illetve a pancreas endocrin daganatainak szűrése abbahagyható, de legalábbis ritkítható. (Ld. atáblázatot!)

 

6.4.     MEN2

6.4.1. A MEN2 megjelenési formái

 

MEN2A                                                                             MEN2B

medullaris pm. cc.       100%                                              medullaris pm. cc.         100%

phaeochromocytoma   50%                                                phaeochromocytoma     50%

hyperparathyreosis      10–25%                                           Marfan-jelek      100%

bőr lichen amyloidosis ritka                                               mucosa neuroma            100%

                                                                                           intestinalis ganglio-neuromatosis                                                         100%

pm = pajzsmirigy

 

6.4.2. MEN2A

1959-ben írták le Sipple-szindróma néven. Phaeochromocytoma (bilaterális), pajzsmirigy tumor (medullaris cc.) és solitaer parathyreoidea adenoma kombinációja.

A pajzsmirigy C-sejt-hyperplasia a legkorábbi szövettani jel. A betegek 50%-ában phaeochromocytoma, a betegek 10–25%-ában parathyreoidea rendellenesség fordul elő.

Ritkán Cushing-tünetegyüttes is társulhat a medullaris pajzsmirigy-carcinoma vagy a phaeochromocytoma ectopiás ACTH termelése következtében.

 

6.4.2.1.  Medullaris pajzsmirigy-carcinoma

A medullaris pajzsmirigy-carcinoma lényegesen fiatalabb életkorban (már 21 éves kortól) felléphet, szemben a MEN2-től független medullaris carcinoma esetekkel, amelyek megjelenése inkább az 5. életévtizedben jellegzetes.

Multicentrikus fejlődésű:C-sejt-hyperplasia → nodularis hyperplasia → mikroszkópikus medullaris carcinoma → kifejlett medullaris carcinoma. Ez az átalakulási folyamat egy, vagy több évtizedet is igénybe vehet. Gyakori a helyi nyirokcsomó-metasztázis, ha a tumor > 1 cm átmérőjű. Olykor medullaris pajzsmirigy-carcinoma gócok lehetnek a thymusban is, melyek vagy primerek vagy metastaticusak. Vizes hasmenés a MEN2 betegek
25%-ában fordul elő, okozója a “calcitonin-gene-related-peptide” lehet.

Tumorlokalizáció: UH, CT, MRI; tallium, és MIBG szcintigráfia, ezek sikertelensége esetén szelektív katéteres vérmintagyűjtés kalcitoninra a vena thyreoideákból. Magas perifériás szérum kalcitonin szintű fiataloknál totális thyreoidectomia javasolt (C-sejt hyperplasiát, vagy mikroszkópos medullaris carcinomát találunk metasztázis nélkül). Ilyenkor nem kötelező teljes nyaki blokk-dissectio, viszont ajánlatos néhány nyirokcsomóból mintát gyűjteni szövettani vizsgálatra.

Tumor markerek:kalcitonin, calcitonin-gene-related-peptide, szomatosztatin, kromogranin A, POMC-származékok, TRH, gastrin releasing peptide, VIP, neurotensin, substance P, carcinoembrionalis antigén, hisztamináz. Közülük a kalcitonin önmagában is elegendő.

Kezelés:kötelező a totalis thyreoidectomia. A nyak medialis nyirokcsomóit el kell távolítani, továbbá szelektíven a lateralis nyirokcsomó-láncolatot is. Ha phaeochromocytoma is társul, ezt a medullaris carcinoma előtt kell megoperálni.

6.4.2.2.  Phaeochromocytoma

MEN2A betegek kb. 50%-ában fejlődik ki.

A mellékvesevelő kromaffin sejtjei ugyanolyan szövettani átalakuláson mennek keresztül, mint a C-sejtek: hyperplasia → diffúz mellékvesevelő-megnagyobbodás → phaeochromocytoma.

A kromaffin szövet patológiai elváltozása lehet solitaer, vagy multiplex hyperplasiás jellegű.

A phaeochromocytoma elhelyezkedése lehet uni-, vagy bilaterális. Unilaterális tumornál a másik oldalon hyperplasia nagy valószínűséggel előfordul. A mellékvesetok is infiltrálódhat, de ritka a távoli metasztázis.

Tünetek:ugyanazok, mint a nem MEN-hez társuló phaeochromocytománál; családszűréssel korábban felfedezhető, s így a tünetek nem olyan markánsan jelentkeznek.

Korai diagnózis:a vizelet katecholamin ürítés és az adrenalin/noradrenalin arány emelkedett. Később: a katecholamin-metabolitok: metanephrin, illetve normetanephrin ürítése is nő a vizeletben. A vanilin-mandulasav ürítése kezdetben normális; szűrésre nem alkalmas. A plasma katecholaminok értéke kezdetben szintén normális lehet.

Lokalizációhoz: CT, MRI, MIBG (ez utóbbi hyperplasiánál is pozitív lehet); szelektív angiográfia ritkán szükséges (α-β-adrenerg blokád védelemben).

Kezelés: sebészi. Azokban a családi előfordulású ritka esetekben, ahol a malignitás igazolt, korai bilateralis adrenalectomia (a génhordozás felderítésével egyidőben). Egyébként a műtéti típusról megoszlanak a vélemények: Egyesek csak a tumoros mellékvesét távolítják el; az ellenoldalit csak akkor, ha azt a műtét során nodularisnak, vagy megnagyobbodottnak találják. Mások bilateralis adrenalectomiát végeznek (mivel a kezdetben épnek látszó mellékvesék 50%-ában 10 éven belül phaeochromocytoma fejlődik ki). A kétoldali és az extraadrenalis tumorok felkeresésére elülső behatolás javasolt. A medullaris carcinoma és a rosszindulatú phaeochromocytoma sebészi úton már el nem távolítható áttéteinek sugárkezelésére az e tumorok anyagcseréjébe belépni képes meta-jodo-benzil-guanidinnak radiojóddal jelzett változata (131I-MIBG) kísérelhető meg ismételten, nagy adagban.

