Gyomor daganatok

A gyomor daganatok ellátása

C16

 

1. Általános jellemzők

A gyomor epitheliális eredetű rosszindulatú daganata.

A gyomorrák az egyetlen szervi lokalizáció Magyarországon, amelynek a mortalitása az utóbbi években csökkent. 1992- ben 2824, 2005-ben 1722 beteg halt meg gyomorrákban.

 

1.1. Kiváltó tényezők

Számos környezeti és genetikai faktort kapcsolatba hoznak a gyomorrák kialakulásával.

Gyomorrákra hajlamosító diétás faktorok a füstölt ételek, a túlzott fogyasztás, nitrózó vegyületek bevitele. Védő diétás faktorok a gyökfogók C-vitamin, béta-carotin, egyes zöldségfélék. A H. pylori infectio szerepét a WHO carcinogén tényezőnek ismerte el. A felső harmadik, különösen cardia táji daganatok esetében a reflux, elsősorban kevert, illetve epés reflux szerepe felmerül, de az összefüggés nem olyan szoros, mint a Barrett adenocarcinomáknál.

 

1.2. A gyomorrák epidemiológiája

 

1.3. Panaszok, tünetek

Leggyakrabban a gyomorrák előrehaladott stádiumig tünetmentes, ez az oka a késői felismerésnek, az orvoshoz kerülő betegek között az előrehaladott esetek magas arányának. A panaszok nem jellegzetesek, epigastrialis dyscomfort, étvágytalanság, ételundor, húsundor, dyspepsia, korai teltségérzet. Jellemző a fogyás, vérezgető kifekélyesedett daganat esetén a vashiányos anaemia, distalis harmadi tumor esetén étkezés utáni hányás, proximálisnál dysphagia.

 

1.4. A betegség leírása

 

1.4.1. Genetikai háttér

A gyomorrák keletkezésében örökletes tényezők szerepét engedte feltételezni az a tény, hogy megfigyelték bizonyos vércsoportok esetén gyakoribb, másoknál ritkább előfordulását (.A. vércsoportúaknál gyakoribb, .0. vércsoport esetén ritkább). A közelmúltban Ausztrália maori őslakosaiban leírták a familiáris halmozódás hátterében felfedezett, első ismert, gyomorrákot okozó mutációt, a E-cadherin/CDH1 gén mutációját. Európában is megfigyelhető a gyomorrák familiáris előfordulása, ilyenkor fiatal emberekben, elsősorban diffúz típusú gyomorrákkal találkozunk. Az öröklődő és ugyanúgy a sporadikus gyomorrák esetén is az endogén és exogén faktorok több lépcsőben, szomatikus mutációk sorozatán keresztül vezetnek carcinoma kialakulásához, mialatt a gyomornyálkahártya az intestinalis metaplasia - diszplázia – carcinoma fejlődésen megy keresztül. Genetikai prediszpozíció esetén ez a folyamat gyorsabb. Premalignus állapotok a chronicus athrophiás gastritis intestinális metaplasiával, a gyomor hyperplastikus polypja, Menetrier-gastritis, ulcus ventriculi(?) anaemia perniciosa és több mint 15 éve történt gyomor-reszekció az anamnézisben, ezek fennállása esetén a carcinoma kialakulásának rizikója fokozott.

 

1.4.2. Incidencia/Prevalencia/Morbiditás/Mortalitás Magyarországon

A gyomorrák incidenciáját tekintve férfiaknál a második, nőknél a negyedik leggyakoribb rosszindulatú daganat, a világ rákos halálozásában mindkét nemben a második helyen szerepel.

Előfordulási gyakorisága a II. világháború óta egyenletesen csökken. Ma Magyarországon évente kb. 1700-2000 halálért felelős (mortalitás férfiaknál 30,4/100000, nőknél 20,7/100000).

Epidemiológiája jellegzetesen különböző az alacsony és a magas incidenciájú területeken (1.

táblázat).

1.4.3. Jellemző életkor

A gyomorrák leggyakrabban 55-75 éves korosztályban jelentkezik, Magyarországon férfiakban átlag 62, nőkben 67 éves korban észleltük. Familiáris előfordulás esetén fiatalabbakban látjuk.

A fiatalabbakban jelentkező formák gyakran agresszívabbak.

1.4.4. Jellemző nem

Férfiakban gyakoribb, ez hangsúlyozottan jellemző a felső harmadban kialakuló gyomorrákra.

Magyarországon az elmúlt 10 évben a férfi: arány 2:1 volt.

 

2. Diagnosztikai eljárások

2.1. Anamnézis

Néha specifikus tünetekkel jelentkezik, mint cardiaszűkület esetén dysphagia, pylorusszűkület esetén profúz hányás, kifekélyesedő daganatnál felső gastrointestinális vérzés, vashiányos anaemia. A korai esetek azonban aspecifikus tünetekkel járnak, ezért diagnózisuk nehéz.

Enyhe epigastrialis discomfort, mérsékelt emésztési zavarok lehetnek tünetei.

2.2. Fizikális vizsgálatok

Fizikális vizsgálat legtöbbször negatív, megfelelő alkatú betegek egy részében az epigastriumban rezisztencia tapintható. Késői tünetek a tapintható supraclavicularis nyirokcsomó (Virchow-csomó), a rectalis vizsgálattal észlelhető peritonealis metasztázis (Blumer-féle polctünet) és az ascites.

 

2.3. Kötelező diagnosztikai vizsgálatok

A gyomorrák diagnózisa a felmerült gyanú alapján elvégzett gyomorröntgen vagy gyakrabban endoszkópia során kerül felállításra és endoszkópos biopsziával igazolható. A továbbiakban a preoperatív kivizsgálás során határozzuk meg a betegség TNM stádiumát. Az endoszkópia leírja a daganat lokalizációját, Borrmann típusát, a biopszia a Laurén típust, a klasszikus hisztológiát. Gyomorröntgen készül minden esetben a cardia involváltságának megítélésére, illetve a falmozgás-zavarból következtethetünk az esetleges kiterjedtebb submucosalis folyamatra. Hasi ultrahang vizsgálat májmetasztázisok, retroperitoneális nyirokcsomók megítélésére alkalmas, szabad folyadék carcinosisra utalhat.

Mellkasröntgen kizárhatja a tüdőmetasztázist. A precízebb staging elérésére alkalmazott további vizsgálatok nem mindenhol érhetők el. Endoszkópos ultrahang vizsgálat a legprecízebb non-invazív módszer a T stádium és az N1, esetleg N2 nyirokcsomók megítélésére. CT/MRI-vel az áttétek léte jól vizsgálható. Információt kapunk az N stádiumról és a lokális terjedésről is (T4 vagy kisebb), de meglehetősen alacsony biztonsággal (pontossága a T stádium meghatározásában CT esetén 20-40 %, míg endosonographiával 80-90 %, az N stádium meghatározásában CT 20-60 %, endosonographia 60-80 %). A diagnosztikus laparoszkópia adja a legprecízebb staging lehetőségét. Az egyetlen módja a peritonealis carcinosis biztos kizárásának, kis májáttétek detektálásának, különösen intraoperatív laparoszkópos ultrahanggal kiegészítve. Peritoneális lavage citológiai vizsgálata a szubklinikai carcinosist is kimutatja.

 

Metasztázisok kimutatása

A Hasi UH-vizsgálat könnyen elérhető, parenchymás szervek, nyirokcsomók vizsgálatára jól alkalmazható. Hasi UH-val csak a II. nyirokcsomólépcsőben lévő lymphoglandulákat lehet megtalálni. A kisgörbület melletti (I. nyirokcsomólépcső) csak az endoszkópos UH-val tehető láthatóvá. Ezért igazolt gyomorcarcinoma esetén a staginghez hozzátartozik az endoszkópos UH-vizsgálat is.

A májáttétek kivizsgálásában elsődleges szerepe a digitális réteg képalkotóknak (UH, CT, MR) van. A CT teljes szelet információval szolgál, nemcsak a máj, hanem környezete is értékelhető, jól standardizálható. A multidetectoros CT (MDCT) minőségű multiplanaris rekonstrukciói, a kontrasztanyag dinamikus alkalmazása javítják az állásfoglalás pontosságát. Mindezek mellett máj megítélésére az MR kiváló lágyrész felbontása emelendő ki, az extracelluláris-, májsejt- és RES-specifikus kontrasztanyaggal végzett MR vizsgálat pontossága.

Bár a mellkasi viszonyok megítélésére a hagyományos röntgenvizsgálat az alapvizsgálat, de mellkasi metasztázis klinikai gyanújakor elsődlegesen CT vizsgálat szükséges.

