Húgyhólyag daganatok

A húgyhólyag daganatok ellátása

C67

 

1. Általános jellemzők

A húgyhólyag tumoros megbetegedése krónikus, polikronotop, heterogén - térben és időben multiplex – daganatos megbetegedés.

 

1.1. Veszélyeztető tényezők

A legfontosabb rizikófaktor a dohányzás, amely átlagban háromszoros kockázat növekedést okoz (7)(evidenciaszint 3a), sőt a dózis-hatás összefüggés is igazolt (8). A dohányzás elhagyása után mintegy 20 évvel megközelíti a kockázat a nem dohányosok szintjét, de sohasem csökken le annyira.

A foglalkozási ártalmak okozta húgyhólyagdaganat esetén is jellemző a hosszú látenciaidő. A legnagyobb jelentőséggel az aromás aminok bírnak: beta-naphthylamin, benzidin, 4-aminobiphenyl, chlor-o-toluidin.

Megfigyelték, hogy a cyclophosphamidal kezelt betegekben a húgyhólyagdaganat 9x gyakrabban fordult elő (9). A kismedence sugárkezelése kapcsán négyszeres rizikónövekedésről számoltak be (10). A krónikus cystitis (11) és a Schistosoma haematobium cystitis talaján is kialakulhat a húgyhólyagdaganat (12).

 

1.2. Genetikai háttér

Az invazíve terjedő urothelsejtes carcinomákra jellemző a 20 feletti chromosoma regióra kiterjedő genetikai eltérés (átlagban 7-10/eset). Az onkogének közül, mint terápia-célpont, említést érdemel a HER/2 neu (amplifikáció a 17q23 chromosomán) és az epidermal growth factor receptor (EGFR). Az esetek 3-5 %-ában az EGFR gén amplifikálódik, míg 30-50 %-ában az oncoproteinje túltermelődik.

 

1.3. Epidemiológiai adatok a Magyar Rákregiszter adatai alapján.

Az összes rosszindulatú daganatok 3%-a. Az utóbbi 5 év átlagában az éves morbiditás Magyarországon 2600 , a mortalitás 820 .

 

1.4. Jellemző életkor és nem

Férfiakban közel háromszor gyakoribb, mint nőkben arány 2,7:1, főleg a 6.-7. évtizedben jelentkezik. 50 éves kor alatt ritka.

 

1.5.  Panaszok/Tünetek

A fájdalmatlan makroszkópos vérvizelés a legjellemzőbb tünet Az esetek 75-80%-ában fordul elő, néha hólyagtamponádhoz vezethet. A mással nem magyarázható irritatív vizelési panaszok vérvizelés nélkül is lehetnek a hólyagtumor jelei. Hólyagtáji fájdalom, tapintható rezisztencia, általános tumortünetek az előrehaladott folyamatra utalnak.

 

1.6. Érintett szervrendszer(ek)

Mind a felületes, mind az invazív primer tumorok legfőbb megjelenési helye a hátsó fal, az ureterszájadékok környéke és a trigonum területe. Ezt az oldalfalak követik. A vertexen, az elülső falon kisebb számban fordulnak elő.

A recidív tumorokat tekintve, míg az invazív daganatok esetén a lokalizációs gyakoriság változatlan, a felületes tumorok viselkedése megváltozik, s recidívák zöme a hátsó falra, a vertexre és az elülső falra jut (implantatio TUR során?).

Makroszkóposan a hólyagrákok túlnyomó többsége a hólyag üregében, papillaris képlet formájában jelenik meg. Jóval ritkább az invazív, lap szerinti növekedést mutató szolid tumor. A lap szerinti kiterjedés a látható tumor átmérőjének kétszeresét is meghaladhatja ("jéghegytünet"). A papillaris és szolid növekedést 7 %-ban egyazon tumornál együtt találhatjuk /papillaris/szolid konfiguráció/. A tumor növekedése a hólyagfal mélyebb rétegei felé, valamint lap szerint a hólyagfalban is történik. A hólyagtumorok 3/4-e szoliter, l/4-e multiplex megjelenésű.

A tumor a hólyagfalon átterjedve a perivesicalis zsírszövetbe és a környező szervekbe (prostata, medencefal, vagina, uterus, hasfal) infiltrálhat.

Az áttétképződés gyakorisága a tumoros infiltratio mélységével (T) korrelál. A hólyagfal kisereinek (nyirokerek, venák) lumenébe történő daganatsejt-invasio megléte vagy hiánya adja az L kategória alapjait (L0, L1, L2). A lymphaticus terjedés háromszor gyakoribb, mint a venás.

A kismedencei regionalis nyirokcsomó-metasztázisok az ún. obturator, az a. és v. iliaca interna és externa mentén lévő nyirokcsomóláncban találhatók.

A "juxtaregionalis"nyirokcsomók az a.iliaca communis oszlása fölött vannak. A hólyag elülső faláról és a vertexéről közvetlen nyirokáramlás vezet ide.

Szervi metasztazisok: haematogén terjedés révén leggyakrabban a májban (38%), tüdőben (36%), csontrendszerben (27 %), mellékvesékben (21%) és a bélrendszerben (13%) találhatók (13).

 

1.7. Gyakori társbetegséga dohányzás közös etiológiai szerepe miatt a COPD.

 

1.8 Szövettani típus táblázatban

A húgyhólyag daganatok klasszifikációja az 1998-ban kötött megállapodás alapján a WHO/ISUP beosztás szerint (WHO, 2004):

Hám típusú daganatok

-     Urotheliális (tranzicionális sejtes) daganatok:

-     Laphám carcinoma

Verrucosus carcinoma Papilloma

Invertált

Exophitikus

Papilláris urotheliális daganat, alacsony fokozatú malignitási potenciállal

Carcinoma

Low grade

High grade

Carcinoma in situ

Dysplasia / atypia

Az urothelsejtes carcinoma variánsai

Urothelsejtes carcinoma mirigyszerű (microcisztás) lumenekkel

Urothelsejtes carcinoma, fészekképző típus

Urothelsejtes carcinoma, sarcomatoid típus

Homológ

Heterológ (carcinosarcoma)

Urotheliális carcinoma, micropapilláris típus

 

-     Adenocarcinoma

-     Villosus tumor

-     Rosszul differenciált kis sejtes carcinoma

-     Ritkán előforduló daganatok:

Carcinoid tumor

Melanoma

Lymphoepithelialis carcinoma

Nagy sejtes neuroendokrin carcinoma

Óriás sejtes és orsó sejtes carcinoma

Plasmocytoid/lymphomatoid carcinoma

Rhabdoid tumor

Basaloid carcinoma

Nem-hám eredetű daganatok:

Mesenchymalis daganatok

Jóindulatú

Rosszindulatú

Pheochromocytoma (paraganglioma)

Lymphoma

Plasmacytoma

Germinalis sejtes daganatok

 

A kórszövettani lelet tartalmazza a következő információkat

Húgyhólyag biopszia és TURBT (a húgyhólyag daganatának transurethralis reszekciója) esetén

-     a daganat típusa és variánsai (ha előfordul)

-     fokozat

-     az invázió mélysége: nincs, lamina propriát, muscularis propriát (izom fal) eléri

-     a muscularis propria ép vagy hiányzik

-     az endothellel bélelt véredények inváziója

Húgyhólyag műtéti eltávolítása esetén

-     a biopsziára és TURBT-ra vonatkozó előírások

-     az invázió mélysége: kevesebb, mint az izomfal vastagságának a fele, vagy azt túlhaladja 

-     CIS (carcinoma in situ), ha nem megy át papilláris vagy noduláris típusú magas malignitási fokozatú carcinomába

-     húgyhólyagon túl terjedés

-     a prostata kivezető csatornáinak és mirigyeinek infiltrációja

-     a prostata stromájának involválása

-     CIS az urethrában

-     CIS az ureterben

 

A húgyhólyag daganatait a 2004-ben megjelent WHO szövettani osztályozás szerint soroljuk be. A húgyhólyag daganatok 95 %-a hám eredetű, a maradék mesenchymalis kiindulású. A hám eredetű daganatok 92 %-a urotheliális (transitionalis) típusú sejtekből épül fel, 6 %-a laphám- és 1-2 %-a mirigyhám típusú. A továbbiakban az urotheliális (transitionalis) sejtes típusú daganatokkal foglalkozunk részletesen.

 

1.8.1. Várható biológiai viselkedést befolyásoló tényezők (1)

Az urothelialis tumoros folyamat térben és időben multiplex természetű, panurothelialis jellegű, a látható tumor csupán a diffúz betegség egyik megnyilvánulása.

A biológiai viselkedést meghatározó tényezők:

-    a daganat szövettani típusa (urothelialis tumor, adenocarcinoma, laphámrák, stb.),

-    a daganatos infiltratio mélysége (T), a nyirokcsomó (N) és a távoli szervek (M) tumoros érintettsége,

-    a daganat differenciáltsági foka (G),

-    a tumor konfigurációja, papilláris vagy solid növekedési jellege,(2)

-    a kórszövettani metszetekben látható felületes (L1), vagy mély (L2) nyirokerek esetleges tumoros érintettsége,

-    az épnek látszó urothelium állapota: dysplasia, in situ carcinoma a hólyag többi, nem tumoros részén (kimutatás: vizeletcitológia, multiplex térképbiopsia),

-    a tumor primer vagy recidív jellege,

-    a tumor solitaer vagy multiplex megjelenése,

-    a tumor lokalizációja és nagysága.