6.4.2.3.  Hyperparathyreosis

MEN2A 10–25%-ában fordul elő. A kórszövettani fejlődés a C-sejt, illetve mellékvesevelő tumoréhoz hasonló: hyperplasiás háttér, adenomatosus elfajulással. Korán operált C-sejt tumor esetén hyperparathyreosis kifejlődése nem valószínű. Diagnózis és kezelés ugyanaz, mint MEN1-ben.

6.4.2.4.  Bőr lichen amyloidosis

Szövettan: amyloid-lerakódás az epidermis és dermis határán.

Immunhisztokémia: keratin-pozitív, kalcitoninra nem. Az amyloid tehát bőreredetű, és nem a kalcitonin géntermékek lerakódásából ered.

Ritka jelenség MEN2A-ban. A scapula felett észlelhető viszkető, jól demarkált, multiplex papulákat magában foglaló plakk formájában.

Családszűrés

A RET-protoonkogén mutációinak kimutatása egyszerűsítette a családok szűrését. A RET-protoonkogén vizsgálatával a kóros gén hordozásának ténye már az újszülöttekben, sőt a méhen belül is megállapítható.

A molekuláris genetikaivizsgálat vérmintából történik polimeráz láncreakció, illetve DNS-szekvenálás technikával. A pontmutáció a RET-proto-onkogén 10. és 11. exonját érinti, leggyakrabban a 634., ritkábban a 609., 611., 618. és 620. kodont.

A nem-genetikai szűrés a szérum kalcitonin (alap, illetve pentagasztrinnal stimulált), valamint a vizelet katecholaminok évenkénti, MEN2A-ban a szérum ionizált kalcium 2 évenkénti ellenőrzésével történik. Ismert génhordozók kalcitonin szűrésének gyakorisága az életkor előrehaladtával ritkítható. (Ld. 7. táblázat!)

6.4.3. MEN2B

Medullaris carcinoma, phaeochromocytoma és nyálkahártya-neuromák társulása (Gorlin-szindróma). A 10. kromoszóma ugyanazon areájához kötött, mint a MEN2A. A nyálkahártya-neuromák helye: a nyelv distalis része, ajkak, a kötőhártya alatt és végig a tápcsatornában. Tünetek: réslámpával kimutatható idegmegvastagodás a szaruhártyán, tápcsatorna obstrukció, vastagbéltágulat, gyermekkori kólika és hasmenés, marfanoid alkat, pectus excavatum, femoralis epiphysis-csúszás.

Nyálkahártya-neuromához kivétel nélkül társul C-sejt-hyperplasia, illetve medullaris carcinoma.

A MEN2B-ben a medullaris carcinoma agresszívabb, mint MEN2A-ban. Már 1 éves kor alatt is metasztatizálhat, és a betegek túlélési ideje is rövidebb. Ritkán elhúzódó lefutású is lehet.

Az esetek többségében új mutáció a kórfolyamat okozója. A betegek felében egy- vagy kétoldali phaeochromocytoma fordul elő.

MEN2B családokban a legkisebb gyanúra is korai totalis thyreoidectomiát kell végezni. Ilyen családban medullaris carcinomára azokat a családtagokat is szűrni kell, akiknek nincs kimutatható nyálkahártya-neuromájuk. MEN2B-ben a hyperparathyreosis ritka.

 

6.5.     Kevert típusú MEN

A didaktikus felosztást zavarja, hogy családi halmozódással a MEN1 és 2 elemeinek kevert előfordulását is leírták.

 

6. táblázat.  MEN1 szűrése

                         Génhordozói státusz                         Génhordozói státusz

Módszer               megállapítására                            megállapítása után

                        gyakoriság életkor (év)                    gyakoriság       életkor (év)

ionizált szérum Ca               3–5 évente 15–50          3–5 évente      20–50

szérum PRL      5 évente     > 15            3–5 évente  > 15

szérum gasztrin –                 –                 3–5 évente  > 25

hypophysis CT/MR             –                 –                  5–10 évente    20–60

genetikai szűrés még nem rutin eljárás
(menin)

 

 

7. táblázat.  MEN2 szűrése

                                                                Génhordozói státusz          Génhordozói státusz

Módszer                                                     megállapítására             megállapítása után

                                                              gyakoriság életkor (év)       gyakoriság      életkor (év)

RET-protoonkogén                                 2×               születéskor,    –                      –
                                                                                   korai gyermek korban

szérum kalcitonin                 évente       1–35             1–2 évente,     élethosszig
                                                                                   majd 5 évente

vizelet
   katecholaminok                évente        5–50            évente 5–60

ionizált szérum Ca               2 évente     20–40          2 évente          élethosszig
(csak MEN2A-ban)

 

 

Készítette:

Julesz János, Bajcsay András, Bálint András, Czirják Sándor, Ihász Mihály, Laczi Ferenc, Láng István, Regöly-Mérei János és Szentirmay Zoltán

 

Onkológiai fórumok

 

Lokalizációk

 

Onkológiai ellátás minimumfeltételei

 

Onkológiai statisztika