A supraclavicularis, valamint a nyaki nyirok régiókat az UH pontosan megítéli, kiegészítésként CT és/vagy MR-re szükség lehet.

Csontmetasztázisklinikai gyanújakor izotóp vizsgálat, annak pozitivitása esetén a csontscannel korreláló röntgenfelvétel szükséges. Kérdéses esetben vagy kiegészítendő céllal, illetve a korábbi vizsgálatok negativitásakor a fájdalmas helyről: MR/CT végzendő.

Az FDG-PET (18F)-2-fluoro-2-deoxy-D-glucose PET) és CT (PET/CT) pontossága nodális, és távoli áttétek meghatározásában nagyobb, mint a konvencionális vizsgálatoké. Abban az esetben, ha a hagyományos kivizsgálás (UH, EUH, CT, MR) áttéteket jelez, akkor a PET/CT vizsgálat nem indokolt.

 

Gyomorrák diagnosztikája

Obligát vizsgálatok

Gyomorröntgen

Endoszkópia, biopsia

 

Staging vizsgálatok

Mellkas: szummációs kétirányú röntgenfelvétel, amennyiben eldöntendő vagy kiegészítendő információ szükséges a folyamatról, mellkasi CT vizsgálat szükséges.

Supraclavicularis, nyaki nyirok régió: UH, kérdéses esetben CT és/vagy MR.

Hasi szervek, máj: UH, EUH, CT és/vagy MR

Csont: a kb 7%-os gyakoriságú ossealis metasztázisok miatt, klinikai gyanú esetén, csont szcintigráfia, annak pozitivitása esetén a csontscannel korreláló röntgenfelvétel szükséges. Kérdéses esetben vagy kiegészítendő céllal, illetve a korábbi vizsgálatok negativitásakor a fájdalmas helyről MR/CT végzendő.

Távoli tumor szóródás pontosítására: PET/CT

 

Fakultatív vizsgálatok

Endosonographia

-  CT/MRI

Laparoszkópia

 

2.3.1. TNM osztályozás UICC 2002

T Primer tumor

TX            Primer tumor nem ítélhető meg

T0             Primer tumor nem mutatható ki

Tis             Carcinoma in situ: intraepithelialis tumor, a lamina propria infiltratioja nélkül

T1             A tumor infiltrálja a lamina propriat vagy a submucosát

T2             A tumor infiltrálja a muscularis propriát vagy a subserosát

T2a           Muscularis propria beszűrt

T2b           Subserosa beszűrt

T3             A tumor áttöri a serosát, de szomszédos szerveket nem infiltrál

T4             A tumor szomszédos szerveket infiltrál

 

N Nyirokcsomó áttét

NX            A regionális nyirokcsomók nem ítélhetők meg

N0             Nincs regionális nyirokcsomó áttét

N1             Áttét 1-6 regionális nyirokcsomóban

N2             Áttét 7-15 regionális nyirokcsomóban

N3             Áttét több mint 15 regionális nyirokcsomóban

 

M Távoli áttét

MX           Távoli áttét nem ítélhető meg

M0            Nincs távoli áttét

M1            Távoli áttét

2.3.2. A gyomorrák stádium besorolása UICC 2002

 

Lauren klasszifikáció

Intestinalis típus:A daganatsejtek csoportokba rendeződve mirigyeket alkotnak. A folyamat relatíve körülírt. A prognózisa jobb.

 

Diffúz típus:A daganatsejtek nem alkotnak mirigyeket, legfeljebb kisebb csoportokban de főképp egyedi sejtekként szóródnak szét a gyomorfalban. A prognózisa rosszabb.

2.3.3. Gyomorrák szövettani klasszifikációja

2.3.3.1. Rákmegelőző állapotok

2.3.3.1.1. Diszpláziák

A gyomorrákok kialakulásában egyértelmű megelőző szerepük van a diszpláziáknak. Ezek túlnyomórészt adenomákon belül, ritkábban azoktól függetlenül alakulnak ki, utóbbiak a nem adenomatosus diszpláziák. Az adenoma valódi tumor, nem tévesztendő össze a polypussal, ami klinikai fogalom, a nyálkahártya felszínéből kiemelkedő képletek összefoglaló megjelölése. A diszpláziás hámban strukturális torzulások és citológai eltérések láthatók. A szerkezeti eltérések szerint a diszpláziás terület lehet tubularis, villosus, vagy kevert, tubulovillosus. A sejtekben a normálistól eltérő a mucin összetétele, ennek termelődése általában csökken, és a cytoplasma eltéréseit magatípia, osztódási aktivitás növekedése kíséri. A klasszikus besorolás a diszplázia enyhe, közepes és kifejezett fokát különíti el, de napjainkban egyre inkább tért nyer a kettős, enyhe és súlyos fokozatra történő felosztás.

 

2.3.3.2.Gyomorcarcinomák

Adenocarcinoma

A gyomor carcinomák leggyakoribb típusa. Elsősorban 5–6 dekádban fordul elő, de fiatalabb korban is kialakulhat.

 

2.3.3.2.1.Korai gyomorrák

A szövettani differenciáltsági foktól független kategória, a korai gyomorrák (Early Gastric Cancer–EGC). Ezen daganatok általában szűrés kapcsán kerülnek felismerésre, és jellemzőjük, hogy a gyomor submucosáján nem terjednek túl. Az EGC mélységi kiterjedést jelent és nem függ össze a tumor átmérőjével, vagy a fennállás időtartamával.

Az EGC makroszkópos megjelenése szerint lehet:

I.   protrudáló

II. superficialis

      II.a)  elevált

      II.b)  sík (flat)

      II.c)  depresszált

III. excavalt (ulcerált).

Az infiltráció szintje alapján az EGC tovább bontható intramucosalis és submucosus csoportra, előbbit súlyos diszpláziától a basalis membrán áttörése alapján lehet elkülöníteni. Szövettani típusai az előrehaladt rákokéval egyezők (ld. lentebb). A prognózis igen , az 5 éves túlélés 95% körüli.

 

2.3.3.2.2.Mélyen infiltráló rákok

Beszűrik, vagy áttörik a muscularis propriát. Makroszkópos megjelenésük osztályozására a Borrmann-beosztás a legelterjedtebb:

I.   típuspolypoid, gombaszerű;

II.  típusexcavalt;

III.típus – kifekélyesedett és infiltratív;

IV.típus – infitratív (linitis plastica).

Mikroszkóposan a differenciáltságtól függően a mirigyhám szerkezetéhez többé-kevésbé hasonló elváltozás látható, amelyben szabálytalan mirigystruktúrák halmazai figyelhetők meg, a felépítő hengerhámsejtekben egyértelmű citológiai atípia jeleivel. A szöveti szerkezet leírására a WHO beosztás használható, ennek alapján papillaris, tubularis, mucinosus és pecsétgyűrű sejtes forma különíthető el. Ez utóbbiban a mirigyképző tendencia minimális, a sejtek diffúzan infiltrálnak, az intracytoplasmaticus mucintartalom miatt a magok a sejt perifériájára nyomottak. Ez a daganat linitis plastica képében jelentkezik a leggyakrabban.

A mirigyek szerkezete, a szolid területek megjelenése és a citológiai atípia alapján három csoport különíthető el:

 

Grade I.     jól differenciált

Grade II    közepesen differenciált

Grade III. rosszul differenciált A ritka szövettani variánsok közül megemlíthető a parietalis sejtes carcinoma, a hepatoid adenocarcinoma, és a Paneth-sejtes carcinoma.

 

2.3.3.2.3. Differenciálatlan carcinoma

A grade rendszert használva ez a csoport felel meg a IV-es kategóriának. Glandularis vagy más, speciális differenciáció nem mutatható ki, kisméretű, keskeny cytoplasmájú sejtek diffúz burjánzása, amelynek lymphomától való elkülönítése néha csak immunhisztokémiai reakciók segítségével lehetséges. Elkülönítendő rosszul differenciált (Grade III-as) adenocarcinomától, kissejtes carcinomától és lymphomától.

Differenciálatlan carcinoma lymphoid stromával. Tüneteiben, kormegoszlásában a szokásos gyomorrákkal rokon, szöveti szerkezetében a garat lymphoepithelialis carcinomájával lényegében egyező elváltozás. A más lokalizációban látott hasonló daganatokban kimutatható Ebstein–Barr-vírus partikulumok itt is kimutathatók.

 

2.3.3.2.4. Adenosquamosus carcinoma és laphámcarcinoma

A gyomorrákok kb. 1%-a. Klinikai megjelenésük a szokásos adenocarcinomával egyező. Az adenocarcinomában apró laphámgócok előfordulhatnak, de adenosquamosus carcinomáról akkor beszélünk, ha egymás mellett, ill. keveredve egyértelműen laphámrák és mirigyrák területek mutatkoznak. A progresszió gyors, a prognózis rossz.

