Here daganatok

A here daganatok ellátása

C62

 

1. Általános elvek

Hazánkban a 15-35 év közötti fiatal felnőttkorban a leggyakoribb solid tumor. Az összes daganat ~ 1%-a.

 

Rosszindulatú heredaganat előfordulása és mortalitása Magyarországon 2001-2006. között (Magyar Rákregiszter adatai alapján)

 

 

2001

2002

2003

2004

2005

2006

Esetszám

579

618

617

594

642

654

Ráta (100.000 férfira vonatkoztatva)

10,8

11,6

11,6

11,2

12,1

12,4

Halálok (esetszám)

47

42

56

64

42

 

 

Magyarországon 1979. decemberétől – a cisplatin-bázisú terápia bevezetésétől – számított 10 év után a csírasejt tumorban meghaltak éves halálozása a felére csökkent. A csírasejt típusú heredaganatok az összes heredaganat 94%-a. ezek mindegyike malignus tumor és három életkorban halmozódik:

 

- csecsemő és kisgyermekkorban (főleg érett teratoma és Yolk-zsáktumor)

- fiatal felnőttkorban 15-35 év között (főleg non-seminoma)

- 40-60 év között (elsősorban seminoma)

 

A csírasejt típusú heredaganatok incidenciája folyamatosan nő, az utóbbi 20 évben csaknem megduplázódott. A nem-seminoma csírasejt tumorokban a szérum-tumormarkerek (AFP, ß-HCG) gyakran emelkedettek, melyeknek fontos szerepük van a diagnózis felállításában, a betegség stádiumának meghatározásában és a terápia nyomonkövetésében, valamint prognosztikai értékük is van.

A csírasejt daganatok kemo-, (seminoma + nem-seminoma) és radioterápiára kiemelten érzékenyek (seminoma), így helyesen megválasztott és vezetett komplex daganatellenes kezelés mellett a potenciálisan gyógyítható rosszindulatú daganatok egyik modellje lett.

A továbbiakban a felnőttkori heretumorokkal és ezen belül is elsősorban a csírasejt eredetű daganatokkal foglalkozunk részletesen.

1.1. Kiindulási hely

A daganatos rezisztencia kezdetben a here felső-, alsó pólusában, vagy középső harmadában jelenik meg, de előrehaladottabb esetben az egész herét elfoglalja. Retinált herében gyakrabban fejlődik ki (10-65%), de heredysgenesis és atrophia esetén is gyakoribb. Szinkron vagy aszinkron bilateralis tumort 3-7%-ban találtak, ezek közül utóbbi a gyakoribb. A csírasejt daganatok ~1%-a extragenitális eredetű. Az extragenitális csírasejt tumorok leggyakrabban a retroperitoneumból (az összes primer retroperitonealis tumor 10%-a), majd a mediastinumból (az összes primer mediastinalis tumor 2-6%-a), a corpus pinealéből és a suprasellaris területről (primer intracranialis tumorok 5%-a), és ritkábban más szervekből is kiindulhatnak. Az extragenitális csírasejt tumorokat rosszabb prognózisúnak tartják, mivel sokkal későbbi stádiumokban fedezik fel, a betegek ilyen állapotban kerülnek kezelésre és a terápiára kevésbé reagálnak. Sokszor speciális megítélést igényelnek.

1.2. A primer tumor terjedésének irányai

A tumor beszűri a rete testist, a tunica albugineát (tunica vaginalist), mellékherét, sőt átterjedhet a scrotum bőrére is. Elhanyagolt esetben bűzös, kifekélyesedő scrotalis konglomerátumot is képezhet. Per continuitatem eléri és ráterjed a funiculus spermaticusra, azt végig beszűrheti, előrehaladott esetekben akár 2-3 cm-re is megvastagodhat. A funiculus és a canalis inguinalisban jól tapinthatóvá válik.

1.3. Regionális metasztázis irányai

A seminoma és teratoma típusú csírasejt daganatok leginkább a nyirokutakon keresztül képeznek metasztázisokat, az embrionális és Yolk-zsák típusú tumorok korán adnak nyirokcsomóba és haematogénen áttétet. A choriocarcinoma haematogén úton rendkívül gyorsan terjed. Bal oldali heretumornál az első nyirokcsomó régió az artéria renalis és az aorta közötti szögletben található. Jobb oldali tumoroknál ez az első praedirectios régió az interaortacavalis terület. Előrehaladottabb esetekben a nyirokutat követve a bal subraclavicularis régióban megjelenő Wirchow-, majd a mediastinalis nyirokcsomók következnek.

A tumorral azonos oldali inguinalis herniotomia vagy orchidopexia kivételével az inguinalis, iliacalis, perivesical nyirokcsomó érintettség már az előrehaladottabb III/A. stádiumot jelent, mivel a heretumornak nem ez a régiója.

1.4. A heredaganatok szövettani szerkezete

 

A csírasejtes tumorok osztályozása                          WHO

A.           Praecursor elváltozások

B.           Azonos szövettani típusú tumorok

               1. Seminoma                                                Seminoma

               2. Spermatocitás seminoma                          Spermatocitás seminoma

               3. Embrionális carcinoma                             Embrionális carcinoma

               4. Yolk-zsák tumor

               5. Polyembrioma                                          Polyembrioma

               6. Teratoma                                                  Embrionális carcinoma

                     a) érett teratoma                                     és teratoma (teratocarcinoma)         

                     b) éretlen teratoma

                     c) teratoma malignus területekkel          teratoma

               7. Trophoblastos tumorok                            érett

                   Choriocarcinoma                                      éretlen

                     a) tiszta                                                   malignus transzformációval

                     b) kevert                                                 choriocarcinoma

                     c) placentális implantációs tumor           Yolk-zsák tumor

C.        Tumorok többféle szövettani típussal

A diagnózisban valamennyi komponenst le kell írni és a komponens arányát meg kell becsülni.

 

1.4.1. Praecursor elváltozások

Intratubularis csírasejtes (germinalis sejtes) neoplasia (IGCN)

(szinonimák: in situ carcinoma, testicularis intraepithelialis neoplasia)

80%-ban invazív tumorok mellett fordul elő. Testicularis tumorok mellett a contralateralis herében 5%-ban diagnosztizálható. Valamennyi postpubertalis csírasejtes tumor IGCN-el társul. Bár általában a seminiferosus tubulusokra lokalizált, a rete testisre is ráterjedhet, pagetoid formában. Intersex állapotokban, criptorhismusban is előfordul. Nemzőképtelen állapotok 1,1%-ban figyelhető meg. Diagnózisa fontos, mert gyakran a tumor kialakulás első fázisát jelenti.

 

A/IGCN osztályozatlan (nem osztályozható)

A semiferosus tubulus bázisán atypusos csírasejtek jelennek meg a nem naoplasticus csíra- és sertoli sejtek mellett. A lamina propria hyalinizált, megvastagodott. Az atypusos elemek glycogen gazdag cytoplasmával és PLAP, CD117 (c-Kit) pozitivitással rendelkeznek, és a seminoma sejtjeire emlékeztetnek. A proliferációk (nem osztályozható) jelölése arra utál, hogy a sejtek nem elkötelezettek egy speciális tumor típusra. Diffúz vagy fokális kialakulás lehetséges, p53 expresszió is jellegzetes. A normál csírasejtre jellemző RB? (RNS-kötő motif) protein is hiányzik. FHIT expresszó nincs. NKX3, 1 (a homeoboxgen) expresszió is eltűnik, ha az invazív tumorrá válás megindul.

 

B/IGCN extratubularis kiterjedéssel

Az atypusos csírasejtek interstitialis (mikroinvazív) komponense alakul ki, a sejtek az intratubularis elemekhez hasonlóak. Az intratubularis proliferációk invazív tumorrá alakulását a p21 elvesztése és mdm2 expressziója kíséri.

 

C/Intratubularis seminoma

A seminoma sejtek teljesen kitöltik a tubulusokat, elfoglalva a Sertoli és normális csírasejtek helyét. Három formáját különítik el: klasszikus-, spermatocytás-, trophoblastos-óriássejtes típust.

 

D/Intratubularis embryonalis carcinoma

Embryonalis carcinoma sejtek töltik ki a tubulusokat, centrális necrosis gyakori.

 

E/ Az IGCN egyéb formái

Intratubularis Yolk-zsák tumor vagy choriocarcinoma.

A tubulusok necroticus, vagy elmeszesedett tumor masszákat is tartalmaznak. A malignus csírasejtes tumorokban a tumorsejtek eltűnhetnek, „burned-out” stádium.

 

1.4.2. Azonos szövettani típusú tumorok

1.4.2.1. Seminoma

A csírasejtes tumorok 35-71%-át teszi ki. A 40-50 éves férfiakban a leggyakoribb, de fiatalabb korban is kialakulhat. A here rendszerint megnagyobbodik, akár a normális méret tízszeresére is. Makroszkóposan a tumor szürkésfehér, esetleg lebenyezett homogén metszlappal rendelkezik. Az esetek 8%-ban a tokra, a herezacskóra, a mellékherére stb. terjed rá. Mikroszkóposan a típusos seminoma általában egyforma, nagyméretű, kerek vagy sokszögletű határozott sejthatárral rendelkező elemekből épül fel. A cytoplasma világos vagy finoman szemcsés, nagy mennyiségű glycogent, ritkán lipideket tartalmaz. A gömb alakú sejtmagokban rögös-szemcsés chromatin van és 1-2 nagy nucleolus. Mitózis ritka. A sejtek kötegeket, lobulusokat alkotnak, ritkán cribriform vagy tubularis elrendeződésűek.

A gyér fibrovascularis stroma lymphocytákkal, ritkán eosinophilekkel beszűrt, esetleg granulomatosus reakcióval. Néha a felszaporodott stroma collagen rostos, gyakran hyalinizálódott kötőszöveti nyalábokból áll. Egyes esetekben syncitiotrophoblastok láthatók a tumorban. Tumor-óriássejtek és Langhans típusú óriássejtek is előfordulnak.

Tumormarkerek: Pozitív az esetek 90%-ában PLAP antitestekkel. HCG csak az óriássejtekben pozitív. A tumor AFP negatív és cytokeratint sem tartalmaz, ez különíti el határesetekben az embryonalis carcinomától. Magas molekulasúlyú keratin, EMA és CD30 negatív. CD117 (c-Kit), LDH, Vimetin, Ferritin Ki-A10 (csírasejt nukleáris atnigén), angiotensin I. expresszió van. 40%-ban K-ras, 25%-ban p53 mutáció mutatható ki.

1.4.2.2. Spermatocitás seminoma

A seminomák kb. 9%-át képezi, 40 éves kor felett fordul elő a leggyakrabban. Tünetszegény daganat. Metszlap sárgás, esetleg mucinosus, szivacsszerű cysticus területek is előfordulnak.

A parenchyma 3 sejttípusból áll:

a) Közepes méretű kerek eosinophil cytoplasmájú, kerek maggal rendelkező tumorsejtek.

b) Nagy mono-binuclearis vagy trinuclearis óriássejtek.

c) Kisméretű basophil lymphocytaszerű sejtek, basophil maggal, keskeny eosinophil cytoplasmával, ez a leggyakoribb forma

A sejtmagok csigavonalú vagy filamentosus alakúak is lehetnek. Mérsékelt számban mitózisok láthatók. A cytoplasmában glycogen nincs. A gyér stromában nem látható lymphocytás beszűrtség, granulomatosus reakció is hiányzik. SCPI (Synaptomenalis complex protein 1) expresszió.

Relatíve jóindulatú forma, ritkán azonban dedifferenciált sarcomával társul.

Tumormarkerek: PLAP egyes tumorsejt csoportokban kimutatható. HCG és AFP negatív.

1.4.2.3. Anaplasticus seminoma (seminoma atypusos jelleggel, seminoma magas mitotikus indexxel)

Nagy nagyítású látóterenként >6 mitózi, korai rákos átalakulással. Agresszívabb klinikai lefolyás. Mag hyperkromázia, mag méret nagy, pleiomorphia, bőséges necrosis van.

1.4.2.4. Seminoma syncytio trophoblast óriássejtekkel

A klasszikus seminomák 10-20%-át teszi ki. Izoláltan vannak syntitialis csoportként elhelyezkedő óriássejtek, körülöttük bevérzésekkel. Az óriássejtekben HCG mutatható ki, a többi alcsoportnál agresszívabb tumorféleség.

1.4.2.5. Seminoma Yolk-zsák elemekkel

A seminomában Yolk-zsák szerű struktúrák vannak hyalin gömbökkel és AFP pozitivitással. Magas szérum AFP szint esetében seminomás betegekben feltételezhető, hogy nem-seminomás komponens van az elsődleges vagy áttéti tumorban. Elkülönítendő a kombinált tumoroktól a klasszikus seminoma és a NSGCT keverékétől. A két komponens élesen elkülönül.