A hólyagtumorok várható biológiai viselkedése szempontjából döntő tényező az invazivitás megléte vagy hiánya. Ezen ismérvek alapján a hólyagdaganat prognosztikailag két csoportra osztható.

 

A tumorok 2/3-a a felismerés pillanatában vagy az urotheliumra korlátozódik, vagy a basalis membrant áttörve infiltrálja a tunica propriát, de az izomréteget nem éri el. Ezek a felületes tumorok (Ta, T1 stádium). Kórjóslatuk jó, 50-70%-ban recidiválnak, a mélységi progressio 7-20%-os (3).

A felületes tumorok közé soroljuk az invazív potenciált hordozó in situ carcinomát is, mely lehet önálló jelenség, de megelőzheti, kísérheti, követheti a hólyag optikusan is észlelhető daganatát. Az in situ carcinoma lapos, az urotheliumra korlátozódó, nem papillaris, nem infiltrtáló anaplasia, melynek sejtjei malignitás klasszikus jeleit mutatják. Az urothelium in situ carcinomái klinikailag olyan Grade 3 tumoroknak tekintendők, melyeknek 60%-ából az idők folyamán invazív tumor fejlődik ki. Általában diffúz vagy multiplex megjelenésű. Diagnosztikájában legfontosabb a vizeletcitológiai vizsgálat. Egyes vélemények szerint minden invazív hólyagtumor átmegy az in situ carcinoma fejlődési fokozaton.

A tumorok 1/3-a már a felismerés pillanatában infiltrálja a hólyag izomrétegét vagy már a falon is túlterjed. Ezek az invazív tumorok. Kórjóslatuk igen kedvezőtlen. Kialakulásuk a felületes tumoroktól független, önálló (4).

Az invasivitás mélységének histopathologiai megítélését nehezítheti a tunica propriában /T1 stádium/ időnként kimutatható izomrostok összetéveszthetősége a hólyagfal „valódi” izomrétegével.

 

1.8.2. TNM-osztályozás (UICC-2002)(5)

 

TX

Primer tumor nem ítélhető meg

T0

Nincs kimutatható tumor

Tis

In situ carcinoma

Ta

Papillaris nem invazív tumor

T1

Subepithelialis kötőszövetbe terjedő tumor

T2

Felületes izomrétegbe terjedő tumor

T2a

A tumor infiltrálja a belső izomréteget

T2b

A tumor infiltrálja a külső izomréteget

T3

A perivesicalis zsírszövetet infiltrálja a tumor

T3a

Mikroszkópos perivesicalis tumoros infiltráció

T3b

Makroszkópos perivesicalis tumoros infiltráció

T4

A prostatára, medencefalra, nőknél vaginára, uterusra, mindkét nemnél a hasfalra terjedő tumor

T4a

A tumor a prosztatára, vaginára, uterusra terjed

T4b

A tumor a medencefalra, hasfalra terjed

Nx

Regionalis nyirokcsomók nem ítélhetők meg

N0

Nincsenek regionáis nyirokcsomó-metasztázisok

N1

2 cm-nél kisebb, soliter nyirokcsomóáttét

N2

Soliter, >2-5 cm átmérőjű vagy többszörös nyirokcsomóáttét, ha egyik átmérője sem haladja meg az 5 cm-t

N3

5 cm-nél nagyobb áttétek

M0

Távoli áttét nincs

M1

Távoli áttét

 

1.8.3. A WHO és az IPCC 1988-ban kiadott szövettani grading-je (6)

GX                  A grade-et nem becsülhető meg

G1                   Jól differemciált

G2                   Közepesen differenciált

G3-4               Rosszul differenciált/differenciálatlan

 

2. Diagnosztikai eljárások

2.1. Anamnézis

Rögzíteni kell

az ipari ártalmakat,

                                                                                                 a dohányzási szokásokat,

a szedett gyógyszereket,

                                                                                                 a medencét ért korábbi irradiatió dózisát, kiterjedését,

                                                                                                 korábbi cyclophosphamid kezelést,

                                                                                                 a haematuria idejét és formáját,

                                                                                                 a gyakori és fájdalmas vizelést.

 

2.2. Fizikális vizsgálat

Nem igazán kórjelző értékű, csak kifejezetten előrehaladott esetekben tapinthatunk eltérést. Hólyagtamponád esetén a telt hólyag jól tapintható. Az ureterszájadékot infiltráló tumor esetén vesetáji érzékenység jelentkezhet.

 

2.3. Kötelező diagnosztikai vizsgálatok

2.3.1.  Laboratóriumi vizsgálatok

2.3.1.1. Általános laborvizsgálatokVérkép, vizelet üledék, vvs-süllyedés, (anaemia, haematuria, pyuria, baktériumok).

Vesefunkciós vizsgálatok: CN, Se-kreatinin, (kétoldali ureterocclusiónál uraemia).

A májfunkciós vizsgálat mind a primer diagnosztikában, mind a követésben meghatározó lehet.

 

2.3.1.2. Vizeletcitológiai vizsgálat végezhető:

            -spontán vizeletből (nem invazív),

            -húgyhólyagöblítő folyadékból (transurethralis beavatkozás során),

            -felső hugyútak öblítő folyadékából,

            -urethracsonköblítésből,

-cisztektómia utáni vizeletelvezetésből (ekkor a megítélés a bélepithelsejtek miatt különösen nehéz).

A reggeli első spontán vizeletet lehetőleg ne használjunk citológiai vizsgálatra a sejtek jelentős ozmotikus károsodása miatt!

A hólyagöblítés előnye a spontán vizelettel szemben a nagyobb számú, jobb állapotú sejtek nyerése, ugyanakkor a kétféleképpen nyert minta vizsgálatának összehasonlítása során az eredmények specificitásában és szenzitivitásában szignifikáns különbség nem mutatkozott (14), ezért csak akkor végzendő hólyagöblítés, ha egyébként is indokolt a cisztoszkópia (15).

 

Az in situ carcinoma és egyéb magas grádusú tumorok diagnosztikájában és utánkövetésében nagy szenzitivitású (75-95%) és specificitású alapvizsgálat (16). Az irritatív hólyagtünetek tisztázásában elsődleges szerepe van. Szűrővizsgálatként csak elvétve alkalmazzák.

Szenzitivitása low-grade (korábbi G1) tumorok esetén azonban kevesebb, mint 40% (17), a specificitása pedig magas, az álpozitív arány <5%.

A fals negatív eredmények gyakorisága a 20%-t is elérheti, míg sugárkezelés, cytostaticus kezelés akár 1 évig is álpozitív cytológiai eredményt adhat (18).

 

2.3.2. Képalkotó vizsgálatok

2.3.2.1. Hasi és kismedencei ultrahang telt hólyag mellett az 1 cm-nél nagyobb, a lumen felé bedomborodó papilláris és exophyticus daganatot 90%-os valószínűséggel felismeri, alkalmas továbbá az üregrendszeri tágulat, egyes hasi metasztázisok kimutatására is. Natív hasi felvétellel kombinálva a haematuria kivizsgálása során az urographia kiváltására alkalmas (19). Nem invazív volta miatt elsőként választandó, illetve minden hólyagtumor esetén elvégzendő vizsgálat.

 

2.3.2.2. Urethrocisztoszkópia. A diagnosztika és a betegkövetés legmegbízhatóbb módszere. Három, különböző tekintési irányú optikával végzendő. Szenzitivitása ca. 98%, amely a vizelet citológiával kombinálva 99%-ra növelhető (20). Elvégzése minden esetben kötelező, de nem feltétlenül külön beavatkozásként, hanem megfelelően alapos gyanú esetén a transzuretrális műtét részeként.

 

2.3.2.3. Urographia/ CT-/MR urogram:mivel pánurothelialis betegségről van szó, a veseüregrendszerek és az ureterek kontrasztanyagos vizsgálatának szükségessége felmerül. Az MDCT- vizsgálat és az ezt kiegészítő rekonstrukciós technikák (MIP urogram) sokkal informatívabbak. A kontrasztanyagos MDCT során kiegészítő urogram is készülhet. Negatív hasi UH mellett, low- grade felületes tumor esetén a felső húgyutak érintettségének kis incidenciája miatt az urographia elhagyható (21)(evidenciaszint 3), de T1G3 tumor esetén ez 7%-ra emelkedik(22), ezért ekkor javasolt.

 

2.3.2.5. CT és MRI-vizsgálat: főként a radikális csonkoló műtétek előtt alkalmazandó vizsgálatok. Primer tumorok esetében ma már az MDCT sokkal informatívabb, mint a hagyományos spirál CT.MR-rel afali kiterjedést és mélységi infiltrációt is ábrázolni tudjuk, a musculus detrusor érintettség jól megítélhető. A T3a és b stádium is elkülönül, a perivesicalis infiltráció és a szomszédos szervekhez való viszony pontosan meghatározható, ez utóbbi tekintetében az MDCT is kiváló módszer.