 

2.3.3.2.5. Cardia carcinoma

A gyomor/nyelőcső átmenetre lokalizálódó adenocarcinomák gyakorisága egyre emelkedik. Ezek a tumorok bizonyos klinikopatológiai jellemzőikben eltérnek a fent leírt adenocarcinomáktól és inkább a nyelőcső adenocarcinomákkal állnak rokonságban. A cardia rákok alacsonyabb életkorban jelentkeznek, etiológiai faktoraik a nyelőcsőrákokhoz hasonlóak. Ebben a lokalizációban a pecsétgyűrű sejtes carcinoma igen ritka. A prognózis a gyors progresszió és a kifejezett metasztatizálási hajlam miatt rossz.

 

2.3.3.3. Neuroendocrin tumorok

2.3.3.3.1. Gyomorcarcinoid

A mucosa progenitor sejtjeiből indulnak ki, amelyek neuroendocrin differenciációra képesek. A carcinoid tumor a submucosában vagy a gyomorfalba ágyazott relatíve kisméretű tömött, jól körülírt nodulus. A daganat feletti nyálkahártya többnyire megtartott, ritkán kifekélyesedett. Szövetileg minimális pleomorphiával és mitotikus aktivitással rendelkező sejtek alkotják, insularis, trabecularis, tubularis, vagy acinaris architektúrával. 1 cm átmérő felett 50%-os valószínűséggel áttétképződésre lehet számítani. Az áttétek elsődleges helyei a mesenteriális nyirokcsomók, majd a retroperitonealis nyirokcsomók. Hematogén úton májáttétek is előfordulhatnak.

A carcinoid tumorok egy részében mérsékelt celluláris atípia, ill. polimorfia és nagyobb mitotikus aktivitás látható, ezeket “atípusos” carcinoidként jelölik meg. A biológiai viselkedés mindkét formánál nehezen kiszámítható, a szövettani megjelenéssel kevéssé korrelál.

2.3.3.3.2. Kissejtes (zabszemsejtes) carcinoma

A tüdőből jól ismert kissejtes carcinomával egyező szöveti képet adó tumor ritkán elsődlegesen a gyomorban is kialakulhat. A daganatban neurosecretoros granulumok mutathatók ki. Agresszív, gyorsan metasztatizáló elváltozás.

 

2.3.4. Szövettani vizsgálat

Műtét előtti szövettani vizsgálat. Minden esetben indokolt az onkoterápia megkezdése előtt (endoszkópos biopsia során vett minta szövettani vizsgálata).

 

Műtét alatti szövettani vizsgálat. A metszésvonal ép széle és a regionális nyirokcsomók tumoros infiltráltságának vizsgálata.

 

Műtét utáni szövettani vizsgálat. A műtéti úton eltávolított specimen részletes szövettani vizsgálata. A szövettani diagnózis a WHO osztályozás alapján, a patológiai staging a UICC ajánlás alapján történjen.

 

2.3.5. Laboratóriumi vizsgálatok

Diagnosztikus jelentősége kevés laboratóriumi vizsgálatnak van gyomorrákban. Gyakori az anaemia, elsősorban microcytaer, vashiányos anaemia. A tumor markerek közül a CEA, CA 19-9, AFP pozitivitása ismert, de csak a daganatok 20-40%-ában. Ha egy bizonyos daganat ismerten pozitív valamely tumor markerre annak követésében hasznos lehet a marker vizsgálata.

 

2.3.6. Képalkotó vizsgálatok

A kontrasztanyagos gyomor röntgen vizsgálatnak a közelmúltban nagyon fontos szerepe volt a gyomorrák diagnosztikájában, mára azonban szerepét az endoszkópia teljesen átvette, mivel pontosabb vizualizálást tesz lehetővé és szövettani mintavétel is elvégezhető a vizsgálat során. A stádium megállapításban azonban nagyon fontosak a képalkotó vizsgálatok, az endoszkópia ugyanis csak a gyomor belső felszínéről tud nyilatkozni. A hasi UH elsősorban a májmetasztázisok létét tudja kimutatni, de ennél precízebb a CT és az MRI, melyekkel a fali terjedés és a nyirokcsomóáttétek jelenléte is vizsgálható, korlátozott megbízhatósággal. A tüdőáttétek kizárására vagy igazolására mellkas rtg, esetleg CT szükséges.

 

2.4. Egyéb vizsgálatok

Az oesophago-gastro-duodenoszkópia és biopszia elengedhetetlen vizsgálat gyomorrák diagnosztikájában. Az adekvát kezelés mellett 6 hét alatt nem gyógyuló gyomorfekélyből multiplex biopsziát szükséges venni. Hazánkban a korai daganatok ritkák különösen az ázsiai centrumok adataihoz képest. Ezért leggyakrabban a daganatok különböző keletkezési módját, valamint szűrőprogramok bevezetését teszik felelőssé. Kétségtelen azonban a diagnosztika jobb technikai felszereltsége például Japánban, ahol nagyító (magnifying endoszkóp) segítségével és vitális festékek topikális alkalmazásával, valamint sokszoros biopsziavétellel keresik a korai daganatokat.

 

2.5. Kiegészítő diagnosztikai vizsgálatok

Az endosonographia sajnos kevés helyen hozzáférhető, pedig a T stádium preoperatív meghatározásában a legprecízebb eszköz és a perigastricus nyirokcsomók érintettségéről is igen megbízhatóan nyilatkozik.

 

2.6. Differenciál diagnosztika

Differenciáldiagnosztikai szempontból a legfontosabb kórkép, amivel a gyomorrák összetéveszthető a pepticus fekélybetegség és annak szövődményes formái, különösen a Borrmann II-III kifekélyesedő típusok esetében. A gyomorrák is obstruálhat, mint a heges pepticus pylorus szűkület, vérezhet, bár ritka a profúz vérzés és ritkán perforálhat. Habár minden vizsgálati módszer esetén megfogalmazhatók malignitásra illetve benignus folyamatra utaló jelek (mint gyomorröntgennél az egyenletes, az ulcusig húzódó redők, endoszkópián a körülírtság, a szín) az elkülönítés biztos módja a multiplex biopszia. Itt említendő meg a gyomor lymphomája, ami a linitis plasticahoz hasonló diagnosztikus problémát vethet fel: a neoplastikus folyamat mindkét esetben terjedhet ugyanis a mucosát érintetlenül hagyva a submucosában. Ilyenkor a nem elég mély biopsia negatív lesz. A gyomor primér lymphomája egyébként tünettanában, diagnosztikai megjelenésében teljesen hasonló a gyomorrákhoz, szövettan differenciál közöttük. Fontos egyéb gyomordaganatok a gyomor sarcomái melyek között a GIST (gastrointestinális stromalis tumor) a leggyakoribb. A GIST többnyire gömbölyű, polypoid, a gyomorfalból a lumen felé vagy a peritoneum üregbe protrudál, ép nyálkahártya borítja, kivéve, ha kifekélyesedik. A mintavétel hasonló gondokat okozhat sarcomáknál, mint lymphomáknál.

 

3. Gyógykezelés

A gyomorrák kezelésének általános elvei

A részletes stádium meghatározó vizsgálatokat követően lényeges a beteg állapotának, teherbíró képességének tisztázása. Csak azokat a betegeket javasoljuk radikális sebészi beavatkozásra, akik az ASA rizikócsoportok (American Society of Anaesthesiologists) közül a 3, vagy ennél alacsonyabba lehet besorolni. A perioperatív morbiditást a műtét előtti dohányzás lényegesen megnöveli. A légúti szövődmények gyakoribbak, ha a légzésfunkciós vizsgálatok paraméterei közül a FEV1 20 %-kal csökkent értéket mutat. Lényeges a betegek tápláltsági állapotának felmérése: 20 %-nál magasabb testsúlycsökkenés, alacsony szérum albumin szint, 18,5-nél alacsonyabb BMA (Body Mass Index) növeli a perioperatív szövődmények valószínűségét. A gyomorrák miatt végzendő radikális onkológiai beavatkozást thrombózis- és antibiotikus profilaxis mellett, megfelelő pszichés előkészítés és részletes beteg felvilágosítást követően javasolt végezni. A műtétre, ennek radikalitására és a posztoperatív sebészi szövődményekre vonatkozó felvilágosítás mindenkor az operáló sebész feladata.

A gyomorrák kezelése elsődlegesen sebészi. Ha a stádiumfelmérés eredményei szerint a radikális műtét (reszekció és lymphadenectomia) elvégezhető úgy, hogy makroszkópos tumor szövet nem marad vissza, akkor a műtéti beavatkozás a választandó kezelés.