1.4.2.6. Emryonalis carcinoma

Tiszta embrionális hererák ritka. A csírasejtes tumorok 3-4%-át teszi ki, de gyakran 40%-ban más tumorokkal együtt fordul elő. Leggyakoribb a 30 éves férfiakban. Kisméretű, rendszerint a rete testis közelében elhelyezkedő daganat. Metszlap szürkés-fehér, finoman szemcsés, esetleges bevérzésekkel és elhalásokkal. Szövetileg a tumor parenchyma változó nagyságú és elrendeződésű, embryonalis jellegű epithelialis sejtekből épül fel, nincsenek éles sejthatárok. A homogén cytoplasma amphophil vagy vacuolizált. A sejtmag ovális vagy kerek, szabálytalan vékony maghártyával, a sejtmagban is előfordul vacuolizáció, valamint egy vagy több nucleolus. Gyakran fedik egymást a sejtmagok. Mitotikus alakok gyakoriak. A tumorsejtek solid kötegeket, lobularis, tubularis, papillaris szerkezetet alkothatnak. A gyér stroma oedemas lehet, fibrosis és hyalinizáció is előfordul, néha erősen cellularis sarcomatosus jelleggel.

Tumormarkerek: Mono- vagy multinukleáris óriássejtek, syncitiotrophoblastok jelenléte miatt gócos HCG pozitivitás előfordulhat. Elszórtan egyes sejtek AFP pozitivitást mutatnak, főleg ha Yolk-zsák elemek is vannak a daganatban. Cytokeratin pozitivitás is jellegzetes. CK19 és magas molekulasúlyú formák, CD30 pozitív, CD117 negatív.

1.4.2.7. Yolk-zsák (endodermalis sinus) tumor

A csecsemők és gyermekek leggyakoribb heretumora, amely gyermekkorban relatíve jóindulatú. Tiszta forma, felnőttekben ritka. A here megnagyobbodott. Metszlap homogén, sárgás-fehér, lebenyezett, mucinosus vagy zsíros is lehet.

Szövettanilag a tumor kisméretű primitív sejtekből épül fel, amelyek típusosan laza vacuolizált hálózatot vagy anastomizáló tubulo-acinusos strukturákat alkotnak. A tumorsejtek egyformák, kerekek vesicularis vagy hyperchrom magokkal. A sejtmag lehet megnyúlt vagy orsó alakú is. A kevés cytoplasma vacuolizált, PAS pozitív diasztaze rezisztens, hyalin göböket is tartalmazhat.  Zsír és glycogén is előfordul. Perivascularisan a sugarasan elhelyezkedő daganatsejtek ún. Schiller-Duval testeket alkotnak. A gyér stroma laza oedemas, cellularis, vagy hyalinizált.

Tumormarkerek: A tumorsejtek több mint 90%-a anti AFP pozitivitást ad. Egyes sejtek PLAP-val reagálnak. HCG, HPL és SPI negativitás jellemző. CK pozitívitás, GATA-4 pozitivitás, RUNX3 gén expresszió és aneuploid DNS tartalom a jellemző.

1.4.2.8. Polyembrioma

Ritka tumor, amely 2 hetes embriót utánoz ammioticus és choriális üregekkel, amelyet laza trophoblastos elemek, extra embrionális mesenchyma vesz körül. Gyakran csak egy lemez, egy üreg és Yolk-zsák elemek láthatók. Embryoid testek leggyakrabban teratomában és kevert tumorokban vannak, tiszta formában nem fordulnak elő. Diffúz embryoma neuroblastoma perifériás neuroectodermalis tumorok.

Tumormarkerek: A sejtek és a syntitiotrophoblast gyakran HCG pozitív, AFP pedig a yolk-zsák elemekben mutat festődést.

1.4.2.9. Throphoblastos tumorok

1.4.2.9.1. Choriocarcinoma

Tiszta és kevert formája van. A tiszta choriocarcinoma rendkívül ritka, 20-30 éves korban fordul elő. A tünetek szegényesek, a here nem vagy alig nagyobbodik meg. A vérszérum HCG szint rendszerint 1000 IE felett van. A tumor szürkés-fehér, a bevérzések következtében feketés vörös sárgás foltozottsággal, lehet cysticus is. Mikroszkóposan a tumor 2 sejttípusból áll, ún. syntytiotrophoblastokból és cytotrophoblastokból. A syntitiotrophoblast nagy, sok maggal rendelkező óriássejt, a magok hyperchromak, szabálytalan alakúak, a cytoplasma eosinophil vagy amphophil, gyakran vacuolizált. Lehet orsó alakú is, egy, nagy hyperchrom szabálytalan maggal. A cytotrophoblastok egyforma, közepes méretű sejtek, amelyek szorosan egymás mellett helyezkednek el. A cytoplasma világos. Határozott sejthatárok mellett kerek, egyforma, középnagy vasicularis magjuk van. Ritkán monofázisos choriocarcinoma alakul ki, amely csak cytotrophoblastból épül fel.

Tumormarkerek: HCG és cytokeratin EGFR pozitivitás a syntitiotrophoplastokban, sok sejtben HPL, SPI és PLAP pozitivitás van. AFP negativitás jellemző a tumorra.

Kórlefolyása agresszív, gyorsan ad szervi és agyi áttéteket. A choriocarcinoma más csírasejtes tumorokkal együtt gyakran fordul elő.

1.4.2.9.2. Trophoblasticus placentalis inplantatios tumor

Mononukleáris sejtekből áll, a cytoplasma eosinophil, gyakran vacuolizált, ezek a sejtek a syntitiotrophoblastok korai fejlődési stádiumára emlékeztetnek, a kisebb méretű tumorsejtek pedig a cytotrophoblastokra.

Tumormarkerek: HCG, HPL vagy SPI pozitivitás. Leggyakrabban gyermekekben és teratomákban fordul elő.

1.4.2.10. Teratoma

Tiszta forma, a csírasejtes tumorok 3 százalékát alkotja felnőttekben (20-30 éves kor), csecsemőkben és gyermekekben pedig a tumorok 30-40%-át teszi ki.

A here rendszerint kissé megnagyobbodott. Metszlap cysticus, a cystákban gelatinosus, mucinosus anyag lehet. Solid tumorrészek aránya változó, ebben porc és ritkán csontszövet is előfordulhat.

Szövetileg a teratomák három csoportba sorolhatók: érett, éretlen és teratoma malignus területekkel. Az érett teratoma jól differenciált ekto-, meso- és endodermalis szövetekből épül fel, ezek organoid elrendeződést mutathatnak.

Éretlen teratoma, tökéletlenül differenciált szövetekből áll, így primitív neuroektodermalis elemekből, éretlen mirigyek, porc, embrionális szövetekre emlékeztető primitív masenchymalis elemekből. Felnőttekben ezek a tumorok vér- és nyirokerek útján metasztatizálhatnak.

Teratoma malignus területekkel; sarcomatosus (chondro, rhabdomyo) neuroblastoma, Wilms tumor, laphám vagy adenocarcinomás területekkel rendelkezhet. Agresszív tumorok, gyakran metasztatizálnak.

Tumormarkerek: AFP a mucinosus mirigyekben. CEA az adenocarcinomában és a gastrointestinalis mirigyekben.

 

1.4.3. Tumorok több szövettani szerkezettel (teratocarcinoma

A here csírasejtes tumorainak több mint 60%-a két vagy több tumorféleségből áll, a spermatocytás seminomát kivéve. A leggyakoribb társulás az embrionális carcinoma, Yolk-zsák tumor, teratoma és syntitiotrophoblastok. A malignus komponens alapján kell a daganatot csoportosítani.

1.4.3.1. Sex cord és stromális tumorok

Osztályozás WHO

            1. Leydig sejtes tumorok

            2. Sertolisejtes tumorok

                        Nagysejtes klasszikáló Sertoli sejtes tumor

            3. Granulosasejtes tumor

                        Felnőttkori

                        Juvenilis

            4. Theca sejtes tumor

            5. Differenciálatlan

            6. Kevert

1.4.3.2. Tumorok és tumorszerű elváltozások

Amelyek mind csírasejteket, mind sex cord stromális sejteket tartalmaznak

            1. Gonadoblastoma

            2. Kevert csírasejtes-gonadalis stromalis tumor

1.4.3.3. Különleges daganatok

            1. Gonadalis hamartoma

            2. Carcinoid

            3. Egyéb

1.4.3.4. Lymphoid és haematopoeticus tumorok

1.4.3.5. Másodlagos tumorok

1.4.4.1. Leydig sejtes tumor

Felnőttekben a heretumorok 3%-át alkotja. Gyermekekben macrogenitosomiát okoz a tumorsejtek androgén termelése következtében. Felnőttekben 24-35%-ban gynecomastiával kísért libido elvesztése, nőies szőrzet kialakulása kíséri a sejtek ösztrogén termelése következtében. 3%-ban criptorhismussal és Klienefelter szindrómával társulhat. Jól elhatárolt, általában kis méretű < 3 cm. bilateralis A metszlap sárga vagy mahagóni-barna hyalinizáció, elmeszesedés előfordul. A tumor közepes nagy hexagonalis (hatszögű) eosinophil szemcsés vagy vacuolizált cytoplasmájú sejtekből áll. A sejtmag egyforma kerek vagy ovális, vesicularis, finom chromatinnal, egy kisméretű nucleolussal. Gyakran nagy két vagy többmagvú sejtek is előfordulnak, orsó alakú sejtek is láthatók. A cytoplasmában, magban és extracellularisan Reinke kristályok patognomikus jelentőségűek, a tumorok 40%-ában megtalálhatók.

Lipofuscin pigment és testosteron is kimutatható a tumorsejtekben. Stroma változó, gyakran vascularizált. A tumort a hyperplasiától kell elkülöníteni. 10%-ban malignus daganatként viselkedik, pleiomorphia gyakori, mitózis necrosis, érbetörés jellemzi a rosszindulatúságot. Vimetin és S-100 protein pozitivitás jellegzetes.

1.4.4.2. Sertoli sejtes tumorok

A felnőttkori heretumorok 2%-át teszik ki. Metszlap szürkésfehér, solid, esetleg lebenyezett. Kisméretű vagy középnagy sejtekből áll, a mag kerek vagy ovális, vesicularis, finom chromatin, egy nucleolus van. Cytoplasma változó mennyiségű, nagy világos vacuolumokkal. a sejtek rendszerint tubulusokat, kötegeket képeznek. Mitózis ritka. A gyér stroma hialinizált.

1.4.4.3. Nagysejtes klasszifikáló Sertoli sejtes tumor

A tumorsejtek nagyméretűek, köb hatszögletű, henger vagy orsó alakúak. A bőséges cytoplasma finoman szemcsés eosinophil vagy amphophil, enyhén vacuolizált. A sejtmagok kerekek vagy oválisak, egy-két kisméretű nucleolussal. A sejtek solid kötegeket, trabekulákat, de tubulusokat is képezhetnek. A laza stroma lehet myxoid, de tömött collagen rostokkal átszőtt is, változó mértékű elmeszesedéssel. Gyakran társul más endocrin szervek daganataihoz is (adenocorticalis, hyperplasia, adenoma, mucocutaneosus pigmentatio, szív myoma). Peutz Jeghers syndromával, acromegaliával, hypercholesterolaemiával is társulhat.

1.4.4.4. Granulosa sejtes tumorok

Okkult és juvenilis variáns fordul elő. Felnőttben a tumor szürkés-fehér lebenyezett metszlappal rendelkezik.

Szövettanilag: a tumorsejtek solid kötegeket és microfollicularis struktúrákat képeznek (Call-Exner testek). A cytoplasma kevés, a sejtmag barázdált.

A juvenilis granulosasejtes tumor a leggyakoribb stromális daganat, csecsemőkben és gyermekekben.

A metszlap cysticus és solid lehet. A tumorsejtek cytoplasmája halvány. A mag kerek, a gyakori mitózisok ellenére benignus daganat.

1.4.4.5. Theca sejtes tumorok

Rendkívül ritka differenciálatlan stromális daganat, gyakran kevert formában észlelhető.

1.4.4.6. Tumorok és tumorszerű elváltozások, amelyek csírasejteket és sex cord stromális sejteket is tartalmaznak.

1.4.5.1. Gonadoblastoma

Normális herében ritka, rendszerint gonadalis dysgenezissel, pseudohermaphro-ditismussal társul. Metszlap sárgás. Elmeszesedés előfordul.

A szövettani szerkezetre jellemző, hogy részben seminoma sejtekre emlékeztető sejtekből épül fel a tumor, emellett hyalin nodulusok köré csoportosult stromális sejtek is láthatók. Ez utóbbiakat szegélyszerűen veszik körül a csírasejtek. Kiterjedt elmeszesedés alakulhat ki.