 

2.3.3. Kiegészítő diagnosztikai vizsgálatok, differenciál diagnosztika

 

2.3.3.1.A vizeletmarker tesztekről összességében elmondható, hogy a citológiai vizsgálatnál nagyobb szenzitivitásúak, viszont annál kisebb specificitással bírnak valamennyi tumorkategóriában.

A fehérjekimutatásra alapozott eljárások esetén (BTA és az NMP22 teszt) a fals pozitív arányt tovább növeli a gyulladás, idegentest (pl. DJ stent) más urogenitális tumor illetve a vér jelenléte. A fals pozitív esetek szükségtelen vizsgálatokat generálhatnak.

 A diagnosztikára és az utánkövetésre egyaránt érvényes, hogy a tumor jelenlétének igazolására szolgáló tesztek (MPP, Hyaluronsav/Hyaluronidáz, Telomeráz) - bár szenzitivitásuk a 80%-t is meghaladja és kombinált alkalmazásuk a pontosságot tovább, növeli – a jelenleg hatályban lévő ajánlások nem tartják alkalmasnak a cisztoszkópos vizsgálat megbízható helyettesítésére.

 

2.3.3.2. Fluorescens cisztoszkópiasegítségével a fehér fényben nem látható CIS, vagy kezdődő papilláris tumor is felfedezhető (23,24). A porfirin alapú fotoszenzitizáló anyag beadása után kék fénnyel történik a vizsgálat.

 

2.3.3.3. Flow-citometria során talált hyperdiploid sejtek rossz prognózist jelentenek. E vizsgálat nem helyettesítheti a hagyományos vizelet citológiai vizsgálatot.

 

2.3.3.4. Intravesicalis UH-vizsgálat.A felületes és invazív tumorcsoport elkülönítésére alkalmas, ezeken belül a stádiumok további finomításra nem. Az intravesicalis UH-val kapcsolatosan megoszló vélemények vannak, de jelenleg is a klinikai gyakorlat része. A fali infiltrációt jobban mutatja, mint a trascutan UH-vizsgálat, ill. a fali kiterjedést, valamint a kis tumorokat is magasabb szenzitivitással érzékeli.

 

2.3.3.5. Mellkas röntgen/CT vizsgálat a tüdőmetasztázist mutatja.

 

2.3.3.6. Csont-izotópscan a csontmetasztázis gyanúját vetheti fel. /Megerősítésére MRI vizsgálat javasolt/(25).

 

2.3.3.7. Csont-röntgenfelvétel a csont-scan által gyanúsnak mutatott területről.

 

2.3.4. Diagnosztikai algoritmusok

A haematuria kivizsgálása kulcskérdés:

1.Vizelet üledék                ( Haematuria,pyuria)

2.UH vizsgálat                   (Vesetumor, kö, pangás kizárása)

3.Urogram                         (Kö, fejl. rendellenesség kizárása)

4.Cystoscopia                   

5.TUR

 

3. Gyógykezelés

A kezelés általános elvei

A terápiás terv kialakításánál a hólyagtumorok azon tulajdonságait kell figyelembe venni, amelyek a várható biológiai viselkedést meghatározzák (T, Grade, lokalizáció stb.). Ezek ismeretében dönthetünk a sebészi, gyógyszeres és sugárkezelés kizárólagos, vagy együttes alkalmazásáról, a beteg általános állapotától és együttműködési képességétől függően.

Komplex kezelésről általában szólva elsősorban a hólyagdaganatok túlnyomó többségét (95-97%) képviselő urothelialis tumorok kezelését tartjuk szem előtt, helyenként külön megemlítjük az adenocarcinoma és a laphámrák esetén javasolt terápiát.

 

A felületes hólyagdaganatok rizikóbesorolása képezi a kezelés és az utókövetés alapját (26):

Alacsony kockázatú:  pTaG1, szoliter,3cm-nél kisebb, min. 1 évig nem recidivál

Közepes kockázatú:    pTaG2-3, pT1G1-2, vagy multiplex, vagy 3cm-nél nagyobb, vagy 1 éven belül recidivál

Magas kockázatú:       CIS,pT1G3, vagy 5-nél több gócú, vagy az első 3 hónapos kontrollnál recidivál

 

3.1 Sebészi kezelés

3.1.1. Műtét

3.1.1.1. Transurethralis reszekció/TUR/.

A diagnosztika utolsó, a terápia első lépcsőfoka. Minden hólyagtumor kezelésében szerepet kap.

Általában LSA elegendő, de az oldalfalon elhelyezkedő daganat esetén az obturátor rángás okozta perforációs veszély kivédésére intubációs narkózis és relaxáció javasolt.

A perforáció gyanúja esetén posztoperatív cystographia végzendő.

Elhúzódó műtét esetén a TUR syndroma lehetséges fellépése indokol különös odafigyelést és jelenthet speciális postoperatív teendőt.

 

3.1.1.1.1. Diagnosztikus TUR /biopsia/. Minden tumor esetén elvégzendő. A kórszövettani vizsgálat alapján radikálisnak, terápiás értékűnek bizonyulhat.

 

3.1.1.1.2.  Terápiás értékű TUR. Differenciált mintavételi technikával végzendő /Bressel-séma/. Radikalitásáról csak a kórszövettani vizsgálat dönthet (37).

 

3.1.1.1.3. Palliatív TUR. Tumor okozta hólyagfájdalom, a szájadékok vagy a prostaticus húgycső tumoros elzáródása, a tumorból eredő vérzés esetén.

 

3.1.1.1.4. Ismételt reszekció (Re-TUR)Az első rezekció után gyakran figyeltek meg reziduális daganatot (38) (evidenciaszint 1), ezért javasolják pT1 daganatnál, illetve magas grádusú tumornál. Természetesen akkor is indokolt, ha az első rezekció nem volt komplett, vagy nem tartalmazott izomszövetet. TaT1G3 tumornál 10% a kockázata az understagingnak, azaz, hogy valójában izominvazív a daganat (39, 40), ezért teljesen eltérő kezelést igényel. Kimutatták, hogy a szekunder TUR csökkenti a kiújulást és javítja a prognózist (41) (evidenciaszint 2a). Nincs konszenzus a re-TUR ideális időpontjáról, de az első TUR után 1-6 héttel észszerű azt elvégezni.

Alternatív vélemény: A megfelelően elvégzett rezekciót követő, korrekt Bressel-séma szerinti mintavétel negatív eredménye elegendő bizonyítékot szolgáltat a teljes daganateltávolításra, ezért kiváltja az utórezekciót (42).

 

3.1.1.2. "Hideg" biopsia

Cisztoszkópba, vagy reszektoszkópba vezetett merev szárú fogóval történő szövetmintavétel. Multiplex hideg térképbiopsia során a hólyag predilekciós helyeiről veszünk szövetmintát, hogy az épnek látszó urothelium valós állapotát tisztázzuk (dysplasia, in situ carcinoma felfedezése). Célszerű a Rübben-féle 9 pontos sémát alkalmazni.

Papilláris tumor esetén, ha más elváltozás nem látható és a citológia negatív, akkor a rutin random biopszia nem javasolt, mert CIS detektálásának az esélye extrém alacsony és az adjuváns intravezikális terápiát nem befolyásolja (38) (evidenciaszint 2a).

Kötelezően végzendő: magas kockázatú felületes daganatnál, parciális cystectomia előtt, és pozitív vizelet-citológia mellett egyidejűleg észlelt negatív hólyagtükri kép vagy látható, law stage-law grade tumor esetén.

 

3.1.1.3. Hólyagfal reszekció, parciális cystectomia

Jelentősége a TUR elterjedése következtében erősen visszaszorult. Jobbára csak szükséghelyzetben végezzük.

 

3.1.1.4. Cystectomia

3.1.1.4.1. Radikális cystectomia

Férfiaknál a húgyhólyag, a vesicula seminalisok és a prostata együttes eltávolítását jelenti, egyes esetekben urethrectomiával kiegészítve. A környező kismedencei zsírszövet is eltávolításra kerül.

Nőknél a húgyhólyagot, a húgycsövet, a mellső hüvelyfal egy részét távolítjuk el, s a műtétet hysterectomiával, az adnexumok kiírtásával egészítjük ki. Cystectomia után a hólyagpótlás valamelyik módja alkalmazandó.

Indikációja elsősorbanaz izominvazív húgyhólyag daganat T2-T4a, N0-Nx, M0. Egyéb indikáció a magas rizikójú felületes tumorok (recidíváló T1G3 és BCG rezisztens CIS), illetve a transzuretrálisan nem uralható extenzív papilláris tumor. A nagy megterhelést jelentő műtétek közé tartozik, ezért a beavatkozás előtt a társbetegségek pontos tisztázása elengedhetetlen.

Ellenjavallat a jelentős társbetegség illetve, ha a tájékozott beteg nem vállalja a műtéttel járó rizikót.

Műtéti előkészítéssorán a perioperatív antibiotikus és trombózisprofilaxis illetve a vizelet deviációra is gondolva bélelőkészítés szükséges.

Intubációs narkózisban jó relaxáció lényeges.

Posztoperatívszakban intenzív észlelés szükséges az életfunkciók és az elektrolitháztartás monitorizálásával. Hosszan fenntartandó az újhólyagban lévő drainage, aminek rendszeres, gyakori átöblítése a nyákképződés miatt igen lényeges.