Azoknál a betegeknél, akiknél felmerül a kiterjedt nyirokcsomó érintettség, környező szövetekre való terjedés (lokális irreszekabilitás) lehetősége, mérlegelendő a neoadjuváns (preoperatív) kemo-radiáció alkalmazása. Ebben az esetben a neoadjuváns kemo-radiációt követően legkevesebb 6 héttel ismételt stádiumfelmérő vizsgálat végzése javasolt (MRI, CT, endoszkópos UH) és megfelelő remisszió esetén (tumormegkisebbedés, down-sizing) a radikális sebészi beavatkozás elvégezhető.

3.1. Sebészeti kezelés

3.1.1. Műtéti indikáció

A gyomorrák gyógyításának egyetlen lehetősége a sebészi reszekció, ezért minden olyan esetben, ahol reális esély van a kuratív célú (R0) reszekcióra és a beteg általános állapota alapján várható, hogy túléli a műtétet, reszekciót kell végezni.

A műtét radikalitását az R, azaz a reziduális tumor (UICC TNM) besorolással minősítjük.

R0 reszekció: Nincs reziduális tumor

R1 reszekció: Mikroszkóposan kimutatott reziduális tumor

R2 reszekció: Makroszkópos reziduális tumor

Egyesek megkülönböztetik az abszolút R0 reszekció kategóriáját, mely olyan R0 reszekciókra alkalmazható, ahol a primer tumor nem érinti a serosát (T1-2), a reszekciós szélek 10 mm-es szomszédságában mikroszkópikus tumorinvázió nincs és a nyirokcsomóarány (pozitív nyirokcsomók per az összes eltávolított nyirokcsomók száma) 20% alatti.

Ezen feltételeknek meg nem felelő R0 reszekciót relatív R0 reszekciónak nevezzük. Az R1-R2 reszekciókat a palliatív reszekciók kategóriájába soroljuk. A reszekábilis gyomorrákok 60-80%-a távolítható el R0 reszekcióval. Az 5 éves túlélés azonban még R0 reszekció esetén is csak 30-37%, az átlagos túlélés R0 reszekció után 25 hónap.

 

3.1.2. Műtéti előkészítés

A műtéti rizikó felmérésekor a nagy hasi műtétekkor szokásos feltételeket kell biztosítani, szem előtt tartva, hogy a rosszindulatú daganat abszolút műtéti indikáció.

Tápláltság:

Normál összfehérje, albumin. Ha nem, preoperatív hyperalimentáció lehetőleg peroralisan.

Vérkép:

30 feletti haematokrit. Ha nem, preoperatív transzfúzió.

Hypertonia:

Gyógyszeresen jól beállított.

ISZB, AMI:

EKG, szükség esetén echocardiographia, ergometria alapján

Diabetes:

Műtét reggelén normál vércukor, negatív vizelet cukor, aceton

Lázas betegség:

Ne legyen.

Tüdő:

Mellkasnyitás terve esetén légzésfunkciós vizsgálat, normális vitálkapacitás és FEV1, dohányzási tilalom, mucolitikumok, hörgőtágítók.

 

A műtét előkészítéséhez ajánlott:

Béltisztítás:

Műtétet megelőző délután nagyvolumenű, nem exsiccáló hashajtók ettől kezdve carentia, műtét reggelén beöntés (colon reszekció esetleges szükségessége miatt).

Antibiotikum:

Műtét előtt nem szükséges, műtét alatt egyszeri dózisban, széles spectrumú, bélflóra anaerobjai ellen is ható antibiotikum kombináció.

Anticoagulálás:

Műtét reggelétől kismolekulasúlyú frakcionált heparin származékok a postoperatív szakban folytatva a teljes mobilizáció eléréséig.

Premedicatio:

Aneszteziológus kompetenciája. Legtöbbször műtét előtti este és reggel valamely benzodiazepin származék.

 

3.1.3. Műtéti érzéstelenítés

A műtét intratracheális narcosisban történik. A posztoperatív fájdalom csillapítására a perioperatív szakban behelyezett epidurális kanülön keresztül adagolt 0.25 %-os Marcain vagy Fentanylos Marcain (5 mg Fentanyl, 20 ml 0.25 % Marcain, 25 ml 0.9 % NaCl) perfúzorban (4-7ml/h) vagy bólusban, mely kiegészíthető vagy pótolható morfinnal vagy morfinszármazékokkal illetve NSAID-okkal.

 

3.1.4. Műtét

A sebészi kezelés célja az R0 reszekció, azaz a primer tumor komplett eltávolítása (tumor mentes orális és aborális reszekciós szél és tumorágy), és a draináló nyirokrendszer eltávolítása, azaz csak tumor mentes nyirokcsomó maradjon vissza (Japán ajánlások szerint eggyel kiterjedtebb disszekciót javasolt végezni, mint amelyik nyirokcsomó régióban van áttét Pl: N1 nyirokcsomók érintettsége esetén D2 disszekció, N2 esetén D3 disszekció).

A kívánatos reszekciós szél Laurén intestinalis típusú carcinománál 3 cm, diffúz típusnál 5-6 cm. Ez a gyakorlatban azt jelenti, hogy a distalis harmadi intestinalis típusú carcinomát kivéve - ahol distalis subtotalis reszekció végezhető - totalis gastrectomiát kell végezni. Emellett proximalis harmadi tumorok esetén a nyelőcső distalis részét is szükséges lehet reszekálni.

A gyomor nyirokelvezetése a truncus coeliacus felé konvergál. A Japán nyirokcsomóbeosztás ezt az anatómiai szituációt veszi alapul. Az I. nyirokcsomó csoport tagjai (N1) a gyomrot körülvevő érhálózattal párhuzamosan rendeződnek el (1-6-os nyirokcsomók), a II. csoport tagjai (N2) a truncus coeliacus ágrendszere mentén húzódnak, az a. gastrica sinistra mellett a 7-es, az a. hepatica communis mellett a 8-as, a truncus coeliacus mellett a 9-es a léphilusban a 10-es és az a. lienalis mellett a 11-es nyirokcsomók. A sebészeti szakirodalom bár a gyomorrák stádiumbeosztására az érintett nyirokcsomók számán alapuló TNM beosztást alkalmazza, a sebészi lymphadenectomia kiterjesztésének minősítés a japán beosztást követi. D1 nyirokcsomó disszekció esetén az N1-es nyirokcsomók kerülnek eltávolításra, ami a gyomorreszekció mellett a kis és nagycseplesz eltávolítását jelenti. D2 nyirokcsomó disszekció során emellett a bursa omentalist alkotó peritoneumlemez is eltávolításra kerül a mesocolon transversum elülső lemezével, valamint a suprapancreaticus nyirokcsomókkal.

Kuratív célú reszekció esetén kívánatos a D2 disszekció elvégzése bár ezt nyugat-európai randomizált, multicentricus tanulmányok nem támasztották alá (Bonenkamp és mtsai), nem találtak túlélési különbséget a két csoportban, a morbiditás azonban, mely főleg a lép és pancreas reszekcióból adódott a D2 csoportban jelentősen nagyobb volt. A tanulmányokat számos, elsősorban sebésztechnikai kritika érte. Specializált centrumok, ahol morbiditás növekedés nélkül végzik - továbbra is szükségesnek tartják a D2 disszekciót (amely nem foglalja magában feltétlenül a lép eltávolítását). A D0 disszekció mindenképp elfogadhatatlan kuratív célú műtétnél és D1-et is csak akkor lehet értékelni, ha minimum 15 nyirokcsomó eltávolításra kerül. Totális gastrectomiánál magától értetődő az 1-6 nyirokcsomók eltávolítása (D1), de subtotálisnál is törekedni kell az 1, 3-6 eltávolítására és csak a cardiától balra eső csomók maradnak bent, ez a kisgörbületen a zsírszövet cardiáig történő eltávolításával érhető el.

A reszekció kiterjesztése rutinszerűen javasolt proximális harmadi tumoroknál a nyelőcső disztális részére és a lépre. Egyéb kiterjesztés csak direkt érintettség esetén javasolt. A proximális reszekció nem javasolt, mert D2 disszekció nem végezhető mellette és nincs bizonyítottan életminőségi előnye (evidenciaszint III).