1.4.5.2. Kevert csírasejtes-gonadalis stromalis tumor

Proliferáló csírasejtek és stromális sejtek alkotják, amelyek diffúz vagy trabecularis növekedést mutatnak.

1.4.6. Különleges daganatok

1.4.6.1. Gonadalis hamartomák

Hamartomás göbök változatos sejtösszetétellel androgén inszenzitivitással rendelkező betegek egynegyedében fordul elő, multiplex formában. Éretlen Sertoli sejtekkel bélelt tubulusokból állnak, melyeket Leydig sejtek különítenek el egymástól. Ovarium stromát is alkothatnak. Néha multilocularis Müller vagy Wolf-féle cysták is láthatók. Az androgén inszenzitivitás syndromában a herében ovárium stroma, Leydig sejtek és éretlen tubulusok vannak.

1.4.6.2. Carcinoid

A tumorsejtek egyformák. A sejtmag kerek vagy ovális, eosinophil cytoplasmával körülvéve. A tumorsejtek anasztomizáló kötegeket, nyalábokat alkotnak, perifériás paliszádszerű elrendezéssel.

Tumormarkerek: neuron-specifikus enoláz (NSE), chromogranin és S-100 pozitivitás.

1.4.7. Lymphoid és haematopoeticus tumorok

Kezdeti tünet a here megnagyobbodás, bármely életkorban, de leggyakrabban 50 éves betegekben fordul elő. Gyakran bilateralis a kifejlődés. Metszlap homogén-szürkés, necrosis, bevérzések kialakulhatnak.

Szövetileg jellemző a kifejezett intertubularis, interstitialis daganatsejtes beszűrtség, általában nagysejtes lymphomák. A tumor körüli seminiferosus tubulusok atrophiája és hyalinizációja gyakori. Másik gyakori jelenség a véredények beszűrtsége. A non-Hodgkin lymphomák, plasmacytoma mellett ritkán Hodgkin kór is előfordul.

1.4.8. Másodlagos tumorok

A tüdő, prosztata, gyomor, vese, colon, pancreas, húgyhólyag, rectum, appendix carcinoid és malignus melanoma képezhet heremetasztásist.

 

1.4.9. Az egyenes vagy "gyűjtő"csatornák, a rete, az epididymis, a ductus deferens és a tok, valamint az ezekkel összefüggő struktúrák tumorai

            Adenomatoid tumor

            Mesothelioma

            Mellékhere adenoma

            Mellékhere rák

            Gyűjtőcsatornák és a rete carcinomája

            Melanoticus neuroectodermalis tumor

            Ovarium epithel típusú tumorok

            Lágyrész tumorok

            Osztályozatlan tumorok

            Tumorszerű elváltozások

            Epidermalis (epidermoid) cysta

            Nem specificus orchitis

            Nem specificus granulomatosus orchitis

            Specificus orchitis

            Malakoplakia

            Fibromatosus periorchitis

            Sperma granuloma

            Lipogranuloma

            Mellékvese maradványok

            Egyebek

1.4.9.1. Adenomatoid tumor

Benignus daganat, változatos sejtképpel, a sejtek réseket, hasadékokat alkothatnak, endothelhez, mesothelhez hasonlíthatnak. A fibrosus stroma gyakran hyalinizált és esetleg lymphocytákkal beszűrt. Simaizom is előfordulhat a tumorban. Gyakran a mellékherében alakul ki.

1.4.9.2. Mesothelioma

Az adenomatoid tumor mellett valódi benignus és malignus mesotheliomák is előfordulnak a herében.

1.4.9.3. Mellékhere adenoma

Jól körülírt cysticus tumor.

A tágult efferens ductusok microcystákat képeznek. A papillaris növedékeket, glycogén-gazdag vese sejtes carcinomára emlékeztető hám borítja. Bilateralitás eseteiben Hippel-Lindau complex gyanúját kelti.

1.4.9.4. A rete és a gyűjtőcsatornák adenomája

Ritka, a rete cysticus. A tumor tubulusokból épül fel, melyeket henger vagy köbsejtek bélelnek. A bélelő hám a Sertoli sejtekre emlékeztet. Papillaritás is kialakulhat. A rete hyperplasiától el kell különíteni.

1.4.9.5. A rete testis, gyűjtőcsatorna és mellékhere rák

Nagyon ritka. Áttéti rákoktól és mesotheliomáktól kell elkülöníteni.

A retére lokalizált tumorok. Szövetileg többmagsoros hengerhámmal bélelt tubulusok, papillaris struktúrák. A magok hyperchromak, mitózisok előfordulnak. Infiltratív terjedés jellemző.

1.4.9.6.Melanoticus neuro-ectodermalis tumor

Mellékherében, ritkán a herében alakulhat ki. Szövetileg két komponensből áll; epithelszerű sejtek, amelyek kötegeket, trabekulákat képeznek, a cellularis fibrosus stromában pedig sötétre festődő lymphocytaszerű tumorsejtek vannak. Ezt a tumort retinal anlage, melanocytás hamartoma és melanoticus progonoma névvel is jelölik.

1.4.9.7. Ovarialis epithel típusú tumorok

Ritka here-mellékhere daganatok, hasonlóak az ovarium serosus cystadenoma, serosus adenoma, borderline adenoma, serosus carcinoma, mucinosus cystadenomához. Az ovarium világos sejtes carcinomája, a Brenner tumor endometriosis, endometrioid carcinomaszerű daganatok a herében.

1.4.9.8. Lágyrész tumorok

Lipoma, malignus fibrous histiocytoma, liposarcoma, fibrosarcoma és leiomyosarcoma a leggyakoribb lágyrész daganatok herében. Kizárólag a paratesticularis régióban és a ductus deferensben alakulnak ki.

1.4.9.9. Osztályozatlan tumorok

1.4.9.10. Tumorszerű elváltozások

1.4.9.11. Epidermalis (epidermoid) cysta

Elszarusodó többrétegű laphámmal bélelt cysták, bőr járulékos mirigyet tartalmaz.

1.4.9.12. Nem specifikus orchitis

Nem tumoros, gyulladásos here megnagyobbodás.

1.4.9.13. Nem specifikus granulomatosus orchitis

A degenerálódott tubulusokban vagy a tubulusok között granulomatosus gyulladás.

1.4.9.14. Specifikus orchitis

Rendszerint there-mellékhere együttes gyulladása. Tuberculosis, syphilis, brucellosis, rickettsiosisok mumps okozta heregyulladástól kell elkülöníteni.

1.4.9.15. Malakoplakia

Nagy Michaelis-Guttman testeket tartalmazó histiocyták a malakoplakia fő alkotóelemei.

1.4.9.16. Fibromatosus periorchitis

Diffúz vagy fokalis fibroblast-proliferációk, amelyek később hyalinizálódnak. Gyulladás vagy trauma okozza.

1.4.9.17. Spermium granuloma

Főleg mellékherében a spermatozoak extravasatioja eredményeképpen, néha vasectomiát követően jön létre. A granulomában spermatozoákat phagocitált hisztioid elemek vannak.

1.4.9.18. Lipogranuloma

Reaktív sklerotizáló elváltozás, injectio vagy más olajos anyag eredményezi.

1.4.9.18. Adrenalis, mellékvese residuum

Tokba zárt mellékvese kéreg sejtek csoportja. A ductus deferens felszínén rete testisben vagy a hereparenchymában láthatók.

1.4.9.19. Más tumorszerű elváltozások

Gonadalis lépműködés, számfeletti here intratesticularis bevérzés. Leydig sejtes göbök a ductus deferensben, mesonephrogen residuumok Müller-féle residuumok és változó típusú cysták jönnek szóba.

1.4.10. Prognosztikai faktorok

A tumort alkotó sejtek típusa

Vér és nyirokér invázió jelenléte

Pathológiai stádium.

-     Seminoma csoportban agresszivitást jelez a nagyszámú mitózis, stromális lymphocyta infiltráció hiánya vagy kis mértéke.

-     A legrosszabb prognózisú a nem seminomatosus csírasejtes tumorok között a choriocarcinoma, utána az embryonalis carcinoma következik.

-     Kombinált tumorokban használható markerek az embrionális carcinoma jelenléte, aránya és az érbetörés.

1.5. Várható biológiai viselkedés

A betegség prognosztizálása a primer daganat szövettani típusa, kiterjedése, a biológiai markerek pozitivitása és ezek szérum szintje alapján lehetséges. A prognosztikai faktorok alapján tudjuk a kezelésre adott választ megjósolni. A klasszikus seminomák általában kemo- és sugárkezelésre jól reagálnak. A spermatocytás seminoma gyakorlatilag nem, az anaplassticus seminoma gyakran képez metasztázis, és kezelésre is rosszabbul reagál. A nem-seminomák többsége kemoterápiára érzékeny, kivéve az érett teratomát, amely gyakran primer, illetve secunder rezisztenciát mutat. Az embryonális carcinoma agresszív, nagy malignitású, gyakran és gyorsan metastatizáló daganat, gyakran okoz haematológiai áttétet, többségében a kezelésre jól reagál. A polyembryoma ritka daganat, szintén nagy malignitású. Az érett teratoma legtöbbször lassan nő, sugárra nem, kemoterápiára is csak mérsékelten reagál. Az időben történt sebészi terápiától várható csak tartós megoldás. Malignusan transzformált formája kifejezetten agresszív, kemoterápiás kezeléssel jelentős remisszió érhető el.

 

A teratocarcinoma és a többi vegyes tumorok gyorsan képeznek áttétet, ez utóbbiak biológiai viselkedését a tumor komponensek nagymértékben befolyásolják. A csírasejt típusú heredaganatok többsége – a choriocarcinomát kivéve – először lymphogen metasztázisokat képez. A choriocarcinoma elsődlegesen haematogen úton terjed, gyors progressziójú, kezelésre is kevésbé reagál. Az ilyen szövettanú okkult primer tumoroknál is hamar jelentkezik panaszt okozó szervi áttét.

A csírasejt típusú heredaganatok prognosztikai faktorai között a szövettani leletben is le kell írni, hogy a tumor infiltrálja-e a hereburkot, beterjed-e a mellékherébe, a rete testis területébe, illetve látható-e ér- vagy nyirokér invázió. Ezek a szövettani paraméterek a daganat szövettani típusától független, fontos patológiai paraméterek és prognosztikai faktorok.

A haematogén szervi áttétek – a tüdő kivételével – a májban, agyban és csontban rossz prognózist jelentenek.

Több klinikai prognosztikai faktor ismert, melynek alapján a betegeket "jó" és "rossz" prognózisú csoportba osztják, s mely alapján már a kezelés megkezdése előtt a betegség kimenetele megjósolható. Ennek meghatározása a kombinált kemoterápiás kezelést lényegesen befolyásolja.

 

1.5.1. EORTC által nem-seminoma tumorokban használt prognosztikai beosztás

 

Rossz prognózist jelent, ha

Retroperitonealis nyirokcsomó-konglomerátum

≥ 10 cm

Mediastinalis és/vagy supraclavicularis nyirokcsomó-konglomerátum

≥ 5 cm

Tüdő metasztázisok száma

≥ 20 db

ß-HCG

≥ 10.000 IU/ml

AFP

≥ 1000 ng/ml

 

1.5.2. TNM-osztályozás (UICC 1997- Union Internationale Contre la Cancer)

 

pT – primer tumor

 

pTx

Primer tumor nem ítélhető meg

pT0

Primer tumor nem mutatható ki. A here szövettani vizsgálata, pl.: heg a testisben

pTis

Intratubularis tumor: preinvazív carcinoma (in situ carcinoma)

pT1

A tumor a testisre és a mellékherére terjed és nincs vascularis – lymphaticus érinvázió. A tunica albugineat involválhatja, de a tunica vaginalist nem.

pT2

A tumor beszűri a tunica albugineán túli területeket és/vagy a mellékherét + vascularis és/vagy lymphaticus érinvázió, vagy a tumor a tunica albugineán túl terjed és involválja a tunica vaginalist is.

pT3

A tumor beszűri az ondózsinórt ± vascularis lymphaticus érinvázió.

pT4

A tumor a scrotumra terjed ± vascularis lymphaticus érinvázió.

Nx

Regionalis nyirokcsomók nem ítélhetők meg.

N0

Nincsenek környéki nyirokcsomó metasztázisok.

N1

Egy 2 cm-es vagy kisebb nyirokcsomó metasztázis, vagy multiplex nyirokcsomó áttét, de a legnagyobb átmérője < 2 cm.

N2

Egy 2-5 cm közötti, vagy több 5 cm alatti nyirokcsomó áttét.