Az operatív morbiditás 30% körüli (43) az operatív mortalitást a legújabb és legnagyobb összefoglaló tanulmányok 1, 2-3, 9% között adják meg (44, 45).

 

3.1.1.4.2. Salvage cystectomia indokolt a nem-sebészi kezelésre (radio-kemoterápia) nem reagáló, vagy a hólyagkímélő kezelés utáni relapszust mutató esetekben, ha a radikális cystektómiánál leírt feltételek teljesülnek.

 

3.1.1.4.3. Palliatív cystectomia. Előrehaladott tumoroknál palliatív céllal is végezhető cystectomia a tumor okozta helyi szövődmények /vérzés, fájdalom, a szomszédos szervek infiltrációja stb./ megakadályozására.

 

3.1.1.5. Kismedencei lymphadenectomia

A cystectomiával együtt végzett beavatkozás terápiás értéke vitatott. Egyes vélemények szerint pozitív nyirokcsomók esetén / gyorsfagyasztott vizsgálat/ a radikális cystectomia elvégzése is megkérdőjelezhető /a 3 éves túlélés 10% alatt van/, mások az „alapos” lymphadenectomiával egybekötött radikális cystectomia után igen jó túlélési eredményekről tudósítanak (46, 47). A viták ellenére a szakemberek többsége elvégzi cystectomia során a korlátozott (fossa obturatoria) lymphadenectomiát (48).

A nyirokcsomók tumoros érintettségét preaoperatíve igazolhatja a CT vagy MRI vezérléssel végzett vékonytű biopsia.

 

3.1.1.6. Urethrectomia

Ha a húgycsőben tumor van, ha a multiplextérképbiopsia a prostaticus húgycsőben diszpláziát, in situ carcinomát mutat ki, ill. ha  cystectomia során a reszekció distalis vonala nem tumormentes, az urethrectomia férfiban is elvégzendő.

 

3.1.2. Laserkezelés

 

3.1.2.1.Neodymium-YAG laser. Számos helyen alkalmazzák a húgyhólyagtumorok elroncsolására önálló formában (biológiai identifikálás után) vagy TUR kiegészítéseként. Terápiás céllal felületes tumorok kezelésére alkalmas.

 

3.1.2.2.Photodinamiás terápia (PTD). Intravesicalis laserfény és fotoszenzibilizáció vegyület (leginkább HpD: hematoporfirin-derivátum) parenteralis alkalmazása reménykeltő próbálkozás.

 

3.1.3. Vizelet elvezetés

Módszereiről a beteget részletesen tájékoztatni kell. A döntést közösen kell meghozni az egyéni szempontok, illetve az előnyök, hátrányok gondos mérlegelése után.

 

3.1.3.1. Inkontinens vizelet elvezetés

 

3.1.3.2.Nephrostomia- elkerülendő szükségmegoldás (a legkisebb megterhelést jelenti).

 

3.1.3.3.Uretero-cutaneostomia- szinte mindig beszűkül, ezért nem javasolható, egyszerű.

 

3.1.3.4.Ileum conduit, azaz uretero-ileo-cutaneostomia elfogadható életminőséget ad, közepes megterheléssel jár.

 

3.1.3.2. Kontinens vizelet elvezetés

 

3.1.3.2.1.Uretero-sigmoidostomia-egyszerű eljárás, de gyakori súlyos késői szövődményei miatt nem javasolható (ascendáló pyelonephritis, sav-bázis háztartás zavara, éjszakai inkontinencia). Ezen szövődmények aránya csökkenthető a bél egy részének detubularizációjával (49).

 

3.1.3.2.2. Kontinens vizelettároló tasakok (pouch-ok), amelyek detubularizált vastag-, vagy vékonybélből készülnek és a hasfalra kivezetett kontinens stomán át önkatheterezéssel üríthetők. (50). Korai és késői komplikációk12% és 37%-ban fordulnak elő (51). Az utóbbiakhoz tartozik az ureter anasztomózis szűkülete, katheterezési nehézség, kőképződés, ritkán inkontinencia. A metabolikus komplikációk gyakoriak, de minimalizálhatóak a helyes műtéti technikával, illetve jól kezelhetőek (52).

 

3.1.3.2.3.Orthotop hólyagoknál a rezervoárt a húgycsőcsonkkal anasztomizálják. Előfeltétele, hogy a húgycső záróizom ép maradjon, a beteg jó általános állapotú legyen és a vesefunkcióban zavar ne mutatkozzon (53). Az éjszakai inkontinencia (28%) gyakoribb, mint a nappali (54). Súlyos, vagy enyhébb anyagcserezavarokról ezen műtéttípusnál is beszámolnak (55).

 

3.2. Gyógyszeres kezelés

 

3.2.1. Intravezikális kezelések

 A terápiás értékű TUR után is fennáll a húgyhólyag daganat kiújulásának és progressziójának a veszélye. A rizikó intravezikális kezeléssel csökkenthető.

3.2.1.1.Az intravezikális kemoterápiacsökkenti a recidívák gyakoriságát (31, 32) (evidenciaszint 1a), azonban nem csökkenti a progressziót (33) (evidenciaszint1a). A három kemoterapeutikum a Mitomycin C, az epirubicin és a doxirubicin hatásosságában nem mutatkozott különbség (34).

A TUR-t közvetlenül követő (6 órán belüli), egyszeri kemoterápiás instilláció 40%-al csökkenti a kiújulás relatív kockázatát (evidenciaszint 2a). Az így kivédett ismételt TUR-ok költségeit figyelembe véve költséghatékony is a korai instilláció (34), ezért minden felületesnek látszó daganat első műtétje esetén indokolt az alkalmazása. Ellenjavallatot képez a perforáció és a posztoperatív vérzés. Ha elmaradt a korai instilláció, akkor az alacsony kockázatú csoportban 6 hetente adott intravesicalis kúra ezt pótolja.

A közepes rizikójú csoportban 6 hetes kúrával kell kiegészíteni a korai kezelést.

 

3.2.1.2.Intravezikális immunterápia (BCG kezelés) választandóa magas kockázati besorolású betegeknél, mert megakadályozza, vagy késlelteti a tumor progresszióját (33, 35) (evidenciaszint 1a). A BCG kezelés során gyakoribbak a mellékhatások, mint a kemoterápia során, de kevesebb, mint 5%-ban súlyosak, és minden esetben jól kezelhetőek (36) (evidencia szint 2).

A BCG kezelés abszolút kontraindikált immunsupressált állapotban, jelentős haematuria mellett, közvetlenül TUR, vagy traumatikus katéterezés után, ha az anamnézisben BCG szepszis szerepel illetve, teljes inkontinencia esetén.

Relatív ellenjavallat az UTI, májbetegség, tuberculosis az anamnézisben, rossz általános állapot, előrehaladott életkor.

 

3.2.2. Intraarterialis kemoterápia

Nagy gyógyszer-koncentrációt biztosít a tumorban és környezetében. Különböző sémák szerint - katéteren keresztül folyamatos infusióban - alkalmaznak 5-Fluorouracylt, Mitomycint, Adriamycint és Cisplatint. (T3-4 tumorok esetén válogatott betegeken).

 

3.2.3. Szisztémás kemoterápia

   Kemoterápiás protokollok a húgyhólyagdaganatok kezelésére

Kemoterápiás protokoll

A gyógyszer mennyiség

Alkalmazás módja (nap)

 

 

 

CISCA/CAP

 

 

Cisplatin

100 mg/m2

2. (hidrációval)

Cyclophosphamid

650 mg/m2

1.

Adriamycin

50 mg/m2

1.

 

M-VAC

 

 

Metotrexát

30 mg/m2

1., 15., 22.

Vinblastin

3 mg/m2

2., 15., 22.

Adriamycin

30 mg/m2

2.

Cisplatin

70 mg/m2

2. (hidrációval)

 

CMV

 

 

Cisplatin

100 mg/m2

2. (hidrációval)

Metotrexát

30 mg/m2

1., 8.

Vinblastin

4 mg/m2

1.

 

CM

 

 

Cisplatin

70 mg/m2

1. (hidrációval)

Metotrexát

40 mg/m2

7., 15.

 

GC

 

 

Gemcitabin

1000 mg/m2

1., 8., 15.

Cisplatin

70 mg/m2

2. (hidrációval)

 

PCG

 

 

Paclitaxel

200 mg/m2

1. (3 órás infúzió)

Carboplatin

AUC 5 (Calvert)

1.

Gemcitabin

800 mg/m2

1., 8.

 

TCG

 

 

Paclitaxel

80 mg/m2

1. , 8.

Cisplatin

70 mg/m2

1. (hidrációval)

Gemcitabin

1000 mg/m2

1., 8.

 

TIP

 

 

Paclitaxel

200 mg/m2

1.

Ifosfamid

1200 mg/m2

1., 2., 3. (mesnával)

Cisplatinum

70 mg/m2

1. (hidrációval)

 

3.2.3.1.Neoadjuvans kemoterápia

Neoadjuvans kezelésre az operábilis, T2, T3, T4a tumoros beteg alkalmas. A neoadjuvans kezelés célja kettős: a beteg túlélésének növelése mikrometasztázisok jelenléte esetén, és a húgyhólyag megtartása. A szisztémás kemoterápiát korán alkalmazzuk, amikor a metastaticus betegség kiterjedése minimális, és a beteg várhatóan jól tolerálja a kezelést, sebészi vagy radioterápiás beavatkozás előtt.