Többféle rekonstrukciós módszer választható reszekciót követően. Cél a postgastrectomiás szindróma mérséklése, a jobb életminőség elérése. Ennek érdekében mindenképpen kerülendők az epés reflux-szal járó megoldások, mint az oesophago-duodenostomia és az oesophago-jejunostomia dupla kaccsal, Braun anastomosissal. Alapmódszerként ajánlható a Roux-Y oesophago-jejunostomia. Biztosítja az epés reflux elkerülését, a duodenumot azonban kizárja a passzázsból. A duodenalis passzázs megtartásának elvi a jelentősége. GI hormonok termelődése, vas, kálcium felszívódása. Nem vitatott, randomizált tanulmányok azonban csekély sikerrel bizonyították előnyeit (evidenciaszint II). A pótgyomor-képzés szintén ajánlható, különösen jó prognózisú betegeknél, mert nagyobb kalória bevitelt biztosít, amit prospektív randomizált tanulmányokon alapuló metaanalysis (Lehnert Br J Surgery 2004) eredménye is támogat (evidenciaszint I)

 

3.2. Gyógyszeres kezelés

A gyomorrákot nem sebészi kezeléssel bizonyosan nem lehet meggyógyítani. A gyógyszeres (kemoterápia) és sugár-kezelés célja a sebészi kezelés eredményeinek javítása illetve a sebészi kezelésre alkalmatlan, gyógyíthatatlan betegek életének meghosszabbítása bizonyos esetekben életminőség javítás lehet.

A gyomorrák gyógyítását nem sebészi eljárások önmagukban nem képesek elérni. Nem gyógyszeres, illetve nem sebészi kezelés, pl. megfelelő diéta, életmód, esetleg csökkentheti a gyomorrák kockázatát, ezzel a megelőzésben kaphat szerepet.

 

3.2.1. Kemoterápiás lehetőségek és sémák

A gyomorrák elsődleges kezelése sebészi, csak előrehaladott formák ellátásában merül fel a kemoterápia lehetősége, célkitűzése palliatív.

 

Kezelési sémák

3.2.1.1.            ECF séma (az egyik leggyakrabban használt séma)

Epirubicin                                50 mg/m2                   1, 21 nap

Cisplatin                                  60 mg/m2                   1, 21 nap

5-Fluorouracil                          200 mg/m2                 1-147 nap

 

3.2.1.2.            FAM séma

5FU                                         600 mg/m²                 1., 8., 29. nap iv.

ADM                                      30 mg/m²                   1., 29. nap iv.

Mitomycin-C                          10 mg/m²                   1. nap iv., 56. nap iv

A kezeléseket 28 naponta ismételjük.

 

3.2.1.3.            ELF séma

Cardialis panaszok esetén (ritmuszavar angina pectoris, myocardialis infarctus) ajánlott.

Etoposid                                 120 mg/m²                 1., 2., 3. nap iv

Leucovorin                             30 mg/m²                   1., 2., 3. nap iv

5FU                                         500 mg/m²                 1., 2., 3. nap iv

A kúrákat 28 naponta ismételjük PD-ig.

 

3.2.2. Áttétes gyomorrák kezelésében használt kemoterápiás kombinációk

       Kombinációk                         Dózis                                         Válasz

FAMTX

         Methotrexate                    1500 mg/m2         1. nap                58%, 12% CR

         Leucovorin                        15 mg/m2              po. 6×8

         Fluorouracil                      1500 mg/m2         1. nap

         Doxorubicin                      30 mg/m2              15. nap

ELF

         Leucovorin                        300 mg/m2         1–3 nap             48%, 12% CR

         Etoposide                          120 mg/m2         1–3 nap

         Fluorouracil                      500 mg/m2         1–3 nap

EAP

         Etoposide                          120 mg/m2         4–6 nap             70%, 21% CR loc.

         Doxorubicin                      20 mg/m2           1,7 nap              51%, 15% CR

         Cisplatin                            40 mg/m2           2,8 nap

MLP-F

         Methotrexate                    100–150 mg/m2 1 nap                 82%, 33% CR

         Leucovorin                        200 mg/m2         6h×12

         Fluorouracil-infúzió         1000 mg/m2       24h 4 nap

         Fluorouracil-bolus            600 mg/m2            1 nap

         Cisplatin                            100 mg/m2            1 nap

 

A lokálisan előrehaladott, illetve áttétes gyomorrák kezelésében alkalmazott újabb gyógyszeres kombinációk jobb eredményt mutattak a korábban alkalmazott sémáknál:

Cisplatin  + irinotecan                             response rate (RR)                 48%

Cisplatin  + docetaxel                              response rate (RR)                 56%

Cisplatin + paclitaxel + etoposide           response rate (RR)                 100%

Carboplatin + paclitaxel                          response rate (RR)                 36%

Paclitaxel + Fluorouracil                          response rate (RR)                 65%

Paclitaxel + cisplatin + fluorouracil         response rate (RR)                 51%

 

Gastrointestinalis stromalis tumor (GIST) kezelésében a Glivec tbl. új terápiás lehetőség:

napi 400 mg (ezen adag napi 600 ill. 800 mg dózisig emelhető) dózisban.

 

3.2.3. Adjuváns terápiák

A sebészeti kezelés az egyedüli kuratív lehetőség a gyomorrák kezelésében. Azonban a túlélési adatokat figyelembe véve megállapítható, hogy egyedül a sebészi kezelés suboptimalis. Az 5 éves túlélési arányok amerikai adatokat tekintve a következők: stádium Ib, II, IIIa, és IIIb gyomorrák esetében: 58%, 34%, 20% és 8%.

 

3.2.3.1. Kemoterápia

Az eredmények ellentmondásosak Néhány vizsgálati eredmény azonban pozitív volt (nyirokcsomó pozitív, ázsiai betegekben).

A legtöbb kemoterápiás szer monoterápia formájában adva előrehaladott gyomorrákos betegekben 15-20%-os válaszolási arányt mutat. A leggyakrabban használt szer az 5-fluorouracyl. Kezeletlen betegekben a válaszolási arány10-20% .

Kombinált kemoterápia, epirubicin, cisplatin, 5-FU(ECF), jobb válaszolási arányt és átlagos túlélést mutatott, mint a korábban használt kombinációk (FAMTX- FU, doxorubicin, methotrexate). Újabb szerek: oxaliplatin, irinotecan, taxan, platina és kombinációik ígéretesek. Növekvő az érdeklődés a célzott biológiai terápia iránt (VEGF-EGFR inhibitorok), ezek helye és értéke tisztázandó.

 

3.2.3.2. Adjuváns kemoterápia

A gyomorrák sebészi reszekciója után a kiújulásra magas kockázatú betegeket kezeltek kombinált kemoterápiával. Az átlagos túlélésben 20-28%-os előnyt jelentett a kemoterápia.

 

3.2.3.3. Adjuváns kemoradioterápia

A reszekábilis gyomorrákok esetében egyik leggyakoribb esemény a lokális recidíva. Second-look laparotomia során a betegek 87%-ánál lokális relapsust észleltek. A relapsus főleg a tumorágyban jelentkezett, de az anastomosisnál és a nyirokcsomókban is megfigyelték. Ezért a postoperatív radioterápia hatékonyságát vizsgálták több tanulmányban. A British Stomach Cancer Group 298 beteget randomizált: radioterápia vs. obszerváció. Túlélési előny nem jelentkezett az adjuváns radioterápiánál, de a lokális relapsus kevesebb volt, mint a kontrol karon.

A kombinált radio- és kemoterápia hatékonyságát vizsgálta az Intergroup 0116 tanulmány Mc Donald vezetésével. A vizsgálatba 558 Ib-IV stádiumú beteget randomizáltak: radiokemoterápia vs. obszerváció. A posztoperatív radiokemoterápia során egy széria FU (425 mg/m2/nap) + leucovorin (20 mg/m2/nap ) terápiában részesültek 1-5 napig. A radioterápiával párhuzamosan az első és 5. héten ismét FU+leucovorin terápiát kaptak, majd a radioterápiát követően 2 ciklus FU+ leukovorin kezelés következett. Grade 3 és 4 toxicitás 41% ill. 32%-ban jelentkezett. Az átlagos túlélés 36 hónap volt a kemoradioterápiás csoportban, míg a csak sebészeti kezelésben részesülteknél 27 hónap. A 3 éves túlélési arány 50% volt a kombinált kezelést kapott betegeknél, míg a csak sebészeti ellátásban részesülteknél 41% volt.

Az átlagos követési idő 7.4 év volt. A betegségmentes túlélés ill. az átlagos túlélés szignifikánsan jobb volt a kombinált kezelésben részesülteknél. A kombinált kezelés a lokális relapsus csökkentésében jelentős volt, míg a távoli áttételek kivédésében kevésbé volt hatékony.

A jó eredmények ellenére számos kritika érte a vizsgálatot, főleg az inadequat sebészi beavatkozás miatt. A betegek több mint felénél (54%) D0 disszekció történt, de kevesebb mint 7 nyirokcsomót távolítottak el. A betegek 10%-ánál történt D2 disszekció (kiterjesztett lymphadenectomia). Azonban nincs meggyőző bizonyíték, hogy a D2 disszekció túlélési előnyt jelentene, mint a kevésbé radikális reszekció. A kiterjesztett nyirokcsomó disszekció nem módosította szignifikánsan a posztoperatív kemo-és radioterápia hatékonyságát.