N3

5 cm-nél nagyobb nyirokcsomó áttét.

 

M- távoli áttétek

Nem ítélhető meg a megfelelő  vizsgálatok hiánya miatt.

Mx

Nincs képalkotó/patológiai vizsgálatokkal kimutatható nyirokcsomó áttét.

M0

Nem regionalis (juxtaregionalis) nyirokcsomó- vagy tüdőáttétek.

M1a

Nem regionalis (juxtaregionalis) nyirokcsomó- vagy tüdőáttétek.

M1b

Nem tüdőben levő visceralis áttétek.

 

Serum tumormarker- szintek

 

 

LDH

ß-HCG (mU/ml)

AFP (ng/ml)

S0

Nincs laboratóriumi vizsgálatokkal kimutatható kóros érték

S1

< 1,5 x normál érték

< 5000

< 1000

S2

1,5- 10 x normál érték

5000- 50000

1000-10000

S3

> 10 x normál érték

> 50000

> 10000

 

1.5.3. Klinikai stádium

IGCCCG* - UICC (1997)

*Internationale Germ Cell Cancer Collaborative Group

 

Stádium 0

pTis

pN0

M0

S0-Sx

Stádium I/A.

pT1

pN0/N0

M0

S0

Stádium I/B.

pT2 – T3-4

pN0/N0

M0

S0

Stádium I/S.

bármely T

pN0/N0

M0

S1-3

Stádium II/A.

bármely T

pN1/N1

M0

S0/S1

Stádium II/B.

bármely T

pN2/N2

M0

S0/S1

Stádium II/C.

bármely T

pN3/N3

M0

S0/S1

Stádium III/A.

bármely T

bármely N

M1

S0/S1

Stádium III/B.

bármely T

bármely N

M0/M1

S2

Stádium III/C.

bármely T

bármely N

M0/M1

S3

 

bármely T

bármely N

M2

bármely S

 

2. Diagnosztikai eljárások

Típusos anamnézis esetén – fiatal férfi jelentősebb fájdalom és gyulladásos jelek nélküli egyoldali hereduzzanata – a heretumor diagnózisának kimondásához elegendő lehet az ilyen betegek ellátásában jártas urológus szakorvos által végzett fizikális vizsgálat. A diagnózis megerősítéséhez szükséges a legalább 7.5 MHz-es transducerrel végzett scrotalis ultrahang vizsgálat, vagy a pozitív tumormarker eredmény.

Alapvizsgálatok

Az alábbiakban felsorolt vizsgálatokat minden heretumor gyanús betegnél el kell végezni.

2.1. Anamnézis

A típusos prezentációt a fájdalmatlan heremegnagyobbodással, vagy az egyik here konzisz­ten­ciájának megváltozása miatt jelentkező 20-40 éves férfi jelenti. Megtévesztő lehet, hogy sok beteg az elváltozást valamiféle traumához köti és ez az orvoshoz fordulás közvetlen oka. Fájdalom is jelen lehet, ami gyakoribb gyorsan növekvő daganat (pl. embryonalis cc.) esetén. Az anamnézis felvételekor ki kell térni az esetleges fejlődési rendellenességekre, cryptorchismusra, dokumentálni kell a családi állapotot.

2.2. Fizikális vizsgálat

Gyakorlott urológus által végzett here tapintás rendszerint megalapozza a heredaganat gyanúját, és elegendő lehet a műtéti feltárás indikációjához. A fizikális vizsgálatnak ki kell terjednie az inguinalis régió, a has és a supraclavicularis régió (Virchow-csomó) megtapintására, a gynecomastia észlelésére.

2.3. Here UH

A tapasztalt szakember által, legalább 7.5 MHz-s transducerrel végzett here ultrahang vizsgálat közel 100%-os szenzitivitású és magas specificitású az intratesticularis térfoglaló folyamatok vonatkozásában. Típusos esetben a heredaganat egy vagy több jól körülhatárolt, kerekded, hypechogen, vagy vegyes echoszerkeztű góc formájában jelenik meg. Az ultrahang nem képes a TIN (testicularis intraepithelialis neoplasia) kimutatására. A „testicularis microlithiasis” és a TIN összefüggése még nem nyert egyértelmű bizonyítást, bár adatok vannak arra vonatkozóan, hogy egyik oldali tumoros here esetén nagyobb az esély a TIN-re a másik herében, ha a microlithiasis kimutatható [1].

2.4. Mellkas rtg.

A mellkas felvétel valójában a stádium megállapító vizsgálatok közé tartozik, célszerű azonban elvégezni, ha heretumor gyanú miatt műtétet tervezünk. Mivel a vizsgálat gyorsan kivitelezhető, az anesztézia megválasztásában is segíthet és az előrehaladott betegség korai felismerése esetleg a terápiás terv módosítását eredményezheti (primer kemoterápia).

2.5. Tumormarkerek

A tumormarkerek hasznosak a heretumor diagnózisának megerősítésében is, de a korrekt stádium megállapításában, a prognózis jóslásában, a terápiás terv felállításában, továbbá a betegek követésében a megfelelően időzített és értékelt vizsgálatuk elengedhetetlen.

A primer tumor eltávolítása után az emelkedett marker érzékenyebb jelzője lehet az áttétnek, mint a képalkotó vizsgálatok, azonban figyelembe kell venni, hogy az AFP (alfa fetoprotein) eliminációja aránylag lassú (felezési idő: 5-7 nap), ezért jelentősen emelkedett (pl. 1000 ng/ml) AFP esetén a kiürülés a tumor eltávolítása után több hétig is eltarthat.

Különösen gyorsan növekvő, magas marker szintet okozó daganatok (pl. szikzacskó tumor) esetén nagyon fontos, hogy a tumor eltávolításához minél közelebbi időpontban – optimális esetben a műtét napján – történjen a markerek meghatározása.

Az AFP vagy HCG (human chorion gonadotropin) emelkedése a klinikai I. stádiumú nem-seminomák kétharmadában, a metastaticus daganatok 80%-ában fordul elő. Emelkedett LDH (laktát dehidrogenáz) elsősorban az előrehaladott daganatokra jellemző, de klinikai I. stádiumú esetek egynegyedében is kóros lehet [2].

2.5.1. Alfa-fetoprotein (AFP)

Elsősorban a szikzacskó tumor komponens termeli, de emelkedett lehet embryonalis carcinoma és teratoma esetén is. Felezési ideje 5-7 nap. Emelkedett AFP érték kizárja a tiszta seminoma diagnózisát.

 

2.5.2. Humán chorion gonadotropin (béta-subunit) (HCG)

A trophoblastos komponens termeli. Felezési ideje 1-2 nap. Alacsony titerű (<500 U/L) HCG emelkedés jelen lehet seminoma esetén is (kb. 20%), termelése a syntitiotrophoblastos óriássejtekhez köthető.

 

2.5.3. Laktát dehidrogenáz (LDH)

Az enzim fokozott termelődése az előrehaladott csírasejtes daganatokra jellemző i(12p) genetikai eltéréssel hozható kapcsolatba. Az LDH meghatározása feltétlenül szükséges a korrekt IGCCCG (International Germ Cell Cancer Cooperative Group) besoroláshoz. Bár ismert, hogy heredaganat esetén elsősorban az LDH-1 emelkedik meg, általában nem tartják szükségesnek az izoenzim szeparált meghatározását.

2.5.4. Egyéb markerek

A neuron specifikus enoláz (NSE) és a placentaris alkalikus foszfatáz (PLAP) korlátozott értékkel használható a tiszta seminomás betegek diagnózisában és utánkövetésében [3].

Sex-cord és stroma tumoroknál az előbbiek helyett a hormonokat (eostradiol, eostriol, progesteron, testosteron) tekintjük és vizsgáljuk biológiai markerként.

2.2. Stádium megállapító vizsgálatok

2.2.1. Hasi és kismedencei CT

A retroperitonealis áttét kimutatására jelenleg a CT a legáltalánosabban használt módszer. A vizsgálathoz per os kontrasztanyag adása szükséges a nyirokcsomók és a bélkacsok biztonságos elkülönítéséhez és i.v. kontrasztanyag adása is célszerű. A modern, helikális CT a preferált módszer. A nyirokcsomók méretét minden dimenzióban meg kell határozni, ehhez coronalis síkú rekonstrukció szükséges. Általánosságban az 1 cm-es maximális átmérő tekinthető még normálisnak, de újabban gömb alakú nyirokcsomók esetében a 8 mm-es mérethatárt javasolják.

2.2.2. Mellkas CT

A mellkas CT magas szenzitivitású, de viszonylag alacsony specificitású vizsgáló módszer a thoracalisan elhelyezkedő térfoglaló folyamatok diagnosztikájában. Különösen a kisméretű (< 5 mm) gócok megítélése félrevezető lehet a valódi stádium felülbecsülését eredményezve.

A vizsgálat javasolt minden nem-seminomás betegnél, és seminoma esetén is amennyiben a hasi CT pozitív volt [3].

2.2.3. Mágneses rezonancia vizsgálat

Az MRI diagnosztikus értéke a retroperitonealis és mellkasi áttétek kimutatásában jelenleg nem jobb, mint a CT vizsgálaté, azonban költségesebb és nehezebben hozzáférhető. Kontraszt­anyag érzékenység esetén alternatív módszerként használható. Ígéretes kísérletes adatok vannak arra vonatkozólag, hogy a nanoparticulum kontrasztanyaggal végzett nagy tér­erejű (3 Tesla) mágneses rezonancia vizsgálat alkalmas lehet a nyirokcsomók ultra­struk­túrájának vizsgálatára.

2.2.4. Pozitron emissziós tomográfia (PET)

Nincs bizonyíték arra, hogy azFDG (fluoro-dezoxy-glucose) PET javítaná a klinikai stádium megállapítás pontosságát [4]. Heredaganatos betegeknél a posztkemoterápiás retroperitonealis maradék természetének megítélésében lehet hasznos, kivéve az érett teratomát, mivel ez nem mutat FDG halmozást [Hiba! A hivatkozási forrás nem található.].

2.2.5. Célzott képalkotó vizsgálatok

Az említetteken kívül egyéb képalkotó vizsgálatok rutinszerű végzése nem javasolt, de előrehaladott betegségben, áttét gyanúja esetén koponya MR, csontszcintigraphia szükséges.

2.3. Diagnosztikus algoritmus a betegkövetés során

2.3.1. Anamnézis, megtekintés, fizikális vizsgálat

 

Seminoma:

Első évben

6 hetente

2-3 . évben

3 havonta

4-6. évben

6 havonta

6. év után

évente

Nem-seminoma:

Első évben

4 hetente

2. évben

2 havonta

3. évben

3 havonta

4. évben

4 havonta

5. évben

5 havonta

5-10. év között

6 havonta

10. év után

évente

Sex-cord és gonad-stromalis tumorok*:

5. évig

3 havonta

*Ebbe a csoportba tartozó tumorok több mint 90%-a benignus. A patológiai képből nem mindig lehet megjósolni a malignitást, ezért minden beteget 5 évig követni kell.

 

 

2.3.2. Laboratóriumi vizsgálatok

a kontroll vizsgálatok (lásd 2.3.1.) idején: vérkép, vizelet, süllyedés, CN, Se-kreatinin, Se-bilirubin, GGT, SGOT, SGPT.

2.3.3. Biológiai markervizsgálatok

rendszeresen a kontrollvizsgálatok (lásd 2.3.1.) idején. (AFP, ß-HCG, seminoma esetén opcionálisan NSE is).

2.3.4. Mellkas röntgenfelvétel

a 2.3.1. pontban megadott kontroll időpontokban.

2.3.5. Hasi UH vizsgálat

-     "Survaillance" program esetén az első évben havonta, a második évben 2 havonta, de az MRI alkalmával nem; később 5. évig évente 2-szer végezzük.

-     Adjuváns kemoterápia vagy RLA után az első évben 2-3 havonta, a második évben 4 havonta, később évente 1-2-szer szükséges.

2.3.6. Hasi MRI vizsgálat

"Surveillance"-nél az első évben 3 havonta, a második évben 6 havonta, később csak gyanú esetén végezzük.

Megjegyzés: I/A stádiumban 2 cm-nél kisebb nem-seminoma tumoroknál, a castratio után negatív markerek eseteiben, kellő kooperáció esetén a beteg felvilágosítása után, szoros kontrollvizsgálatok mellett a "surveillance" (wait and see, watch and wait) programmal kb. 70%-ban lehet elkerülni mind az RLA-t, mind a kemoterápiát (lásd IGCCCG 1997 klinikai stádium „watch and wait” kritériumok és TNM szerinti kezelést).