 Az eddig elvégzett vizsgálatok egyértelműen nem bizonyították a túlélés növekedését neoadjuvans kezelés után, nagy valószínűséggel a vizsgált alacsony betegszám miatt. Nagy betegszámon (976 beteg) végzett vizsgálatban (CMV protokoll) a betegek 5,5%-ában észleltek túlélés javulást a kemoterápiát is kapott csoportban (p=0,075). A betegek 7,4 éves átlagos követése után a kemoterápiával előkezelt betegek öt éves (44% versus 50%), és 8 éves túlélése (37% versus 43%) valamelyest jobb volt (evidenciaszint 1b).

M-VAC kezeléssel végzett kisebb betegszámú (307 beteg) vizsgálatban az átlagos túlélés 43,2 és 44,7 hónap, az öt éves túlélés 42,1 és 57,2 év volt a kemoterápiával kezeltek javára. Az adatok alapján egy javuló túlélési tendencia állapítható meg a neoadjuvans kezelésbe részesült betegek javára (evidenciaszint 2a).

Neoadjuvans kezelést követően a húgyhólyag megtartása válogatott esetekben lehetséges. A kemoterápiára adott válasz fontos prognosztikai paraméter. Neoadjuvans M-VAC kezelés után a cystectomias anyag patológiai vizsgálatakor 38, CMV kombináció után 33%-ban találtak CR-t (pT0). Csak sebészi beavatkozás után (transurethralis reszekció és cystectomia) a CR aránya 12% volt. Radikális cystectomiára alkalmatlan (kísérő betegségek), vagy azt el nem fogadó betegek esetében próbálkozhatunk ezzel a megoldással. A neoadjuvans kezelés szerepének és helyének pontos megállapítására prospektív randomizált klinikai vizsgálatok szükségesek.

 

3.2.3.2.  Adjuvans kezelés

A kezelési standard muscularis invasioval járó húgyhólyagdaganat esetén a radikális cystectomia. A beavatkozás után a betegek több mint felében 2 éven belül áttét alakul ki. A betegek többségében távoli áttétek jelentkeznek, a helyi relapsus aránya a kismedencében kb. 30%. Két kemoterápiás protokoll alkalmazható húgyhólyagdaganatok adjuváns kezelésére: M-VAC és Gemcitabin és Cisplatin kombináció (GC). Kiegészítő kemoterápiát adhatunk pT3-4 és/vagy pN+, M0 betegségben, a recidiva megjelenésének késleltetésére és a túlélés növelésére.

Az eddig közölt kevés számú randomizált vizsgálat nem igazolta az adjuvans kezelés előnyős hatását a betegek túlélésére. Cystectomia után alkalmazott adjuvans kemoterápia után (M-VAC) az átlagos túlélés 4,3, a kontroll csoportban 2,4 év volt (evidenciaszint 2b). A kemoterápia a betegségmentes túlélést 14 hónappal növelte meg, ami két év után már nem volt kimutatható. Kimutatható rossz prognosztikai faktor a nyirokcsomó érintettség volt. Az EORTC nemzetközi, nagy adjuváns klinikai vizsgálatban, 1344 beteg bevonásával vizsgálja, 4 kemoterápiás ciklus alkalmazását követően az adjuváns kemoterápia valódi helyét. Jelenleg a beteg hisztológiai anyagának, a patológiai prognosztikai faktorok értékelése alapján az adjuváns kezelés indikációja egyedi elbírálás alapján történik.

 

3.2.3.3. Invazív, metaszatikus húgyhólyagdaganatok kombinált cytostaticus kezelése

A kombinált kemoterápia (M-VAC) prospektív vizsgálatban egyértelműen bizonyította hatékonyságát a monoterápiával szemben (evidenciaszint 1b). Cisplatin bázisú kombinált kemoterápia esetén a betegek 15-20%-a hosszú távú túlélő, az átlagos túlélés 13 hónap. Viscerális metasztázis esetén a hosszú távú túlélés 15%, nyirokcsomó érintettség esetén 30%.

Az M-VAC kezeléssel végzett újabb vizsgálatok 40-57%-os hatékonyságot (RR), 13-19%-os teljes remissziót (CR) igazoltak, 12-13 hónapos átlagos túlélés mellett. A kezelt betegek 15-20%-a hosszú túlélő, kombinált sebészi és kemoterápiás kezeléssel elért CR esetén a betegek öt éves túlélése 40%.

A kezelés eredményességét kedvezőtlenül befolyásoló faktorok: a beteg általános állapota (PS), jelentős testsúlycsökkenés, emelkedett alkalikus foszfatáz érték (AFP), máj-, tüdő- és csontáttétek jelenléte. A beteg túlélését a rossz PS és a visceralis áttétek jelenléte kedvezőtlenül befolyásolja. Az átlagos túlélés 0, egy, vagy két prognosztikai faktor jelenléte esetén 33, 13,4 és 9,3 hónap. A rossz PS a toxicitás gyakoriságát és súlyosságát is növeli. Az emelkedett életkor (> 70 év), a dohányzás további rizikótényező a társuló szív és tüdőbetegséget gyakori előfordulás miatt. Szívbetegség jelenléte esetén Adriamycin helyett Epirubicin adása kísérelhető meg (M-VEC). Beszűkült vesefunkció esetén a Cisplatin a clearence érték alapján számított (Calvert-formula) Carboplatin adásával helyettesítendő. A Carboplatin, Metotrexát, Vinblastin kombináció (CMV) hatásossága 30-40% és 8-10 hónapos túlélést eredményez (evidenciaszint 2a). Bár jelenleg randomizált vizsgálat nem áll rendelkezésre, valószínű, hogy a Carboplatin kombináció hatékonysága kisebb a Cisplatin kombináció hatékonyságánál.

A rossz általános állapotú betegek („unfit patient”) kemoterápiás kezelése nem megoldott, sokszor a tüneti kezelés („best supportiv care”) eredményesebb lehet, a cél ilyenkor a beteg életminőségének javítása, annak megőrzése.

A Gemcitabin és Paclitaxel előzetes kemoterápia után is hatékony (evidenciaszint 2b). Az új és korábbi szerek kombinációi (kettes, hármas, négyes kombinációk, intermittáló alkalmazás) a jelenlegi klinikai kutatás ígéretes területei.

Az áttörést a metasztatikus hólyagrák kezelésében a Gemcitabin, Cisplatin (GC) versus M-VAC kezelést összehasonlító vizsgálat hozta (evidenciaszint 1b). Igazolódott, hogy első vonalú kezelési elrendezésben a GC kombináció hatékonysága (49%) nem rosszabb, mint az M-VAC hatékonysága (46%), az átlagos túlélés (13,8 versus 14,8 hónap), a progresszióig eltelt idő (7,4 hónap mindkét karon) azonos. A kezelések mellékhatás spektruma eltérő, a betegek az új kezelést jobban tolerálták, és a kórházban töltött napok száma szignifikánsan csökkent. Az M-VAC kezeléshez képest a GC karon kevesebb grade 3-4 leukopeniát (71 versus 82%), lázas agranulocytosist (2 versus 14%), sepsist (1 versus 12%), grade 3-4 mucositist (1 versus 22%) és toxikus halálozást (1 versus 3%) észleltek. Az anaemia és thombopenia a GC karon fordult elő nagyobb százalékban. M-VAC kezelést követő relapsusban Gemcitabin adása jöhet szóba, 6 hónapnál hosszabb betegségmentes idő esetén Cisplatinnal kiegészítve. GC kezelést követő relapsusban az M-VAC kezelés lehet hatékony. 

A kezelés eredményeinek további javítására az EORTC a GC kombinációt a Taxol, Gemzar, Cisplatin (TGC) kezeléssel hasonlítja össze. A rossz általános állapotú betegek első vonalú kezelésében Carboplatin, Gemzar és CMV (carboplatin) összehasonlító vizsgálat folyik.

 

3.3. Sugárkezelés

3.3.1. Általános szempontok

A sugárkezelésnek jelentős szerepe van a húgyhólyagtumorok ellátásában:

-inoperábilis daganat palliatív sugárkezelése,

-operábilis daganatnál, ha a beteg a műtétet visszautasítja, vagy a műtét kontraindikált,

-szimultán radiokemoterápia a cystectomia helyettesítésére szervmegtartó kezelés során (evidenciaszint 2b).

A sugárkezelést nagyenergiájú fotonnal (általában 18 MV) végezzük. A tervezés CT-re alapozott. Lehetőleg 3D konformális technikát használunk. Céltérfogat a hólyag és a medencei nyirokcsomók. Az összdózis 50-65 Gy (a húgyhólyag+medencére 45-50 Gy, majd a hólyagra további, összesen 60 Gy 1,8-2 Gy/nap).

A besugárzást üres hólyaggal célszerű végezni az így adódó kisebb céltérfogat miatt.

 

3.3.2. Szimultán radiokemoterápia indikációi

-    Izomzatot beszűrő T2-4 daganat

-    Nagy kockázatú T1: T1G3, reziduális tumor TUR után, nem reszekálható tumor, multifokális tumor, kiterjedt in situ carcinoma

-    Feltételek: nincs távoli áttét, nem volt előzetes pelvicus besugárzás

A szimultán radiokemoterápiás kezelést prospektív klinikai vizsgálatok eredményei támogatják (evidenciaszint 2b).