Az Intergroup 0116 vizsgálat igazolta, hogy a posztoperatív kemo-radioterápiával túlélési előny biztosítható.

3.2.4. Neoadjuváns kemoterápia

A British Adjuvant Gastric Cancer Infusional Chemotherapy (MAGIC) vizsgálatba 503 beteget randomizáltak csak sebészi kezelés ill. 3 ciklus ECF sebészi kezelés előtt és után. Median követési idő 3 év volt. Az átlagos túlélés kombinált kezelés esetén 24 hónap, míg a csak sebészi kezelést kapott betegeknél 20 hónap volt. Az 5 éves túlélési arány 36% ill. 23% volt. A progressziómentes túlélés is szignifikánsan jobb volt a kombinált kezelési karon. A neoadjuváns kezelést kapott betegeknél magasabb volt a kurativ reszekció (R0) aránya (79% vs. 70%).

 

További újabb adjuváns vizsgálatok indulnak kemoterápia vs. kemoterápia + bevacizumab alkalmazásával (MAGIC-2 trial) tisztázandó a VEGF inhibitor hatását adjuvánsan alkalmazva gyomorrákban.

 

3.2.5. Kemoterápia előrehaladott gyomorrákban

Inoperábilis gyomorrákos beteg kezelése palliatív. A klinikai vizsgálatokban az átlagos túlélés 7-10 hónap volt. Metasztatikus gyomorrákos betegek átlagos túlélése egy másik statisztikai adatsor szerint 4 hónap volt. Kevés betegszámú klinikai vizsgálat szerint a supportív terápiában részesült betegek átlagos túlélése 3-5 hónap volt azok, akik kemoterápiát kaptak 8-12 hónap volt. Kemoterápiás kezelés esetén a tünetek és az életminőség jobb volt, mint a kezeletlen betegekben. Palliatív kemoterápia alkalmazásánál a betegek klinikai állapotát és tápláltságát is figyelembe kell venni.

A kemoterápiás szereket monoterápia formájában alkalmazva a response rate átlagosan 20%, kivéve az S1-t, mely 40-50% válaszolási aránnyal rendelkezik. Az 1980-ban közölt adatok szerint a FAM (FU, adriamycin, mitomycon-C) kezeléssel 42%-os volt a response rate előrehaladott gyormorrákos betegekben. A dózis növelés ill. különböző FAM-variánsok alkalmazása során az átlagos válaszolási arány 30% volt (26-34%), és a komplet remisszió 2%. Az 5-FU alapú kombinációk aktivitását növelni lehetett egyéb citosztatikumok hozzáadásával pl: doxorubicin és methotrexate (FAMTX) és így a response rate 58% volt, 12%-os komplett remisszióval. Egy EORTC által kivitelezett vizsgálat összehasonlította a FAM és FAMTX kombinációt. A válaszolási arány szignifikánsan nagyobb volt a FAMTX csoportban, mint a FAM kombinációt kapott betegekben (45% vs. 9%). Az átlagos túlélés hosszabb volt a FAMTX csoportban (10.5 hónap vs. 7 hónap).

Vizsgálták az etoposid és cisplatin lehetséges synergista hatását egy fázis II tanulmányban. Előrehaladott gyomorrákos betegeket kezeltek etoposid, adriamycin és cisplatin kombinációjával (EAP). A válaszolási arány 64% volt, 21%-os komplet remisszió mellett. Az átlagos túlélés 8-9 hónap volt.

Olasz kutatók összehasonlították a cisplatin, epirubicin, leukovorin, 5-FU kombináció (PELF) és FAM hatását. Az átlagos válaszolási arány PELF esetében 43%, míg FAM adásakor 15% volt. Összehasonlították a PELF ill. FAMTX hatását és a válaszolási arány 39% ill. 22% volt.

Az ECF (epirubicin, cisplatin, 5-FU) és FAMTX hatásának összehasonlítása során a válaszolási arány 46% vs. 21% volt.

Tanulmányozták az irinotecan és cisplatin hatékonyságát is. Az irinotecan 80 mg/m2 1. és 15. napon adva, a cisplatin dózisa 80 mg/m2 az 1. napon. A válaszolási arány 42% volt, az átlagos túlélés 9 hónap volt és 1 komplett remissziót észleltek.

Randomizált fázis III vizsgálatban összehasonlították a docetaxel, cisplatin és 5-FU (DCF) kombinációt a cisplatin, 5-FU kombinációval. A válaszolási arány DCF esetében 39%, míg cisplatin és 5-FU esetében 23% volt. A progressziómentes túlélés 5.2 vs. 3.7 hónap volt.

Japán kutatók vizsgálták egy új orális fluoropyrimidine származék hatását cisplatinnal kombinálva. Igen magas volt a válaszolási arány: 76%. Azonban a betegszám kicsi volt, és a legtöbb beteg nyirokcsomó metasztázissal rendelkezett. Számos vizsgálat folyik S1 és egyéb szerek kombinációinak hatékonyságának tanulmányozására.

Annak ellenére, hogy több kombinációval nagyobb, mint 60% válaszolási arány érhető el, az átlagos túlélés 10-11 hónap maradt.

A citosztatikumok mellett újabb, specifikus támadáspontú szerek /így a bevacizumab, imatinib, gefitinib, cetuximab és erlotinib/ vizsgálata került előtérbe.

 

3.3. Sugárterápia

3.3.1. Posztoperatív sugárkezelés/ kemo-radiáció

A gyomordaganatok sugárkezelésének indikációja jelentősen megváltozott az utóbbi években. Az INT-0116 vizsgálat (MacDonald protokol) szerint a sikeresen reszekált gyomor carcinomas beteg túlélését az adjuváns kemo-radiáció szignifkánsan javítja. A vizsgálat eredménye alapján az adjuváns kemo-radiáció az Egyesült Államokban standard kezeléssé vált, míg Európában, bár széles körben alkalmazzák, fenntartásokkal fogadják az INT-0116 eredményét, mert a randomizált betegek nagy része szuboptimális sebészi ellátásban részesült. A vita jelenlegi állása szerint D0-D1 komplett reszekció után (R0), T3-4 N0, illetve nyirokcsomó pozitív esetekben adjuváns kemo-radiáció javasolt. A sugárkezelés céltérfogata a gyomor műtéti terület és az érintett nyirokcsomó régiók. Dózisa 45 Gy, napi 1,8 Gy frakciókkal, opponáló mezőkből, egyéni takarások kialakításával, nagyenergiájú fotonnal, lineáris gyorsítóval. Különösen ügyelni kell a vesék sugárterhelésére. A három-dimenziós konformális sugárkezelés csak gyomor tumorok sugárkezelésében nagy gyakorlattal rendelkező centrumban javasolt. A beteg az 5FU-leukovorin kemoterápiás kezelést a sugárkezelést megelőzően 28 nappal kezdi, majd a sugárterápia első négy és utolsó három napján kapja. D2, R0 reszekció esetén az adjuváns kezelés egyénileg mérlegelendő.

 

3.3.2. Preoperatív sugárkezelés / kemo-radiáció

A bíztató eredmények ellenére jelenleg nincs fázis III tanulmány, mely a preoperatív sugárkezelést / kemo-radiációt támogatná, ezért alkalmazása rutin ellátás során nem javasolt.

 

3.3.3. Palliatív/definitív sugárkezelés/ kemo-radiáció

Irreszekábilis tumor esetén az egyedül adott sugárkezelés a beteg túlélését nem javítja. Randomizált vizsgálatok alapján a párhuzamos kemo-radiáció a túlélést, ha szerény mértékben is, de javítja. Ezen felül a betegek mintegy 10 %-ban teljes, vagy jelentős remisszió várható, mely kuratív reszekció végzését teszi lehetővé. A sugárterápia dózisa 45-50,4 Gy napi 1,8 Gy frakciókkal, a gyomor és az érintett nyirokcsomó régiók területére, nagyenergiájú fotonnal, lineáris gyorsítóval. A beteg párhuzamosan sugárérzékenyítő dózisú 5FU kezelést kap. A kezelés csak jó általános állapotú betegeknél alkalmazható.

Rossz általános állapotú betegek esetében fájdalomcsillapító, dekompressziós sugárkezelés adható, rövid hypofrakcionált sugárkezelés formájában.