 

3. Gyógykezelés

A kezelés általános elvei

A heretumor kezelése jól szervezett, gyakorlott multidisciplinaris teamet igényel, melynek része az urológus-sebész, patológus, kemoterapeuta, radioterapeuta, radiológus, laboratóriumi szakember, szükség szerint speciális kiegészítő konzíliumi háttér (érsebész, mellkas-sebész, neurológus, szemész, aneszteziológus stb.).

Markervizsgálatok nélkül a beteg követése nem megfelelő.

 

Mind az RLA, mind a sugár, mind a kemoterápia megkezdése előtt, amennyiben lehetőség van rá spermabankolás szükséges.

3.1. Sebészi kezelés

A heredaganatok komplex kezelésének egyik eleme a sebészi kezelés, mely a primer tumor és a nyirokcsomó áttétek sebészi kezelését foglalja magába.

A germinális heredaganatok kezelését a primer daganat szövettani típusa, a felismeréskori klinikai stádium és a szérum daganat markerszint határozza meg. Az elmúlt évtizedben jelentős változás történt, több alternatív kezelési mód áll a korai stádiumok kezelésére, emiatt a nyirokcsomóáttétek kezelésének indikációs területe részben jelentősen módosult, részben pedig szűkült.

 

3.1.1. A daganat gyanúja elegendő indok a here feltárására

 Még a here ultrahang birtokában  is az egyetlen biztos diagnosztikus módszer maradt, különösen gyulladásos formában jelentkező esetekben. Intraoperatív szövettani vizsgálatra rendkívül ritkán van szükség, a feltárt daganatos here makroszkópos képe, a daganatra történő rámetszés egyértelművé teszi a diagnózist.

3.1.2.1. Az elsődleges daganat sebészete

A heredaganat megalapozott gyanúja esetén a kezelés első lépcsőfoka – kevés kivételtől eltekintve – a primer tumor eltávolítása, melynek standard eljárása a radikális inguinalis semicastratio. A műtétet minél rövidebb időn belül kívül kell elvégezni, mivel a csírasejtes daganatok gyorsan növekednek, duplikációs idejük mindössze 4-6 hét is lehet.

A kompetencia szint meghatározásához a patológiai háttér lehet irányadó szempont, mivel a kórszövettani vizsgálat a beteg későbbi sorsát alapvetően meghatározza. Ezért tumoros semicastratio ott végezhető, ahol biztosítható a műtéti preparátum előírás szerinti feldolgozása (ld. melléklet).

A heretumoros betegek komplex ellátását biztosító centrum közreműködése szükséges az alábbi esetekben: szoliter here, bilateralis tumor, extragonadalis csírasejtes daganat gyanúja, daganat retineált herében, korábbi azonos oldali inguinalis/scrotalis műtét után észlelt tumor.

A műtét napján vérvétel szükséges tumor marker vizsgálathoz (AFP, HCG, LDH), függetlenül attól, hogy ez esetleg korábban már megtörtént, mert a felezési idők korrekt számítása csak így biztosítható.

A beteget tájékoztatni kell arról, hogy a tumor eltávolítás valószínűleg csak a kezelés első lépése és további műtéti, sugár- vagy kemoterápiás kezelés válhat szükségessé.

3.1.2.2.Mikor hagyható el a műtét?

Amennyiben a klinikai tünetek egyértelműen heredaganat mellett szólnak és az életet közvetlenül veszélyeztető áttétek vannak (pl. légzési elégtelenség, beékelődés veszélye, harántlézióval fenyegető csigolya metasztázis), haladéktalanul meg lehet kezdeni a kemoterápiát („up-front” kemoterápia) [3].

A semicastratiót a beteg állapotának stabilizálódását követően azonban ezekben az esetekben is el kell végezni, mert tanulmányok bizonyítják, hogy a heredaganatok jelentős hányadában élő tumor marad több széria kemoterápia után is [5, 6].

3.1.2.3. A műtét alapvető szempontjai

A beavatkozáshoz általános érzéstelenítés javasolt.

Az ondózsinórt a belső sérvkapu magasságában kell felkeresni és ellátni. A tumoros here manipulációja csak a funiculus ellátását követően végezhető. A tumoros herét intakt burokkal (tunica vaginalis communis) kell eltávolítani. Nagyméretű daganat esetén a kiemelés megkönnyítésére a funiculus ellátása után végzett scrotalis segédmetszés elfogadható, de a tunica vaginalisnak intaktnak kell maradni.

A scrotum infiltrációjának gyanúja esetén elvégzendő a herezacskó kimetszése és az inguinalis nyirokcsomó blokk-disszekciója. Ennek határait illetően a scrotum tumor esetén javasolt séma lehet irányadó.

A preparátum eltávolítását követően az inguinalis csatornát Bassini szerint zárni kell.

3.2. Biopszia, fagyasztott metszet

Amennyiben a klinikai kép alapján a malignitás kétséges, a funiculus puha lefogása és a here – burkokkal együtt történő – előemelése után hideg ischaemiában végezhető biopsia. A további eljárás a macroscopos kép, vagy esetleg a gyorsfagyasztott metszet függvénye.

3.2.1. Spermabank

A surveillance kivételével valamennyi terápia károsan befolyásolhatja a fertilitást, ezért javasolt a spermabank igénybevétele, ha a beteg családtervezés előtt áll.

3.2.2. Ellenoldali biopszia

Egyik oldali here csírasejtes daganata esetén mintegy 5 %-ban lehet az ellenoldali herében testicularis intraepithelialis neoplasiát (TIN = in situ cc.) kimutatni. Ebből hét év alatt 70%-ban invazív tumor fejlődik ki.

Javasolt az ellenoldali herebiopsia 30 év alatti életkor és infertilitás, atrophiás here (<12 ml volumen), kromoszóma rendellenesség (pl. Klinefelter-syndorma) esetén.

A TIN kimutatásának valószínűségét javítja a speciális fixálás és patológiai feldolgozás (semimikrotom). A kivett biopsiás mintából lehetőség szerint anyagot kell konzerválni asszisztált reprodukció számára.

3.3. Here protézis

Az OEP korlátozott számban, centrumokban finanszírozza a szilikon hereprotézist. Az implantátumnak csak kozmetikai szerepe van, azonban minden betegnek fel kellene ajánlani, különösen szoliter here, vagy bilateralis tumor esetén. Természetesen a beteget tájékoztatni kell az implantátum veszélyeiről is: fertőződés, idegentest-reakció, migratio, decubitatio.

3.4. Szervmegtartó műtét

Indikált lehet szoliter here, bilateralis tumor, benignus lézió alapos gyanúja esetén. A beteg írásos beleegyezése szükséges, melyben tájékoztatni kell a fertilitás elvesztésének, a hormonalis substitutio szükségességének és a tumor recidíva lehetőségének kockázatáról.

Malignus esetben a here megtartásának kizárólag hormonális indoka lehet, mivel a konkomittáló TIN miatt kötelező a here 18-20 Gy-s besugárzása, ami után a spermium képződés megszűnik. Feltétel a műtét előtti normális tesztoszteron szint. Legalább a hereállomány 30%-ának meg kell maradni, hogy a substitutio elkerülhető legyen, a mérethatár irodalmi adatok szerint 2 cm legnagyobb átmérőben határozható meg. Here ultrahang vizsgálat szükséges a tumoros góc(ok) pontos elhelyezkedésének, méretének és számának meghatározásához.

A funiculus puha lefogása után szabad megkezdeni a tumor enukleációját. A daganat azonosításában a tapitásra lehet hagyatkozni, kétséges esetben intraoperatív ultrahang vizsgálat javasolt. Mintát kell venni a tumor ágyból és a távolabbi ép hereszövetből.

3.5. Ajánlás – primer tumor ellátás

Egy 20-40 éves, láztalan, a here fájdalmatlan vagy enyhe fájdalommal járó megnagyobbodásával, konzisztenciájának megváltozásával jelentkező férfi esetén a tapasztalt urológus által végzett fizikális vizsgálat elegendő lehet a heredaganat diagnózisának felállításához. A néhány százalékot kitevő benignus léziók kizárásában a legalább 7.5 MHz-es transducerrel végzett here ultrahang (esetleg MR) továbbá a tumor marker vizsgálatok segíthetnek, de nem szabad ezek miatt a műtéttel számottevően késlekedni. A standard beavatkozás az inguinalis semicastratio az ondózsinór elsődleges ellátásával és a tumor intakt hereburkokkal történő eltávolításával, ami olyan intézményben végezhető el, ahol biztosítottak a daganatos here szakszerű patológiai feldolgozásának feltételei (melléklet).

Benignus folyamat gyanúja esetén inguinalisan lefogott funiculus mellett feltárásos biopsia, gyorsfagyasztott patológiai vizsgálat jöhet szóba. Az áttéteknek tulajdonítható közvetlen életveszély fennállása esetén a semicastratio halasztható és a kemoterápiát haladéktalanul meg kell kezdeni (centrumban).

Speciális esetekben, szoliter here, kétoldali elváltozás esetén centrumban történő ellátás javasolt. A rizikó populációban mérlegelendő a szimultán ellenoldali herebiopsia elvégzése a TIN kizárására.

3.6. Retroperitonealis lymphadenectomia

A csírasejtes heredaganatok (az igen ritka tiszta choriocarcinoma kivételével) lymphogen úton, lépcsőzetesen képeznek metasztázist. Távoli áttét a regionális nyirokcsomók „megkerülésével” csak kb. 5-10 %-ban fordul elő. Az elsődleges regionalis („sentinel”: „őrszem”) nyirokcsomók retroperitonealisan, az azonos oldali v. spermatica interna beömlés környékén találhatók, azaz jobb oldali daganat esetén a vesevéna alatt precavalisan és interaortocavalisan, bal oldali daganat esetében pedig közvetlenül a vesehilus alatt paraaortikusan (aorta – bal oldali a. renalis szöglet). Ezen régiók nyirokszöveteinek – megfelelő biztonsági zónával történő – az adekvát séma (templát) szerinti disszekciója a retroperitonealis lymphadenectomia (RLA).

Az RLA célja kettős: (1) pontos („patológiai”) stádium megállapítás, (2) terápiás effektus: a megfelelő technikával végzett dissectioval a metastaticus esetek 2/3-ában önmagában gyógyulás érhető el.

Jelenleg az RLA az egyetlen módszer a retroperitoneum megbízható értékelésére, ezért végzése nélkülözhetetlen a további klinikai rizikó faktorok kutatásában és validálásában.

3.6.1. Az RLA stádium megállapító szerepe

A heredaganat elsődleges áttéteinek vizsgálatára jelenleg a hasi CT a legáltalánosabban használt vizsgáló módszer. A képalkotó eljárások (CT, MRI, PET) fejlődése ellenére a nyirokcsomók helyes megítélése nem javult lényegesen. A nyirokcsomók állapotát azok mérete alapján ítélik meg. Az 1 cm-es mérethatárt figyelembe véve megközelítően 30%-ban írják le a nyirokcsomókat tévesen áttétmentesnek („understaging”), míg mintegy 10-15%-ban a valójában áttétmentes nyirokcsomót metasztatikusnak véleményezik („overstaging”). Egy retrospektív tanulmány szerint a mérethatár 3 mm-re csökkentésével az „understaging” elvileg 10%-ra csökkenthető, azonban az „overstaging” valószínűsége 50 %-ra növekszik [7] (evidenciaszint 3).

Az RLA lehetővé teszi a pontos („patológiai”) stádium meghatározást, ami alapján pontosabban meghatározható a szükséges kezelés és követés intenzitása. Megfelelő műtéti technikát és disszekciós sémát alkalmazva egészen kivételes esetekben fordul elő, hogy az áttét a műtéti területen kívül helyezkedjen el [8] (evidenciaszint 3)

3.6.2. Az RLA terápiás jelentősége

A cisplatin előtti éra műtétes szériái bizonyították, hogy patológiai II. stádiumban az RLA 67%-ban önmagában gyógyulást eredményez [9] (evidenciaszint 3). Későbbi vizsgálatok azt mutatták, hogy a nyirokcsomó áttét kiterjedésének függvényében a relapsus valószínűsége 20-50% között változhat, ezért kis volumenű retroperitonealis áttét (pN1) esetén a műtét utáni megfigyelés elfogadott stratégia lehet [10] (evidenciaszint 2b/3). A relapsus szinte minden esetben a műtéti területen kívül, nagyrészt a mellkasban jelentkezik, jól detektálható és eredményesen kezelhető kemoterápiával [9] (evidenciaszint 3).

Az RLA terápiás értéke akkor is érvényesül, ha a beteg adjuváns kemoterápiában részesül patológiai II. stádiumban, hiszen bebizonyosodott, hogy 2 ciklus elegendő, szemben az ugyanilyen stádiumban primer kemoterápia során alkalmazott 3-4 ciklussal [11, 3] (evidenciaszint 2b). A kemoterápia számos mellékhatása dózis-függően jelentkezik, ezért nem mintegy, hogy a beteg két vagy három-négy ciklus kezelésben részesül [12, 13].