 

3.3.2.1. Radiokemoterápia sémája

-    Transurethralis reszekció (TUR) a radikalitás osztályozásával: R0, teljes radikalitás; R1, mikroszkópos reziduum; R2, makroszkópos reziduális tumor; Rx, pontos információ nem nyerhető

-    Konformális sugárterápia: 45-50 Gy pelvicus besugárzás (T2-T4a státusznál a medencei nyirokcsomókat minden esetben kezeljük, koraibb elváltozásoknál a képalkotó vizsgálatok eredménye szerint).

-    Kemoterápia: általában a besugárzás előtt 5 napon át és a besugárzás első és ötödik hetében (cisplatin 25 mg/m2, vagy carboplatin 65 mg/m2). A további protokollokat a kemoterápia részletezi.

-    Kontroll TUR negatív: besugárzás komplettálása, További +10-15Gy a hólyagra, általában 2 cm-es biztonsági zónával. Betegkövetés

-    Kontroll TUR pozitív: cystectomia

-    Követés során recidíva: „salvage” cystectomia.

 

3.3.3. Egyéb besugárzási technikák

-        Egyedüli besugárzás esetén a hyperfrakcionált sugárkezelés (naponta több, kisebb frakcióban adott kezelés) javítja a lokális kontrollt és a túlélést. 2a evidencia

-        Palliatív teleterápia: vérzés-, fájdalomcsillapítás, a daganat megkisebbítése. Dózis 10 x 3 Gy, egyszerű mezőelrendezés (ap – pa mezők) (evidenciaszint 2b). A heti három ülésben adott rövid palliatív sugárterápiás kurzus terápiás effektusa is hasonlóan jó (evidenciaszint 2b).

-        Intraoperatív elektronterápia: 20-30 Gy egy ülésben. (evidenciaszint 4)

-        Brachyterápia: intracavitalis Ir-192, interstitialis Ir-192, implantálás Au-198 „seed”-del, Yt-90, P-32 installáció (evidenciaszint 3b).

 

3.4. Primer kezelés

3.4.1. Urotheltumorok

3.4.1.1. Felületes tumorok

 

Alacsony kockázatú:                      TUR + korai egyszeri korai kemoterápiás instilláció

 

Közepes kockázatú:                       TUR +korai, majd 6 hétig hetente ismételt kemoterápiás       instilláció

 

Magas kockázatú:                         TUR + utórezekció, lokális BCG kezelés 6 hétig hetente, majd 6 hónapig havonta. + évente 3 hetes indukció

 

Magas kockázatúBCG                 Radikális cystectomia mérlegelendő

rezisztens                                        Perzisztáló pozitív citológia,

                                                         vagy pT1G3 recidívál)   

 

Diffúz papillomatosis                    Radikális cystectomia mérlegelendő

 

pT1G1-3 N1-2 M0                        A látható tumor a fenti sebészi módszerek valamelyikével

távolítandó el. A tumoros nyirokcsomók vonatkozásában lásd 3.1.1.5. A sebészi beavatkozást ki kell egészíteni (cystostaticus kezelés, lásd 3.2.3. + /- irradiáció)

 

Felületes tumoroknál TUR helyett (vagy azt kiegészítve) laserkezelés (lásd 3.1.2.), adott esetben parciális cystectomia is végezhető.

 

Megjegyzés: Szükségesnek tartjuk megjegyezni, hogy létezik olyan elfogadott protokoll, melyszerint a TaG2 daganatnál nem szükséges az adjuváns kemoterápiás instilláció, míg ugyanezen ajánlás a TaG3 esetben lokális BCG kezelést javasol (27).

 

3.4.1.2. Invazív tumorok

 

pT2 G1 N0 M0                              Radikális cystectomia kismedencei lymphadenectomiával Parciális cystectomia szóba jöhet (lásd: 3.1.1.3.)

 

pT2G2-3 T3a,b G1-3 N0 M0       Radikális cystectomia, kismedencei lymphadenectomia

                                                         Hólyagmegtartás esetén extenzív TUR majd radiokemoterápia. (ld. 3.3.2.)

 

pT2-T3a, bG2-3 N1 M0               Radikális cystectomia, kismedencei lymphadenectomia és regionalis vagy szisztémás citosztatikus kezelés (lásd 3.2.2. és 3.2.3.)

                                                         Hólyagmegtartás esetén extenzív TUR majd radiokemoterápia.(ld. 3.3.2.1.)

 

T4 bármely N és M kapcsolatban, továbbá T1-4 N1-3 M+

Sebészi beavatkozás bármely formája a palliatióra szorítkozik (TUR, cystectomia) vérzés, hólyagfájdalom, tenesmusok, ureter-, urethraocclusio esetén TUR (lásd 3.1.1.1.3.)

                                                         Palliatív sugárkezelés, cytostaticus kezelés (lásd 3.2.3.3.)

 

3.4.2. Adenocarcinoma, laphámrák

Az urachus eredetű, adenocarcinoma fennállása esetén parciális cystectomia végezhető (lásd 3.1.3.). Egyébként, még operábilis esetben is – a stádiumtól függetlenül - radikális cystectomia javasolt. Előrehaladott tumornál csak sebészeti palliatio, melyet a tünetek indikálnak. A kemoterápia nem elfogadott, egyedi mérlegelést kíván. Sugárkezelésre adott válasz csekély.

 

Megjegyzés: Bíztató próbálkozások vannak a CIS jelenléte nélküli, szoliter, T2 stádiumú, 5 cm-nél nem nagyobb, kisérinváziót nem mutató, ureterobstrukciót nem okozó invazív daganatok szervmegtartó multimodális kezelésére (28, 29, 30).

 

3.5. A relapsus kezelése

3.5.1. Hólyagtumor

pTa G1-2 pT1 G1-3                      Alapvetően a primer ellátás elvei az irányadóak (lásd 3.4.1.). A recidíva ténye azonban az esetleges progressziót (T vagy G változás) a radikálisabb, sebészi kezelés irányába viszi. Ismételt intravesicalis, cytostaticumos kezelések utáni recidívák esetén sugárterápia.

 

pTis N0 M0                                    Perzisztáló vagy recidiváló forma: radikális cystectomia

 

pT2 G1-3 pT3a, b G1-3 N0 M0   A primer ellátás elvei az irányadók (lásd 3.4.1.), a recidíva ténye agresszívebb sebészi kezelést indokol, esetleg kemoterápia (lásd 3.2.3.) vagy sugárkezelés

 

pT4 G1-3 N0 M0                           Csak palliatív sebészeti beavatkozás /palliatív TUR, cystectomia és kemoterápia (lásd 3.2.3.)/ vagy palliatív sugárkezelés

 

3.5.2. Áttétek

 

pT1-4 N1-3 M+                             Csak palliatív sebészi beavatkozás jön szóba (TUR), melyet szövődmények indikálhatnak (vérzés, ureterocclusio, stb.) cytostaticus kezelés (lásd 3.2.3.).

                                                         Palliatív sugárkezelés.

Recidíva esetén a TUR lokális kezeléssel (BCG, citosztatikum) kiegészítendő (lásd 3.2.1.), ill. sugárkezeléssel.

 

4. Rehabilitáció

A cystecomiát követő vizelet deviáció kisebb, vagy nagyobb mértékben rontja a beteg életminőségét, és annak módja határozza meg a rehabilitációt. Így szükséges lehet a stoma gondozás, az önkatéterezés technikájának oktatása, az inkontinens állapot segédeszközzel való könnyítése. Az erektilis funkció rehabilitációját arra alkalmas betegeken célszerű a közvetlen posztoperatív időszakban elkezdeni gyógyszeres (PDE-5 inhibitor) kezeléssel.

 

5. Gondozás

A gondozás célja a recidíva és a progresszió megfelelően korán való felismerése, így lehetővé téve az időben elvégzett beavatkozást.

 

5.1. Primér és szekunder prevenció feladatai

A dohányzás visszaszorítása és a munkavédelmi szabályok szigorú betartása szükséges a morbiditási adatok javításához.

A lakosság széleskörű egészségügyi felvilágosítása szükséges ahhoz, hogy a betegek a korai tünetekkel (fájdalmatlan vérvizelés) orvoshoz forduljanak. Ehhez igénybe kell venni minden lehetséges fórumot. Emellett az orvosképzésben, szakorvosképzésben és a továbbképzés során kiemelt témaként kell kezelni a haematuria konzekvens kivizsgálását.

 

5.2. Prognózis

2.1. Nem invazív húgyhólyagdaganat esetén a progresszióra és a recidívára való esély kiszámítható a tumorok száma, nagysága az első recidíva jelentkezése, a stage, a grade és a CIS jelenléte alapján egy kalkulátor segítségével pontosan megadható: www.eortc.be/tools/bladdercalculator/.

2.2. Izominvazív daganat túlélése radikális cystectomiát követően tumorstádiumtól és a nyirokcsomó érintettségtől függ (56). A pT2 stádiumban az 5 éves túlélési ráta 63%, pT3-ban 31%, pT4 stádiumban 21% (57). Ha az eltávolított nyirokcsomók kevesebb, mint 20%-a tartalmaz daganatot, akkor 43%-os recidívamentes 10 éves túlélés várható, míg ennél nagyobb érintettség esetén ez csupán 17%(58).