 

Evidenicák

Posztoperatív kemoradiáció: evidencia szintje II, erős evidencia

Preoperatív kemoradiáció: evidenice szintje III., közepes evidenica

 

 

3.4. Terápiás algoritmusok

Az újonnan diagnosztizált betegeknél anamnézis felvételt, fizikális vizsgálatot és részletes laboratóriumi vizsgálatokat követően a teljes felső-gastrointestinális tractust áttekintő endoszkópiát végzünk. A nyert biopszia szövettani vizsgálata lehetőleg a Laurén beosztásról is nyilatkozzon. Stádium megállapítás céljából mellkas röntgen, hasi ultrahang, báriumos nyelés, hasi CT és ahol a lehetőség adott endoszkópos ultrahang vizsgálat történik.

A fenti vizsgálatok alapján a betegeket két kategóriába soroljuk: 1) lokoregionális carcinoma (I-III stádium), 2) metasztatikus carcinoma (IV. stádium, M1). A lokoregionális daganatos betegek tovább osztályozhatók: 1) jó általános állapotú betegek lokálisan reszekábilis daganattal, 2) jó általános állapotú betegek, lokálisan előrehaladott daganattal és 3) rossz általános állapotuk miatt inoperábilis betegek.

A diagnosztikus laparoszkópia szükségességében nincs elfogadott konszenzus. Egyesek a potenciálisan reszekábilis betegek esetén is végzik, így esetleges, máshogy nem kimutatható metasztatikus betegség esetén a beteg megkímélhető a laparotomiával járó nagyobb sebfájdalomtól, esetleges szövődményektől. Lokálisan előrehaladott stádiumú, jó általános állapotú betegek esetén javasolt a laparoszkópia a metasztatikus esetek még precízebb kizárására, a neoadjuváns kemoterápiára alkalmas betegek megfelelő kiválasztására. Műtétre alkalmatlan betegek esetén csak tanulmány keretében a precíz staging céljából jön szóba, ha a beteg beleegyezését adja.

I-III stádiumú jó általános állapotú betegek esetén műtétet végzünk. Cél az R0 reszekció, disztális szubtotális vagy totális gastrectomia legalább 5 cm-es makroszkóposan tumormentes széllel, D2 disszekcióval, de minimum 15 nyirokcsomó eltávolításával. A daganatot irreszekábilisnak ítéljük, ha peritoneális carcinosist, egyéb eddig fel nem fedezett áttétet találunk, illetve ha valamely hasi nagyeret közvetlenül érinti. Metasztázis esetén tüneti kezelés vagy palliatív kemoterápia adható, lokális irreszekabilitás esetén neoadjuváns kezelés és ismételt műtét szóba jön. Szoliter májmetasztazis eltávolítás radikális műtét mellett nem ellenjavallt.

Laparoszkópia vagy sikertelen reszekciós kísérlet után lokálisan irreszekábilisnak ítélt betegnél neoadjuváns kezelést javasolt végezni, melyet restaging követ. Ha a daganat megkisebbedett és áttét nem jelent meg, megkísérelhető a reszekciót.

A metasztatikus esetek és a neoadjuváns kezelésre nem reagáló esetek salvage kezelésben részesülnek, ami jobb általános állapotú betegeknél esetleg kemoterápiát, rosszabb általános állapot esetén tüneti kezelést jelent. Itt szóba jön lumen obstrukció esetén stent behelyezés, radioterápia esetleg gastrostoma behelyezése vagy GEA műtéti felhelyezése, de vérző tumor esetén a palliatív reszekció is.

 

4. Rehabilitáció

 

Fizikai aktivitás

A korai posztoperatív szaktól kezdve törekedni kell a korai, fokozatos mobilizálásra. A betegek átlagosan a műtét utáni 10-14. napon képesek elhagyni a kórházat és otthon sok pihenés és némi segítség mellett önellátásra képesek, ápolásra nem szorulnak. A fizikai erő visszanyerése egyéni, függ a fizikai adottságoktól, a postgastrectomiás szindróma tüneteinek megjelenésétől és az esetleges daganatkiújulástól. Kuratív reszekción átesett betegek közel fele, ha onkológiai kezelést nem kap, képes korábbi munkájához visszatérni egy éven belül.

 

Diéta

A diétás megszorításokat egyénre kell szabni. Hiba a betegektől olyan táplálékot eltiltani, amit esetleg tolerálnának, azon az alapon, hogy korábbi diétás elvek, vagy általános tapasztalatok ellene szólnak. Ha mégis általánosítani akarunk, elmondható, hogy a legtöbb gastrectomzált beteg a tejtermékeket tolerálja rosszul, valamint a fűszeres és a puffasztó ételeket, ezzel szemben a hús és tésztaféléket panaszmentesen szokták fogyasztani. A zsíremésztés, zsírfelszívódás javítására, főleg az első posztoperatív években pancreas enzim készítmények ajánlhatók.

 

5. Gondozás

Az utókezelés, gondozás feladata a daganatos betegség után követése és a posztgastrectomiás szindróma gondozása. Ez utóbbit a fentiekben tárgyaltuk.

A javasolható után követési protokollt a táblázat tartalmazza.

Az után követés során nyert információknak sajnálatos módon kevés terápiás konzekvenciájuk van. Az izolált lokális recidívát, izolált nyirokcsomó áttétet érdemes lehet eltávolítani. A májáttétek reszekciója gyomor tumor esetén kétséges, bár újabban vannak mellette szóló vélemények, a tüdőáttétek kérdése hasonlóan bizonytalan. Palliatív beavatkozásokra inkább nyílik alkalom. Epeelfolyási zavart okozó nyirokcsomó konglomerátum esetén stentelés, tumoros ascitesnél hascsapolás jöhet szóba. Bár ezekre a beavatkozásokra többnyire önként jelentkező panaszos betegeknél kerül sor. Mellékleletként nem ritka a cholelithiasis, amit az epehólyag posztgastrectomiás mozgászavara hoz létre. Az R0 reszekción átesett betegek követése rendszerint sebészeti ambulancián történik. A tumor markerek vizsgálatának csak abban az esetben van értelme, ha a műtét előtt az adott daganat az adott tumor markere pozitív volt. Tekintettel arra, hogy a gyomorrákok viszonylag alacsony százalékban CEA, CA-19,9, FAP stb. pozitívak, a markerek rutinszerű mérése nem javasolt. Gondoskodni kell ezenkívül betegeink rendszeres parenteralis B12 vitamin beviteléről, szükség esetén vas, folsav pótlásról. A distalis reszekción átesett betegeknél a gyomorcsonk rendszeres endoszkópos ellenőrzése indokolt második daganat fokozott rizikója miatt (csonkgyomor, atrófiás gastritis). Javasolt distalis reszekció után a Helicobacter pylori jelenlétének ellenőrzése a csonkgyomorban, és pozitivitás esetén annak eradikációja, mert prospektív tanulmányok igazolják (evidenciaszint III) ennek talaján az újabb daganat kifejlődésének emelkedett gyakoriságát.

 

5.1. Diagnosztikai algoritmus a műtét után

A műtét után és beteg ellenőrzése során a vizsgálatok megegyeznek a kivizsgálás során szükséges vizsgálatokkal (ld. 2.1.).

Képalkotói vizsgálatok a beteg követés során:

Endoszkópia vagy gyomor röntgen: első két évben 6 havonta, 2-5 év között és utána 12 havonta.

EUS: gyomor röntgen vizsgálat vagy endoszkópia alapján felmerül recidíva klinikai gyanúja.

Mellkas röntgen/szsz. CT és hasi UH: első két évben 6 havonta, 2-5 év között és utána 12 havonta.  Hasi CT/MR: recidíva, tumorterjedés, metasztázis klinikai gyanújakor.

Csontmetasztázisklinikai gyanújakor izotóp vizsgálat, annak pozitivitása esetén a csontscannel korreláló röntgenfelvétel szükséges. Kérdéses esetben vagy kiegészítendő céllal, illetve a korábbi vizsgálatok negativitásakor a fájdalmas helyről: MR/CT végzendő.

Gerinc lokalizáció klinikai gyanújakor: MR

Recidíva kimutatásakora stádium újabb meghatározása (restaging) az utolsó, tumorra pozitív follow up vizsgálat alapján történik, ill. azt kell a klinikai kép szerint szükséges vizsgálatokkal kiegészíteni.