Jelenleg az RLA az egyetlen megbízható eszköz a retroperitonealis teratoma eradikációjában.

3.6.3. RLA (relatív) kontraindikációk

Az RLA kontraindikációját jelenti az elfogadhatatlan aneszteziológiai kockázat, retroperitonealis fejlődési rendellenesség (patkóvese, vesefejlődési rendellenesség), korábbi nagyobb hasi vagy retroperitonealis műtét (pl. aorto-bifemoralis bypass), súlyos gerincdeformitás, kontraktúra.

3.6.4.Műtéti típusok

A komplex terápiában elfoglalt helyzet alapján az RLA lehet primer (közvetlenül a semicastratiót követő lépés) és posztkemoterápiás (korábbi nómenklatura: „salvage”, újabban: residualis tumor reszekció – RTR). Az utóbbi elkülönítésnek az az értelme, hogy a kemoterápia megváltoztatja a szöveti szerkezetet, ezért a posztkemoterápiás RLA általában bonyolultabb, több szövődmény veszélyével járó beavatkozás, idegrost megőrzés gyakran nem biztosítható, továbbá a műtéti terület határai sem olyan egyértelműek.

A disszekciós mező (séma, templát) tekintetében megkülönböztetünk bilateralis („radikális”) és unilateralis („módosított”) sémákat. Az unilateralis sémák esetében fontos még megemlíteni a különbségeket az (USA-ban elterjedt) „Indiana”-séma és a Weissbach-séma között, ami elsősorban bal oldali tumor esetén szembeszökő.

A fenti szempontok kombinálásával összesen 4 RLA típus (primér unilateralis, primer bilateralis, posztkemoterápiás uni- és bilateralis) különíthető el. Valamennyi típus kombinálható idegrost-megőrzéssel.

Az RLA legtöbbet kritizált (szinte egyetlen) hosszú távú szövődménye a „száraz ejakuláció”, mely kivédhető az unilateralis disszekció és/vagy idegrost kímélő technika alkalmazásával.

3.6.4.1. Primer RLA

A primer RLA a primer tumor eltávolítását követően, minden egyéb kezelés (kemoterápia, sugárterápia) előtti nyirokcsomó dissectiót jelenti.

 

3.6.4.1.2. Bilateralis („radikális”) séma

A disszekció határa cranialisan az artéria és véna renalis, lateralisan az ureterek, caudalisan az arteria iliaca communisok oszlása, dorsalisan a gerincoszlop illetve a psoas-izomzat. A nagyerek mögötti szöveteket is el kell távolítani. Radikális bilateralis RLA után (prospectiv ideg-rost kímélet nélkül) az antegrad ejaculatio 80%-ban megszűnik [8].

3.6.4.1.3. Módosított (unilateralis) séma

A heredaganatok áttét-képződésének pontosabb feltérképezése lehetővé tette a műtéti terület szűkítését a fals negatív szövettan és a retroperitonealis relapsusok számának megnövekedése nélkül [14, 8] (evidenciaszint 3). Az unilateralis dissectio azzal az előnnyel jár, hogy az ellenoldali sympathicus lánc és a postsynapticus rostok érintetlenül megmaradnak biztosítva az emissio és antegrad ejakuláció megőrzését. Bár adatok vannak arra vonatkozólag, hogy az unilateralis dissectiot követően patológiai II. stádiumban observációt alkalmazva hasonló arányban jelentkezik relapsus, mint bilateralis dissectio után, a módosított sémákat terápiásan kisebb értékűnek tartják és áttét gyanú esetén általában a bilateralis dissectio (idegrost-megőrzéssel) a követendő eljárás [Hiba! A hivatkozási forrás nem található.]. 

Indiana-séma

A disszekció határa cranialisan az artéria és véna renalis, lateralisan az ureter, caudalisan az arteria iliaca communis oszlása. A medialis határ a tumor oldaliságától függően: bal oldali tumor esetén a vena cava inferior, jobb oldali tumor esetén az aorta középvonala. Ez a séma bal oldali tumor esetén is magában foglalja az interaortocavalis régiót.

Weissbach-séma

Ez az unilateralis séma a medialis határ tekintetében különbözik az Indiana-sémától. Bal oldali tumor esetén az arteria mesenterica inferior (AMI) alatt a disszekció nem terjed túl az aorta középvonalán, az AMI felett pedig az aorta medialis szélén [14,15].

Colleselli-séma

A Weissbach-séma kiterjesztésének tekinthető és a bilateralis dissectio alternatívájaként javasolják, ha a a műtét során a macroscopos kép alapján II/A. stádium merül fel. A dissectio határai az AMI felett megegyeznek a bilateralis dissectio határaival, az AMI síkja eredés alatt azonban nem érinti az ellenoldali területet.

Idegrost-megőrzés

Elvileg az összes RLA típus kombinálható idegrost-kímélettel, ami a truncus sympathicus, az L-II-IV postsynapticus idegrostok és az aorta bifurcatio előtti plexus nyirokcsomó disszekció előtti azonosítását és megőrzését jelenti. A legjobb eredményt (>98% antegrad ejakuláció megőrzés) az unilateralis dissectio és az operált oldali idegrost-megőrzés kombinálásával érhető el. A Donohue-által közölt klasszikus „idegkímélő RLA”, a Weissbach-sémának megfelelő terület-megőrzést kombinálja a tumor oldali idegrost-megőrzéssel.

Az ejakuláció szignifikánsan kisebb arányban őrízhető meg postchemotherapiás RLA során.

 

3.6.4.2.Postchemotherapiás RLA

Míg az utóbbi években a primér RLA visszaszorulása észlelhető, a postchemotherapiás RLA jelentősége növekedni látszik. A posztkemoterápiás RLA során dissecalandó terület határaiban nem teljes az egyetértés. Egyesek elegendőnek tartják a makroszkópos maradék reszekcióját. Legáltalánosabban elfogadott az az alapelv, hogy el kell távolítani az összes makroszkópos maradékot, továbbá a séma szerint dissecalni kell mindazt a területet, ahol a kemoterápia előtt áttét gyanú volt.

3.6.4.2.1.(Kényszerű) „Desperate” RLA

A „desperate” RLA a posztkemoterápiás műtét egy különleges fajtája. Olyan esetben végezük, amikor a klinikai adatok szerint a betegség progrediál, tehát a „salvage” RLA feltételei hiányoznak, ugyanakkor nyilvánvaló, hogy a betegnek nincs egyéb esélye a túlélésre.

3.6.4.2.2. (Second-look) „Redo” RLA

Korábbi inkomplett RLA után végzett kemoterápiát követő nyirokcsomó disszekciót jelent[16].

3.6.4.2.3. Laparoszkópos RLA

Már 1992 óta ismert, hogy az RLA laparoszkópos technikával is elvégezhető [17,18] (evidenciaszint 3). Ugyanakkor csak kevés centrum számolt be jelentősebb műtéti számról és hosszútávú eredményekről [19, 20, 21]. Európában ennek akadálya elsősorban a kemoterápia és a surveillance előnyben részesítés, az Egyesült Államokban pedig az RLA monoterápiában történő alkalmazásához való ragaszkodás [3, 22].

Fontos a laparoscopos RLA (L-RLA) szerepének definiálása, miután az urológiai laparoscopos gyakorlat növekedésével egyre több centrum lesz technikailag képes a beavatkozás elvégzésére minimális morbiditás mellett.

Az L-RLA-t nagyobb számban végző centrumokból származó tanulmányok bizonyítják, hogy szignifikánsan kisebb morbiditás mellett a L-RLA diagnosztikus értéke a nyitott műtétével megegyező és nincs különbség a hosszú távú eredményekben, ha a nyirokcsomó áttétes betegek adjuváns kemoterápiában részesülnek [18, 20, 23, 24] (evidenciaszint 3). Az L-RLA terápiás értékéről kevés és ellentmondásos adat áll rendelkezésre [23, 25, 22].

Mindezen bizonyítékok alapján az L-RLA elsődleges indikációja elsősorban a pontos patológiai stádium megállapítás és ettől függően megfigyelés vagy adjuváns kemoterápia alkalmazása. Amennyiben a korrektül disszekált műtéti terület preparátumában áttét nincs, akkor megfigyelés javasolt [20, 21].

 

Az intraoperatívan észlelt metasztázis gyanú esetén két stratégia követhető a preoperatív beteg tájékoztatás alapján [26]: (1) ha a beteg vállalja az adjuváns kemoterápiát és az áttét maradéktalan dissectioja laparoscoposan kivitelezhető, akkor az L-RLA folytatása és 2 széria BEP javasolt. (2) ha a beteg a kemoterápiától elzárkózik vagy a maradéktalan dissectiója technikailag nem biztosítható, úgy nyílt bilateralis RLA-ra történő konverzió a követendő eljárás.

 

A postkemoterápiás maradék laparoscopos dissectioja csak egyoldali és kis volumenű elváltozás esetén jöhet szóba, ha az aktív tumor valószínűsége kicsi és kemoterápia előtti tumornak megfelelő terület maradéktalan disszekciója megvalósítható [27].

 

A laparoscopos RLA során az antegrad ejakuláció legalább olyan arányban megőrizhető, mint nyitott idegkímélő RLA-t végezve [18, 26, 28].

 

3.4.6.3. Az RLA indikációja a nem-seminoma típusú heretumorok kezelésében

3.6.4.3.1. Klinikai I. stádium

A klinikai I. stádiumú nem-seminoma kezelésében jelenleg három megközelítés ismeretes: (1) surveillance (tervszerű ellenőrzés; halasztott kemoterápia szükség esetén), (2) primer kemoterápia, (3) primer RLA.

Függetlenül a kezdetben alkalmazott stratégiától, a gyógyulás 99%-os, az egyes eljárások azonban jelentősen különböznek a mellékhatások fajtái és azok megjelenésének ideje szempontjából.

Európában az utóbbi években a primer RLA háttérbe szorulni látszik a „kockázathoz igazított” stratégia rovására, míg az Egyesült Államokban megőrizte a szerepét. Az ún. „kockázathoz igazított” kezelés általánosságban a surveillance és a primer kemoterápia közötti választást jelenti „rizikó faktorok” alapján [3].

Surveillance és „kockázathoz igazított kezelés”

Elméletileg a surveillance jelentheti a beteg számára a legkevésbé invazív kezelést. Alapját az a tény adta, hogy a klinikai I. stádiumú nem-seminomás betegek 60-70%-a valóban nem hordoz áttétet, ezen betegeknél bármiféle további beavatkozás „túlkezelésnek” számít. A hatékony cisplatin tartalmú kemoterápia megjelenésével lehetővé vált az áttétes daganatok eredményes kezelése, így a surveillance egy halasztott terápiát jelent azoknál, akiknél relapsus lép fel, de igazából azok profitálnak akiknél nem jelentkezik áttét. A relapsus helye 70-80%-ban a retroperitoneum, és a kiújulás mintegy 10%-ban két év után jelentkezik.

A jó gyógyulási esély csak a relapsus korai felismerése esetén garantált. Ezért az első két évben intenzív ellenőrzés szükséges (havonta fizikális vizsgálat, markerek, mellkas röntgen, kéthavonta CT vagy UH/CT váltakozva), de a követés legalább 5 évig szükséges. Megfelelő gondozói team, diagnosztikai háttér és beteg compliance feltétele a stratégia alkalmazásának. Csak centrumokban van esély a jó eredmények reprodukálására: Holland adatok szerint legalább 5 eset/év szükséges [29].

A kezdeti „szelektálatlan” surveillance-szériák 30-40%-os relapsus aránya elfogadhatatlanul magas volt [30, 31]. A relapsus valószínűsége csökkenthető az ún. rizikó faktorok bevezetésével (paraméterek, melyek megjósolják a relapsust). Különböző munkacsoportok számos ilyen rizikó faktort mutattak ki, melyek többsége hisztopatológiai jellemző (lymphaticus invasio, vascularis invasio [32], embryonalis cc. komponens százalékos aránya, abszolút volumene, MIB-1 score >70% [33, 34], tumor mérete, rete testis érintetség, szikzacskó tumor komponens [32], flow-citometria) bár leírtak radiológiai paramétereket is [7]. Mindazonáltal a faktorok többsége (1) nem kellően specifikus és szenzitív [34], (2) speciális vizsgálatot, felkészültséget igényel, (3) többségüket retrospektív vizsgálatban mutatták ki, kevés a prospektíven tesztelt, (4) nehezen reprodukálhatóak [22]. Jelenleg a lymphovascularis invázió az egyetlen általánosan elfogadott rizikó faktor a (rejtett) áttét vonatkozásában (relapsus). A legkedvezőbb adatok szerint ezen paraméter hiánya esetén „csak” 20% a relapsus esélye. A helyes értékeléshez centrum patológus szükséges [35, 36], de a más intézetekből küldött blokk – a korlátozott minta miatt – gyakran nem értékelhető, vagy tévesen negatív eredményt ad [37, 38].