 

5.3. Ellenőrzés, betegkövetés

5.3.1.Felületes tumoroknál

5.3.1.1. Alacsony rizikójú felületes tumoroknál negatív első (3. havi) cisztoszkópia után 9 hónappal szükséges csak az újabb tükrözés, ha a 3 havonta végzett vizelet-cytológia negatív (59), majd évente szükséges a cisztoszkópia az 5. évig.

3.1.2. Közepes rizikóaz első évben 3 hónapos, a második évben 6 hónapos cisztosztkópos kontroll ajánlott, vizelet cytológiával. A további teendőket a két éves történés határozza meg, ha recidíva nincs, akkor évenkénti ellenőrzés az 5. évig.

3.1.3. Magas rizikójúbetegeken 2 évig szükséges a 3 havonta elvégzett cisztoszkópiát és a vizelet citológiát, a 3. évben 4 havonta, majd az 5. évig 6 havonta, azt követően pedig évente. Évenkénti iv. urographia is javasolt.

 

3.2. Izominvazív tumoroknál

3.2.1. Cystectomiát követöen3 hónappal

-fizikális vizsgálat

-laboratóriumi vizsgálatok (vizelet általános és üledék, serum creatinin, vérgáz)

-képalkotó eljárások (mellkas RTG, ultrahang)

Negatív esetben 4 havonta indokolt a vizsgálatok ismétlése.

pN+ stádiumban CT és csont scintigraphia is szükséges. CIS esetén a felsö húgyutak ábrázolása (iv. urographia, CT urographia, vese UH retrograd pyelographiával, vagy MRI urogram), illetve a húgycsőcsonk öblítés citológiai vizsgálata is javasolt.

 

3.2.2. Radioterápiát követően3 hónappal

-    fizikális vizsgálat

-    laboratóriumi vizsgálatok (vizelet általános és üledék, serum creatinin,vérgáz)

-    képalkotó eljárások (mellkas RTG, ultrahang)

-    kismedencei CT

-    cisztoszkópia vizelet citológiával.

 

Mellkas-röntgen/CT vizsgálat Ta-s tumoroknál metasztázist kutatni értelmetlen. T1-es tumoroknál évente elvégezhető, Invazív tumoroknál a 2.2.1. pontban leírtaknak megfelelően.

Superficialis tumoroknál csak gyanú esetén, invazív tumoroknál a 2.2.1. kontroll időpontokban hasi, kismedencei UH, recidíva gyanúja esetén CT vagy MRI, csontmetasztázis gyanúja esetén csontizotóp scan.

 

Irodalom

1.    Jimenez RE, Gheiler E, Oskanian P et al. Grading the invasive component of urothelial carcinoma of the bladder and its relationship with progression-free survival. Am J Surg Pathol 2000;24:980-987.

2.    Leissner J, Koeppen C, Wolf HK. Prognostic significance of vascular and perineural invasion in urothelial bladder cancer treated with radical cystectomy. J Urol 2003;169:955-960.

3.    Kolozsy Z. et  al.: A felületes  hólyagtumorok histopathológiai jellemzői  és klinikai viselkedése. Orv. Hetil. 1990;131:283.

4.    Kolozsy Z.:A felületes és invazív hólyagtumorok  kapcsolatáról, az invazív tumorok eredetéről. Orv. Hetil. 1991;132:741.

5.    Sobin DH and Witteking Ch (eds). TNM Classification of Malignant Tumours. 6th edn. Wiley-Liss: New York, 2002.

6.    Wijkstrom H, Norming U, Lagerkvist M, Nilsson B, Naslund I, Wiklund P. Evaluation of clinical staging before cystectomy in transitional cell bladder carcinoma: a long-term follow-up of 276 consecutive patients. Br J Urol 1998; 81: 686-691.

7.    Zeegers MP, Tan FE,Dorant E et al. The impact of characteristics of cigarette smoking on urinary tract cancer risk: a meta-analysis of epidemiologic studies. Cancer 2000;89:630-639.

8.    International Agency for Research on Cancer (IARC) Tobacco smoke and involuntary smoking. in IARC Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risk to Humans Vol. 83, World Health Organization, Lyon, 2004.

9.    Morrison AS: Advances in the etiology of urothelial cancer. Urol Clin North Am 1984;11:557.

10.  Kaldor JM, Day NE, Kittelmann B et al. Bladder tumors following chemotherapy and radiotherapy for ovarian cancer: A case-control study. Int J Cancer 1995;53:1.

11.  Kunter AF, Hartge P, Hoover RN et al. Urinary tract infection and risk of bladder cancer. Am J Epidemiol 1984;119:510.

12.  Tricker AR, Mostafa MH, Spiegelhalder B et al. Urinary excretion of nitrate, nitrite and N-nitroso compounds in schistosomiasis and bilharzial bladder cancer patients. Carcinogenesis 1989;10:547.

13.  Babaian RJ, Johnson DE, Llamas L et al. Metastases from transitional cell carcinoma of the urinary bladder. Urology 1980;16:142.

14.  Gregoire M, Fradet Y, Meyer F et al. Diagnostic accuracy of urinary cytology and desoxyribonucleic acid flow cytometry and cytology on bladder washings during follow-up for bladder tumors. J Urol 1997;157:1660–1664.

15.  Glas AS, Roos D, Deutekom M et al. Tumor markers in the diagnosis of primary bladder cancer. A systematic review. J Urol 2003;169:1975–1982.

16.  Planz B, JochimsE, Deix T et al. The role of urinary cytology for detection of bladder cancer. Eur J Surg Oncol 2005;31:301-308.

17.  Wiener HG, Vooijs GP, Hof-Grootenboer BV. Accuracy of urinary cytology in the diagnosis of primary and recurrent bladder cancer. Acta Cytol 1993;37:163–169.

18.  Koshikava Koshikawa T, Leyh H, Schenck U. Difficulties in evaluating urinary specimens after local mitomycin therapy of bladder cancer. Diagn Cytopathol 1989;5:117.

19.  Goessl C,Knispel HH,Millar K et al. Is routine excretory urography necessary at first diagnosis ofbladder cancer? J Urol 1997;157:480-481.

20.  Herr HW, Donat SM, Dalbagni G. Correlation of cystoscopy with histology of recurrent papillary tumors of the bladder. J Urol 2002;168:978–980.

21.  Holmang S, Hedelin H, Anderstrom C et al. Long-term follow-up of a bladder carcinoma cohort: routine follow-up urography is not necessary.J Urol 1998;160:45-48.

22.  Herranz-Amo F, Diez-Cordero JM, Verdu-Tartajo F et al. Need for intravenous urography in patients with primary transitional carcinoma of the bladder.Eur Urol 1999;36:221-224.

23.  Jilchinski P, Guillou L, Karlsen SJ et al. Hexyl aminolevulinate fluorescence cystscopy: a new diagnostic tool for photodiagnosis of superficial bladder cancer- a multicenter study. J Urol 2003;170:226-229.

24.  Zaak D, Kriegmair M, Stepp H et al.  Endoscopic detection of transitional cell carcinoma with 5-aminolevulic acid: a new results of 1012 fluorescenic endoscopies. Urology 2001;57:690-694.

25.  Davey P, Merrick MV, Duncan W et al. Bladder cancer: the value of routine bone scintigraphy. Clin Radiol 1985;36:77-79.

26.  Kisbenedek L, Romics I, Pajor L et al. A húgyhólyagrák kezelése Módszertani levél. Magy Urol 2004;1:50-59.

27.  NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology™Bladder CancerV.1.2007www.nccn.org

28.  Housset M, Maulard C, Chretien Y et al. Combined radiation and chemotherapy for invasive transitional-cell carcinoma of the bladder: a prospective study. J Clin Oncol 1993;11:2150–2157.

29.  Shipley WU, Zietman AL, Kaufman DS et al. Selective bladder preservation by trimodality therapy for patients with muscularis propria-invasive bladder cancer and who are cystectomy candidates – the Massachusetts General Hospital and Radiation Therapy Oncology Group experiences. Semin Radiat Oncol 2005;15:36–41.

30.  Rödel C, Grabenbauer GG, Kuhn R et al. Combined-modality treatment and selective organ preservation in invasive bladder cancer: long-term results. J Clin Oncol 2002;20:30613071.

31.  Solsona E, Iborra I, Ricos JV et al. Effectivness of a single immediate mitomycin C instillation in patients with low risk superficial bladder cancer: short and long term followup. J Urol 1999;161:1120-1123.

32.  Hinotsu S, Akaza H, Ohasi Y et al. Intravesical chemotherapy for maximum prophylaxis of new early phase superficial bladder carcinoma treated by transurethral resection: a combined analysis of new early phase superficial bladder carcinoma treated by transurethral resection: a combined analysis of trials by the Japanese Urological Cancer Research Group using smoothed hazard function. Cancer 1999;86:1818-1826.

33.  Pawinski A, Sylvester R, Kurth KH et al. A combined analysis of European Organisation for Research and Treatment of Cancer, and Medical Research Council randomized clinical trials for the prophylactic traetment of Ta, T1 bladder cancer. European Organisation for Research and Traetment of Cancer Genitourinary Tract Cancer Cooperative Group and the Medical Research Council Working Part on superficial Bladder Cancer. J. Urol 1996;156:1934-1941.