 

5.2.1. Lehetséges szövődmények

5.2.2. Műtéti szövődmények

-     Speciális sebészi szövődmények

-     Gastrectomia késői szövődményei

 

Posztgastrectomiás szindróma

 

5.3. Prognózis

A gyomorrák prognózisa a daganat kiterjedésétől, agresszivitásától, bizonyos korlátok között a beteg általános állapotától valamint az alkalmazott kezelés radikalitásától függ. Multivariáns analízis egyértelmű prognosztikus faktorként igazolta a UICC stádiumot (I-IV), a nyirokcsomó metasztázisok jelenlétét, a távoli áttétek jelenlétét és a műtéti radikalitást jelző R 0/1/2 reszekciót. Igazolták a vasculáris invazió, a nyirokérinvázió, a nyirokcsomóarány (pozitív/eltávolított nyirokcsomók aránya), valamint a peritonealis lavage citológiai pozitivitásának prognózist befolyásoló hatását, illetve, kemoterápia esetén az arra adott válasz mértékét igazolták a prognózis előjelzőjeként. Számos egyéb faktor prognózis befolyásoló hatását vizsgálták és igazolták, u.m. E-cadherin, p53, PCNA, c-erb-B2, Bcl-2, CEA ill. CA19-9, EGFR stb., ezek a kisebb beteganyagok azonban multivariáns analízisre nem voltak alkalmasak.

A kiterjesztett nyirokcsomó disszekció prognózis javító hatását ezidáig nem sikerült igazolni. Sebész számára legfontosabb tanulság tehát, hogy bár elismerjük hogy a rák az egészen korai esetektől eltekintve szisztémás betegség mégis - az R0 reszekció elérése javítja a beteg prognózisát előrehaladott esetekben is.

 

6. Az ellátás megfelelősségének indikációi:

6.1. Outcome indikátorok

-          operabilitás

-          reszekabilitás, 5 éves túlélés

-          R0 reszekciók aránya

6.2. Minőségi indikátorok

-          eltávolított nyirokcsomók száma

-          szövődmények gyakorisága

-          varratelégtelenség

-          kórházi tartózkodás ideje

-          kórházi mortalitás

 

Irodalom

1.      Abe N., Watanabe T., Toda H. et al.: Prognostic significance of carcinoembryonic antigen levels in peritoneal washes in patients with gastric cancer. Am J Surg. 181: 356-361, 2001.

2.      Arai K., Takahashi T., Iwasaki Y., Katayanagi S., Sasaki T.: Adjuvant chemotherapy for advanced gastric cancer. In Santoro E., Garofalo A. eds. Gastric Cancer in the World 2003, Edizioni Scientifiche Romane, Róma 2003.13

3.      Bonenkamp J. J., Hermans J., Sasako M., van de Velde C. J.: Extended lymph-node dissection for gastric cancer. Dutch Gastric Cancer Group. N Eng J Med 340: 908-914, 1999.

4.      Chun Y.S., Lindor N.M., Smyrk T.C. et al.: Germline E-cadherin gene mutations . Is prophylactic gastrectomy indicated? Cancer. 92: 181-187, 2001.

5.      Cushieri A, Fayers P, Fielding J. et al.: Patients survival after D1 and D2 resections for gastric cancer: long term results of the MRC randomised controlled trial. Surgical Cooperative Group. Br J Cancer 79: 1522-30, 1999.

6.      Ekstrom A.M., Held M., Hansson L. et al.: Helicobacter pylori in gastric cancer established by CagA immunoblot as a marker of past infection. Gastroenterology. 121: 784-791, 2001.

7.      Hermans J., Bonenkamp J.J. et al.: Adjuvant therapy after curative resection for gastric cancer: meta-analysis of randomized trials. J. Clin. Oncol. 11: 1441, 1993.

8.      Horváth Ö.P., Kalmár K., Cseke L.: Aboral pouch with preserved duodenal passage .new reconstruction method after total gastrectomy. Dig Surg. 19: 261-266, 2002.

9.      Huntsmann D.G., Carneiro F., Lewis F.R. et al.: Early gastric cancer in young, asymptomatic carriers of germline E-cadherin mutation. N Engl J Med. 344: 1904-1909, 2001.

10.    Lowy A.M., Mansfield P.F., Leach S.D., Pazdur R., Dumas P., Ajani J.A.: Response to neoadjuvant chenotherapy best predicts survival after curative resection of gastric cancer. Ann. Surg. 229: 303-308, 1999.

11.    Macdonald J.S., Smalley S., Benedetti J. et al.: Postoperative combined radiation and chemotherapy improves disease-free survival and overall survival in resected adenocarcinoma of the stomach and G.E. junction. Results if Intergroup Study INT-0116 (SWOG 9008) American Society of Clinical Oncology 2000.

12.    Matsukura N., Tajiri T., Kato S. et al.: Helicobacter pylori eradication therapy for the remnant stomach after gastrectomy. Gastric Cancer. 6: 100- 107, 2003.

13.    Melcher A.A., Mort D., Maughan T.S.: Epirubicin, cisplatin and continuous infusion 5-fluorouracil (ECF) as neoadjuvant chemotherapy in gastro-oesophageal cancer. Br. J.Cancer. 74: 1651-4, 1996.

14.    Schuhmacher C.P., Fink U., Becker K., Busch R., Dittler H.J., Mueller J., Siewert J.R.:Neoadjuvant therapy for patients with locally advanced gastric carcinoma with etoposide, doxorubicin, and cisplatinum. Closing results after 5 years of follow-up.Cancer. 91: 918-27, 2001.

15.    Siewert R., Fink U., Sendler A. et al.: Gastric Cancer. Current Problems in Surgery 34 (11): 837-939, 1999.

16.    MacDonald S et al. N Engl J Med 345:1767-1775, 2001, Kim S, et al. Int Radiat Oncol Biol Phys. 63:1279-85, 2005.

17.    Ajani JA et al. J Clin Oncol 22:2774-2780, 2004, Roth AD et al Ann Oncol 14:110-115, 2003

18.    Gastrointestinal Tumor Study Group. A comparison of combination chemotherapy and combined modality therapy for locally advanced gastric carcinoma.  Cancer, 1982, 49:1771-7

19.    Gastrointestinal Tumor Study Group. The concept of locally advanced gastric cancer. Effect of treatment on outcome. Cancer, 1990, 66:2324-30.

20.    Hallissey MT at al. The secons British Stomach Cancer Group Trial of adjuvant radiotherapy or chemotherapy in resectable gastric cancer: five-year follow-up.Lancet, 1994,343: 1309-12.

21.    Allum WH et al. A controlled, prospective randomised trial of adjuvant chemotherapy or radiotherapy in resectable gastric cancer: interim report. British Stomach Cancer Group. Brit J Cancer 1989. 60: 739-44.

22.    Bleiberg H. et al. Adjuvant radiotherapy and chemotherapy in resectable gastric cancer. A randomized trial of the gastrointestinal tract cancer cooperative group of the EORTC. Eur J Surg Oncol 1989 15:535-43.

23.    Ajani et al. Multiintitutional trial of preoperative chemotherapyin patients with potentially resectable gastric carcinoma. J Clin Oncol 2004 22:2774-80.

24.    Cunningham D. et al. Perioperative chemotherapy in operable gastric and lower oesophageal cancer: Final results of a randomized, controlled trial (the MAGIC trial, ISRCTN 93793971) (Abstract) J Clin Oncol 2005, 23 (16S) : 308s.

25.    Kelsen et al. FAMTX versus etoposide, doxorubicin and cisplatin: a random assignment trial in gastric cancer. J Clin Oncol 1992. 10: 541-8.

26.    Vanhoefer U at al. Final results of a randomized phase III trial of sequential high-dose methotrexate, fluorouracil and doxorubicin versus etoposide, leucovorin, anf fluorouracil versus infusional fluorouracil and cisplatin in advanced gastric cancer: a trial of the EORTC Gastrointestinal Tract Cancer Cooperative Group. J Clin Oncol 2000. 18: 2648-57.

27.    MacDonald JS et al. 5-Fluorouracil, doxorubicin, and mitomycin (FAM) combination chemotherapy for advanced gastric cancer. Ann Intern Med 198093:533-6.

28.    Enzig AI et al. Phase II trial of docetaxel(Taxotere) in patients with adenocarcinoma of the upper gastrointestinal tract previously untreated with cytotoxic chemotherapy: ECOG results of protocol E1293. Med Oncol 1996. 13:87-93

29.    MacDonald JS et al. Chemoradiotherapy after surgery compared with surgery alone for adenocarcinoma of the stomach or gastrooesophageal junction. N Engl J Med 2001. 345:725-30.

 

Készítette (a képviselt szakterület feltűntetésével):

Dr. Gödény Mária (radiológia)

Dr. Horváth-Örs Péter (sebészet)

Dr. Juhos Éva (klinikai onkológia)

Dr. Köves István (sebészet)

Dr. Lövey József (sugárterápia)

Dr. Orosz Zsolt (pathológia)

Dr. Somogyi András (sugárterápia)

Dr. Tulassay Zsolt (gastroenterológia)

 

Onkológiai fórumok

 

Lokalizációk

 

Onkológiai ellátás minimumfeltételei

 

Onkológiai statisztika