Nincs megbízható „standard” adat arra vonatkozóan, hogy a klinikai I. stádiumú nem-seminomák esetében milyen gyakori a lymphovascularis invasio. A legtöbb beszámolóban ez 50% körül volt [33, 39, 34] (evidenciaszint 1b), az utóbbi években azonban olyan közlemény is megjelent, ahol ez az arány 71% [36], ami – tekintve, hogy a rejtett áttét gyakorisága valószínűleg nem nőtt (sőt!) – nyilvánvalóan a „névlegesnél” alacsonyabb specificitást jelez. További rizikó faktorok (pl. embryonalis cc. arány) bevezetésével sem sikerült lényegesen a relapsus arányt 20% alá csökkenteni és az alacsony specificitás miatt egyre több valójában áttétmentes beteg kerül a „magas kockázatú” csoportba. Következésképpen a „kockázathoz igazított” stratégia a betegek többségének kemoterápiát jelent és a surveillance-ra kerülő kisebbségnél még mindig jelentős marad a relapsus ráta.

 

Összefoglalva: A surveillance egy elfogadott terápiás stratégia a klinikai I. stádiumú nem-seminomás betegek egy erősen szelektált csoportjában, ha biztosítottak a feltételek, a beteg informált, akarja ezt a stratégiát és várhatóan együttműködik. Erősen ajánlott az írásos tájékoztatás és beleegyezés, melyben ki kell térni az alábbi szempontokra: (1) a relapsus kockázata (valószínűsége), (2) várható kezelési eljárások relapsus esetén, (3) alternatív eljárások ismertetése (előnyök, hátrányok), (4) az ellenőrző vizsgálatok módja és azok ütemezése (időpontok, tervezett vizsgálatok, legalább az első két évben). A surveillance-t managelő orvosnak folyamatosan követnie, dokumentálnia kell a beteg compliance-t és alternatív terápiát kell kezdeményeznie nem együttműködő beteg esetén.

 

3.6.4.3.2. Klinikai II. stádium

A képalkotó vizsgálatok akár 20%-ban tévesen magas stádiumot mutatnak. Ezeknél a betegeknél az RLA szövettana negatív, azaz patológiai I. stádiumúak és elkerülhetik a kemoterápiát. Ha a primer tumor teratoma eletem tartalmazott, akkor a retroperitonealis lymphadenectomia is nagy valószínűséggel tartalmaz teratoma elemet, ami gyakran kemorezisztens [40]. Kis volumenű áttét (pN1) esetén RLA után választható opció a megfigyelés is, ekkor a kemoterápia csak a kb. 20-30%-ban jelentkező relapsus esetén szükséges [10]. RLA után adjuváns kezelésként elegendő 2 széria BEP, szemben a primer kezelésként alkalmazott 3-4 ciklus kemoterápiás kezeléssel. Bizonyított, hogy a kemoterápia számos hosszú távú kihatása dózisfüggő [12, 13].

II/A. stádiumban az unilateralis (Colleseli) séma elfogadott, de II. stádiumban általánosságban radikális bilateralis dissectio szükséges.

II/C. stádiumban primer kemoterápia javasolt, mer nagy az irresecabilis tumor valószínűsége. Kivételt képez a tiszta seminoma, mert egyesek szerint annak primer reszekciója javasolt.

 

Az utóbbi időben a primer RLA indikációja szűkülni látszik. Fennáll a veszélye annak, hogy a primer RLA elhagyásával a bonyolult és kétséges kimenetelű („desperate”) postkemoterápiás RLA-k száma növekedni fog, továbbá a sebészi gyakorlat csökkenésével a kedvezőtlenebb szövődmény-profilra is számítani lehet.

 

II. stádiumú NSGCT esetén, amennyiben primer kemoterápia a választás, két ciklus után restaging javasolt. A daganat növekedése esetén terápia módosítás szükséges. Ha 4 ciklus után sem lehet elérni komplett remissziót (csak < 1 cm retroperitonealis lézió), javasolt a maradék sebészi eltávolítása.

 

Reziduális tumor reszekció (postkemoterápiás RLA, salvage RLA)

A postkemoterápiás RLA legáltalánosabban elfogadott indikációi a következők:

-     Non-change, vagy partialis remissio kemoterápia után

-     Normalizálódott, vagy plateau markerek

-     Növekvő teratoma szindróma

-     Késői relapsus

Egyesek javasolják a postkemoterápiás RLA elvégzését minden esetben, ha a primer daganat teratoma elemet tartalmazott.

Ultimum refugiumként a kemoterápiára rezisztens, progrediáló tumor esetén is szóba jöhet az RLA („desperate”, kényszer – RLA), ha remény van a tumor maradéktalan sebészi reszekciójára.

Ajánlás – Retroperitonealis lymphadenectomia

Az RLA szerves része marad a nem-seminomák multimodalis kezelésének. A betegség klinikai stádiumához és a műtét időzítéséhez (primer vagy posztkemoterápiás) igazítottan uni- vagy bilateralis dissectiót kell végezni, azonban minden esetben törekedni kell legalább az egyik oldalon a LII-IV postganglionaris idegrostok megőrzésére.

A primer RLA biztosítja a patológiai stádium korai definiálását: pN0 esetben elegendő a megfigyelés, pN+ stádiumban 2 ciklus BEP séma szerinti adjuváns kemoterápia elegendő. A betegek követése egyszerűbb, mert retroperitonealis relapsus ritkán fordul elő. Megfelelő felkészültség és gyakorlat mellett a műtét hosszú távú morbiditása csekély.

Amennyiben az RLA során eltávolított nyirokcsomók feldolgozása pN0 státuszt (patológiai I. stádium) igazol, akkor adjuváns kemoterápia nem szükséges, protokoll szerinti követés javasolt. Kis volumenű áttét (pN1) esetén a megfelelően informált beteg kívánsága alapján választható a szoros megfigyelés is, de két ciklus adjuváns BEP kezeléssel pN+ a relapszus valószínűsége minimálisra csökkenthető (< 1%).

Primer (induktív) kemoterápiát követően javasolt a retroperitonealis maradék dissectiója, ha nem következik be komplett remisszió, vagy a daganat teratoma elemeket tartalmazott.

Kemoterápiás kezelésre nem reagáló retroperitonealis áttét esetén – ultimum refugiumként egyedi mérlegelés alapján meg lehet kísérelni a sebészi reszekciót.

3.7. A heredaganatok sugárkezelése

3.7.1. A seminoma sugárkezelése

A magas castratiot követően - a szövettani lelettől, a staging-vizsgálatok eredményeitől, ill. a stádiumtól függően - a rekesz alatti nyirokrégiók sugárterápiáját végezzük, melynek célja a nyirokcsomó áttétek kezelése, ill. az áttétképződés megelőzése - tekintettel a seminoma típusú daganatok sugárérzékenységére.

Bizonyos esetekben azonban a sugárterápiától el lehet tekinteni. Ilyen például a spermatocytás seminoma -minimális áttétképzési hajlama miatt, valamint a korai I.A. stádium esetén, szoros követést végezve. A betegség előrehaladottabb stádiumaiban kemoterápia a választandó kezelési mód.

 

3.7.1.1. A sugárterápia kivitelezése

A sugárkezelést két szemközti, AP-PA mezőből végezzük, naponta mindkét mezőt irradialva.

PAO vagy PAO-PIL regiok besugárzása esetén 18 MV-X, ha inguinalis regiot is kezelünk, akkor 6 MV-X fotont alkalmazunk.

A napi dózis: 1,8-2 Gy/góc, fókusz-bőr távolság lehet 100 cm, ill. izocentrikus beállítást is használhatunk.

A gerincvelő védelme a - későbbiekben megadott -, viszonylag alacsony dózisok mellett nem szükséges.

Az ellenoldali, maradék here védelme érdekében a sugármező alsó szélétől az minimum 3 cm-re legyen; ha PIL, vagy inguinalis mezőt is kap a beteg, mindenképpen érdemes heretakarást is alkalmazni a szórt sugárzások kivédésére.

 

3.7.1.2. Céltérfogatok:

Paraaortalis mező (PAO):  (csak I.A stadium esetén):

Felső szél:       XI. háti csigolya felső zárólemeze

Alsó szél:         V. lumbalis csigolya alsó zárólemeze

Oldalsó szél: a lumbalis csigolyák processus transversusainak vonala –ha nincs ezt meghaladó (kb. 2 cm-es biztonsági zónával együtt)- megnagyobbodott nyirokcsomó. Bal oldali heretumornál a bal-, jobb oldali heretumor esetében mindkét vese hílusi nyirokcsomókat is bele kell venni a sugármezőbe.

 

PAO és azonos oldali parailiacalis (PIL) mező

Felső szél:       XI. háti csigolya felső zárólemeze

Alsó szél:         a szeméremcsont ramus superior alsó széle (esetleg a vápatető vonala az ellenoldali here sugárvédelme érdekében)

Oldalsó szél:   a lumbalis csigolyák processus transversusainak vonala, - ha nincs kimutatható nagyobb nyirokcsomó; az L.V. csigolya azonos oldali pr. transv.- tól az azonos oldali vápatető külső sarka felé irányítva, illetve az L.V. csigolya ellenoldali proc. transv.-tól az azonos oldali foramen obturator medialis-felső sarkáig. A PIL mező külső széle a linea terminalistól 1,5-2 cm-re lateralisan, függőlegesen halad.

PAO + azonos oldali PIL mező + azonos oldali inguinalis mező

Felső és oldalsó szél: megegyezik a fentebb leírtakkal, azzal a különbséggel, hogy az

előzőekben jelzett pontoktól függőlegesen haladnak az oldalsó szélek az alsó szél vonaláig.

Alsó szél:         a foramen obturator alsó kontúrja

 

PAO + kétoldali PIL mező, valamint PAO + kétoldali PIL + egy- vagy kétoldali inguinalismezőesetén a fentiekben részletezett mezőhatárok érvényesek, mindkét oldalon

 

3.7.1.3. Dózisok:

(kemoterápia nélkül)

N0

~25,2 Gy/góc (1,8 Gy/góc esetén)

N1

~25,2 Gy/góc + 5,4 Gy/góc boost a megnagyobbodott nyirokcsomóra (1,8 Gy/góc esetén)

N2

~25,2 Gy/góc + 10,8 Gy/góc boost a megnagyobbodott nyirokcsomókra (1,8 Gy/góc esetén)

(inkább kemoterápia az elsődlegesen választandó kezelés)

N3

Kemoterápiával kell indítani a kezelést

 

Ha a kemoterápiát követően kerül sor a residualis nyirokcsomók besugárzására, akkor az irradiáció előtt ismételt hasi CT-vizsgálat szükséges. A sugárterápia dózisa a residualis nyirokcsomók méreteitől függ.

 

3.7.1.4. Abszolút, vagy relatív kontraindikációk

-          egy működőképes-, vagy patkóvese (a vesekárosodás veszélye jelentős).

-          előzetes RLA esetén, mert ilyenkor a rekesz alatti nyirokkeringés jelentős megváltozásával kell számolnunk.

 

3.7.2. A non-seminoma sugárkezelése

elbírálása mindig egyedi, mert kevésbé sugárérzékeny, mint a seminoma, kemoterápiára viszont általában jól reagál.

Kemorezisztencia, irresecabilis reziduális tumor, illetve áttétek esetén a sugárkezelés indokolt lehet.

A seminoma típusú heredaganatok fentiek szerinti sugárkezelése nemzetközi ajánlások (pl. NCCN), klinikai vizsgálatok, tanulmányok eredményeiből nyert evidenciák alapján történik.

I. stádiumú seminomák irradiatioját high-level evidenciák alapján (Ia-1b) végezzük.

Válogatott, T1 tumorok kezelés nélküli szoros követése 2b szintű evidencia.

Carboplatin monoterápia (alternatív kezelés I.St. seminomáknál) alacsony, 3 szintű evidencia.

II. stádiumú seminomák sugárkezelése 2a szintű evidencia.

 

3.8. Gyógyszeres kezelés

Megfelelő tapasztalattal rendelkező centrumokban célszerű végezni, mert az eredmények 30%-kal jobbak.

3.8.1. A gyógyszeres kezelés célkitűzései

Többségében kuratív, részben palliatív.

Adjuváns:                 Castratio, RLA, metastesectomia után és micrometasztázis gyanúja esetén. Megítéléséhez a műtéti és részletes hisztológiai leírás elengedhetetlen.