34.  Sylvester R, Oosterlinck W, van den Meijden A. A single immediate postoperative instillation of chemotherapy decreases the risk of recurrence in patients with stage Ta, T1 bladder cancer: a meta-analysis of published results of randomized clinical trials. J Urol 2004;171:2186-2190.

35.  Bohle A, Bock PR.Intravesical bacillus Calmette-Guerin versus mitomycin C in superficial bladder cancer: formal meta-analysis of comparative studies on tumor progression. Urology 2004;63:682-687.

36.  Lamm DL, Blumstein BA, Crismann JD et al. Maintenance bacillus Calmette-Guerin immunotherapy for recurrent Ta, T1 and carcinoma in situ transitional cell carcinoma of the bladder: a randomized Southwest Oncology Group Study. J Urol 2000;163:1124-1129.

37.  Kolozsy Z.:  Histopathological „Self Control” in transurethral resection of  bladder tumours. Br. J. Urol. 1991;67:162.

38.  van der Meijden A, Oosterlinck W, Brausi M et al. Significance of bladder biosies in Ta,T1 bladder tumors: a report of the EORTC Genito-Urinary Tract Cancer Cooperative Group.  EORTC-GU Group Superficial Bladder Committee. Eur Urol 1999;35:267-271.

39.  Miladi M, Peyromaure M, Zerbib M et al.  The value of a second transurethral resection in evaluating patients with bladder tumours.Eur Urol 2003;43:241-245.

40.  Jakse G, Algaba F, Malmstrom PU et al. A second –look TUR in T1 transitional cell carcinoma: why? Eur Urol 2004;45:539-546.

41.  Brauers A, Buettner R, Jakse G, Second resection and prognosis of primary high risk superficial bladder cancer: is cystectomy often too early? J Urol 2001;165:808-810.

42.  Kolozsy Z, Mohácsi L, Dauda Gy. A „biztonsági” TUR szerepéről a hólyagtumoros betegek kezelésében. Orv Hetil 1985;126:2593.

43.  Frazier HA, Robertson JE, Paulson DF. Complications of radical cystectomy and urinary diversion: a retrospective review of 675 cases in 2 decades. J Urol 1992;148:1401-1405.

44.  EORTC-GU Group.Neoadjuvant cisplatin, methotrexate, and vinblastine chemotherapy for muscle-invasive bladdercancer: a randomised controlled trial. Lancet 1999;354:533-540.

45.  Hellsten S, Rintala E, Wahlqvist R et al. Nordic prospective trials of radical cystectomy and neoadjuvant chemotherapy.

The Nordic Cooperative Bladder Cancer Study Group. Eur Urol 1998;33(Suppl 4):35-38.

46.  Poulsen AL, Horn T, Steven K. Radical cystectomy: extending the limits of pelvic lymph node dissection improves survival for patients with bladder cancer confined to the bladder wall. J Urol 1998;160:2015-2020.

47.  Leissner J, Hohenfellner R, Thüroff JWet al. Lymphadenectomy in patients with transitional cell carcinoma of the urinary bladder, significance for staging and prognosis. BJU Int. 2000;85:817-823.

48.  Lerner SP, Skinner DG, Lieskovsky Get al. The rationale for en bloc pelvic lymph node dissection for bladder cancer patients with nodal metastases: long-term results. J Urol 1993;149:758-765.

49.  Fisch M, Wammack R, Hohenfellner R. The sigma rectum pouch (Mainz pouch II). World J Urol 1996;14:68-72.

50.  Benson MC, Olsson CA.Continent urinary diversion. Urol Clin North Am 1999;26:125-147.

51.  Lampel A, Fisch M, Stein Ret al. Continent diversion with the Mainz pouch. World J Urol 1996;14:85-91.

52.  Mills RD, Studer UD. Metabolic consequences of continent urinary diversion. J Urol 1999;161:1057-1066.

53.  Pajor L. A helyes vizeletelterelés kiválasztásának szempontjai. Magy Urol 1999;2:118-127.

54.  Steers WD. Voiding dysfunction in the orthotopic neobladder. World J Urol 2000;18:330.

55.  Répássy D, Bécsi A, Tamás Gy et al. Orthotopikus ileumhólyag okozta anyagcserezavarok. Magy Urol 1999;4:362-370.

56.  Bassi P, Ferrante GD, Piazza N et al. Prognostic factors of outcome after radical cystectomy for bladder cancer: a retrospective study of a homogeneous patient cohort. Urology 1999;161:1494-1497.

57.  Pagano F, Bassi P, Galetti TP et al. Results of contemporary radical cystectomy for invasive bladder cancer: a clinicopathological study with an emphasis on the inadequacy of the tumor, nodes and metastases classification. J Urol 1991;145:45-50.

58.  Stein JP, Cai J, Grosen S, et al. Risk factor for patients with lymph node metastases following radical cystectomy with en bloc pelvic lymphadenectomy: Concept of lymph node density. J Urol 2003;170:35-41.

59.  Oge O, Erdem E, Atsu N et al.  Proposal for changes in cystoscopic follow-up of patients with low-grade pTa bladder tumor.Eur Urol 2003;37:271-274.

60. European Association of Urology, Guidlines on Ta-T1 (Non-Muscle Invasive) Bladder Cancer,2006

61. European Association of Urology, Guidlines on Muscle Invasive and Metastatic Bladder Cancer,2006

 

A kórszövettani fejezethez felhasznált irodalom:

  • Dabbs DJ. Diagnostic immunohistochemistry 2nd ed. Churchill Livingstone, Elsevier, UK, 2006.
  • Epstein JI, Amin MB, Reuter VR, Mostofi FK. The World Health Organization/International Society of Urological Pathology consensus classification of urothelial (transitional cell) neoplasms of the urinary bladder. Bladder Consensus Conference Committee. Am J Surg Pathol 1998;22:1435-1448.
  • Mostofi FK, Davis CJ, Sesterhenn IA és mtsai: Histological typing of urinary bladder tumours. International histological classification of tumours, 2nd ed. Springer, Berlin: World Health Organization; 1999.
  • Murphy  WM, Grignon DJ and Perlman EJ. Tumors of the kidney, bladder, and related urinary structures. Atlas of Tumor Pathology 4th Series, Fascicle 1.  American Registry of Pathology, Washington DC, USA, 2004.

 

A szisztémás kemoterápia fejezethez felhasznált irodalom:

Neoadjuváns kezelés:

  • Grossman HB, Natale RB, Tangen CM, és mts-i: Neoadjuvant chemotherapy plus cystectomy compared with cystectomy alone for locally advanced bladder cancer. N Engl. J Med 2003;349859-866.
  • Sherif A, Holmberg L, Rintala E és mts.i: Neoadjuvant cisplatinum based combination chemotherapy in patients with invasive bladder cancer: a combined analysis of two Nordic studies. Eur. Urol 2004;45:297-303.
  • Winquist E, Kirchner TS, Segal R és mts.-i: Neoadjuvant chemotherapy for transicional cell carcinoma of the bladder: a systematic review and meta-analysis. J Urol. 2004;171:561-569.

Adjuváns kezelés:

  • Juffs HG, Moore MJ, Tannock IF: The role of systemic chemotherapy in the management of muscle-invasive bladder cancer. Lancet Oncol 2002;3:738-747.
  • Scher HI. Chemotherapy for invasive bladder cancer:neoadjuvant versus adjuvant. Semin. Oncol 1990;17:555-565.

Lokálisan kiterjedt és metasztatikus kemoterápia:

  • Von der Maase, Hansen SW, Roberts JT, és mts-i: Gemcitabine and cisplatin versus methotrexate, vinblastine, doxorubicin, and cisplatin in advanced or metastatic bladder cancer: Results of the large randomized, multiinstitutional, multicenter, phase III study. J Clin. Oncol. 2000;17:3068-3077.
  • Von der Maase, Sengelow L, Roberts JT, és mts-i: Long-term survival results of a randomized tial comparing gemcitabine and cisplatin with methotrexate, vinblastine, doxorubicin, and cisplatin in patients with bladder cancer: J Clin. Oncol. 2005;23:4602-4608.
  • Garcia JA, Dreicer R: Systemic Chemotherapy for Advanced Bladder Cancer: Update and Controversies. J Clin. Oncol. 2006;35:5545-5551.

 

A sugárterápiás fejezethez felhasznált irodalom:

  • Widmark A., Flodgren P., Damber J, et al. A systematic overview of radiation therapy effects in urinary bladder cancer. Acta Oncol 2003;42:567-81.
  • Practice guidelines in oncology. Bladder cancer. www.nccn.org

 

Készítették: (a képviselt szakterület feltűntetésével):

Dr. Ágoston Péter (sugárterápia)

Dr. Géczi Lajos (onkológia)

Dr. Kolozsy Zoltán (urológia)

Dr. Péter Ilona (patológia)

Dr. Szécsi Attila (urológia)

Dr. Bodrogi István (onkológia)

Dr. Répássy Dénes (urológia)

 

Onkológiai fórumok

 

Lokalizációk

 

Onkológiai ellátás minimumfeltételei

 

Onkológiai statisztika