Neo-adjuváns:          Disszeminált primeren műtéttel nem kezelhető betegek ellátására. A herében a meglevő barrier miatt a kemoterápiás gyógyszerek kis koncentrációban jutnak be, ezért előrehaladott esetekben a castratiot lehetőleg el kell végezni.

A metastaticus csírasejt típusú heredaganatos betegek terápiás döntéséhez az

 

IGCCCG szerint prognosztikai faktorok alapján az alábbi osztályozást használjuk:

 

Jó prognózis

Nem-seminoma

Seminoma

primer testis/retroperitonalis kiindulású

bármely primer kiindulású hely

És

és

csak pulmonalis áttét

csak pulmonalis áttét

jó markerek: mind

normal AFP

AFP<1000 ng/ml

bármely beta-HCG

ß-HCG<5000 ImU/ml

bármely LDH

LDH<1,5 x N*

 

Átmeneti pronózis

primer testis/retroperitonalis eredetű

Bármely primer eredetű

csak pulmonalis  metasztázis

 visceralis metasztázis (kivéve tüdő)

közepes serum  marker szint: bármely

normal AFP

AFP 1000-10000 ng/ml és/vagy

bármely beta-HCG

ß-HCG 5000-50000ImU/ml és/vagy

bármely LDH

LDH 1,5-10 x N

 

Rossz prognózis

primer mediastinalis kiindulású vagy

nincs

nem pulmonalis visceralis metasztázis vagy

 

rossz serum marker szint: bármely

 

AFP >10000ng/ml

 

ß-HCG >50000 ImU/ml

 

LDH > 10 x N*

 

-N*: a normál érték felső határa

 

Az előbbi osztályozás jelentősége az, hogy jó prognózis esetén a kurabilitás 90%, átmeneti prognózisnál 70%, rossz prognózisnál 25-50% között van.

 

3.8.2. Használható gyógyszeres kombinációk

 

3.8.2.1. VPB (csak adjuváns vagy klinikailag megítélhető kis tumortömeg esetén)

 

Vinblastin

6,0 mg/m2

1-2. nap iv.

Cisplatina

20 mg/m2

1-5.nap iv. infúzio

Bleomycin

30 mg

2.,9.,16. nap im.

 

 

A ciklusokat 3 hetente ismételjük.

 

3.8.2.2. BEP (klinikailag megítélhető kiterjedt tumortömeg esetén, de választható adjuváns és kis tumortömeg esetén is)

Bleomycin

30 mg

2.,9.,16., nap im.

Etoposid

(Vepesid)

100 mg/m2

1-5. nap iv. infúzio

Cisplatina

20 mg/m2

1-5. nap iv. infúzio

 

 

A ciklusokat 3 hetente ismételjük.

 

3.8.2.3. Bleomycin kontraindikáció esetén EP

 

Etoposid

(Vepesid)

100 mg/m2

1-5. nap iv. infúzio

Cisplatina

20 mg/m2

1-5. nap iv. infúzio

 

 

3.8.2.4. VIP/PEI (másodlagos, harmadlagos kezelésre)

 

Etoposid

(Vepesid)

100 mg/m2

1-5. nap i.v. infúzió

Ifosfamidb

(Holoxan)

1,2 g/m2

1-5. nap i.v. infúzió

Cisplatina

20 mg/m2

1-5. nap i.v. infúzió

 

 

Megjegyzés: A kezeléseket 3000 ml hidrálással, VIP alkalmazásakor a vizelet alkalizálásával, 0, 4, 8 órakor az Ifosfamid napi dózisa 20%-ának megfelelő Uromitexan iv. adásaival lehet végezni vagy az Ifosfamid adagjával azonos dózisban 1 alkalommal több órás vagy folyamatos infúzióban. Normális vizelet, máj- vesefunkció, hematológia értékeke esetén 4 hetente ismételhető.

 

3.8.2.5. VeIP

BEP utáni relapsus vagy resistencia esetén második kezelésként alkalmazzuk.

 

Vinblastin

(Velban - USA)

0,11 mg/kg vagy 4,1 mg/m2

1-2. nap i.v.

Ifosfamidb

(Holoxan)

1,2 g/m2

1-5. nap i.v. infúzió

Cisplatina

20 mg/m2

1-5. nap i.v. infúzió

 

 

3.8.2.6. TIP (BEP, VIP kezelés után választható) (evidenciaszint 2b) [1, 2, 3]

Paclitaxel

250 mg/m2

i.v. (24 órás infúzió)

d1

Cisplatin

20 mg/m2

i.v. (30 perces infúzió)

d 2-6

Ifosfamidb

1200 mg/m2

i.v. (1órás infúzió) mesna uroprotectioval

d 2-6

 

 

Ifosfamid beadási módja lásd 3.8.2.4. pont alatt.

 

3.8.2.7. Gemox (Cisplatin rezisztencia esetén) (evidenciaszint 2b.) [4, 5]

Gemcitabin

1000 mg/m2

i.v. (30 perces infúzió)

d 1+8

Oxaliplatin

130 mg/m2

i.v. (2 órás infúzió)

d1

 

 

a Prae- és post hidrálás; b + Mesna védelem

 

4. Primer kezelés

A beteg kezelésére a TNM, ill. a klinikai stádium szerint az alábbi sémát ajánljuk:

4.1. A seminoma kezelése castratio után

I/A. stádium

-     PAO besugárzás (25,2 Gy) – standard kezelés (evidenciaszint 1).

-     Surveillance („watch and wait”) – Négy nagy meta-analízis azt mutatja, hogy a relapsus mentes ráta 82,3%. A multivariáns analízis szerint a relapszusra legfontosabb prediktív faktro a 4 cm feletti tumornagyság és a rete testis infiltráció. A relapsus leggyakrabban az intradiaphragmaticus nyirokcsomókban alakul ki. Ezeknek a kezelésére radioterápia elegendő, csak 20%-ban szorulnak kemoterápiára. A surveillance-ben részesülő I-es stádiumú seminomák túlélése 97-100%. A surveillance programban részesülő betegek intenzív követési programban kell, hogy részesüljenek minimum 5 évig. A relapsus 70%-a a castratiot utáni 2 éven belül jelenik meg, azonban 7%-ban 6 év után is megjelenhet [6-9] (evidenciaszint 2). Intézeti gyakorlat: tumornagyság ≤ 3 cm, nem lehet sem ér-, sem nyirokér-, sem rete testis, mellékhere, tunica albuginea infiltráció. A szérum tumormarkereknek és az LDH-nak is fiziológiás határon belülinek kell lennie.

-     Adjuváns mono-kemoterápia – MRC TE19 és EORTC 30942. számú randomizált trial-ek szerint az adjuvánsan adott sugárterápia és az egy ciklus AUC7-es Carboplatin kezelések relapsus idejében, rátájában és a 4 éves túlélés mediánjában nem volt szignifikáns különbség. 2 ciklus adjuváns Carboplatin 1-3%-ra csökkentette a relapszust, de a hosszú távú túlélés még nem ítélhető meg. A relapsus idő mediánja ~5 hónap volt, de több mint 5 év után is észleltek relapsust [10-13] (Carboplatin evidenciaszint 1). A radioterápia és a surveillance alternatívájaként ajánlják.

-     RLA (retroperitonealis lymphadenectomia) – Prospektív, nem randomizált tanulmányban radioterápiával hasonlították össze. A retroperitonealis relapsus ráta 9,5% volt a primer RLA után, ezért I. stádiumú seminománál nem ajánlják [14].

 

I/B stádium

-     PAO + azonos oldali PIL régió besugárzása (25,2 Gy; Scrotalis infiltráció esetén az azonos oldali inguinalis régiót is be kell sugarazni).

-     Vascularis érbetörés esetén 2 ciklus VPB vagy BEP.

 

II/A stádium

-     PAO + PIL régió besugárzás (25,2 Gy) + 5,4 Gy boost a megnagyobbodott nyirokcsomókra.

o   Vesehilus környéki PAO metasztázis esetén csak az azonos oldali PIL

o   Vesehilus alatti PAO érintettség esetén kétoldali PIL

-     Vénás érbetörés és/vagy PAO régió besugárzás kontraindikációja esetén (pl. patkóvese, stb.), vagy mert a beteg a sugárkezelést nem fogadja el, 3 ciklus BEP vagy 4 ciklus EP (jó prognózis).

 

II/B stádium

-     PAO + kétoldali PIL régió besugárzás (25,2 Gy + 10,8 Gy boost a megnagyobbodott nyirokcsomókra).

o   (Scrotalis infiltráció esetén az azonos oldali inguinalis régiót is be kell sugarazni)

o   Radio- és kemoterápia kontraindikációja esetén RLA – alternatív  

-     Vénás érbetörés és/vagy PAO régió besugárzás kontraindikációja esetén (pl. patkóvese, stb.), vagy mert a beteg a sugárkezelést nem fogadja el, 3 ciklus BEP vagy 4 ciklus EP (jó prognózis) [15].

 

II/C – III/A stádium

-     Amennyiben kemoterápia alatt és után csak PR-t észlelünk, kiegészítő sugárkezelés is szóba jön.

Amennyiben a daganatos oldalon a sugárkezelést megelőzően, korábban inguinalis/scrotalis műtét történt (pl sérvműtét, orchiopexia, vasectomia, stb.), célszerű besugarazni az azonos oldali PIL és inguinalis régiót is – a stádiumtól függetlenül.

4.2. Nem-seminomák sebészi és alternatív kezelési módjai

 

UICC stádium I

Stádium II/A, B

Stádium II/C, és III.

1. Unilaterális RLA

1. Bilaterális RLA + obszerváció

1. Induktív kemoterápia

(4 ciklus BEP)

2. Surveillance

(wach and wait;

wait and and see; szoros követés)

2. Bilaterális RLA + adjuváns kemoterápia

2. Primer kemoterápia ± salvage RLA vagy metastesectomia

2. Primer kemoterápia

3. Primer kemoterápia ± salvage RLA

 

 

A kezelési alternatívák közötti választást az egyes klinikai stádiumok rizikófaktorainak jelenléte vagy hiánya dönti el.

A legjobban kidolgozottak az UICC stádium I. rizikófaktorai, melyek az occult retroperitoneális nyirokcsomóáttét valószínűségére utalnak. Bármelyikük jelenléte kizárja a „wait and see” lehetőségét. A műtét versus primer kemoterápia kérdésében elsősorban a beteg fertilitásának megtartása, másodsorban alkati okok (extrém obesitás, patkóvese, stb.), valamint a beteg preferenciája dönt. Az alternatív kezelési módok előnyeiről/hátrányairól a beteg tényekre alapozott módon felvilágosítandó!

 

UICC stádium I - rizikófaktorai:

1. Szövettani típus: seminoma/nonseminoma

2. Intra és peritumorális ér és/vagy nyirokérinvázió

3. Rete testis, tok, funiculus érintettsége

4. Embryonális carcinomás komponens 50% felett

5. Daganat mérete:     nonseminoma 2 cm ­¯

tiszta seminoma 3 cm ­¯

1.       Teratoid vagy yolk sac komponens a primer tumorban

2.      Magas castrációt követően marker pozitív/negatív helyzet

 

Mindezek alapján 2 csoportot különböztetünk meg:           

 

1)      Alacsony rizikó:

Rizikófaktor negatív

Nyirokcsomó áttét valószínűsége 23%

Javasolt kezelés: „surveillance” – szoros követés

(wait and see)

2)      Magas rizikó:

Rizikófaktor pozitív

Nyirokcsomó áttét valószínűsége 84%

Javasolt kezelés:

                                   a) RLA bilaterális

                                   b) primer kemoetárpia (2-4 ciklus)

 

UICC stádium II - fő rizikófaktora a retroperitoneális nyirokcsomóáttét mérete:

  1. Low volume stage II: 3 cm-nél kisebb retroperitoneális nyirokcsomóáttét esetén bilaterális RLA +adjuváns kemoterápia
  2. High volume stage II: 3 cm feletti nyirokcsomóáttét esetén primer/induktív kemoterápia + szükség szerint salvage RLA        

 

Az előrehaladott stádiumbeli (UICC stage II/C – bulky disease és III) salvage sebészi kezelése (salvage RLA):

Indikáció:

1) Minimum 4 széria induktív kemoterápiát (BEP) követően kialakuló parciális klinikai remissio (maradék mérete 1-2 cm-nél nagyobb).

2) Normalizálódott vagy normalizálódó markerszintek (marker + helyzet kényszerindikáció!)

 

Prognosztikai faktorok salvage RLA során:

Parciális remisszió eléréséhez szükséges induktív kemoterápiás szériák száma:

4-6 széria ­¯

Komplett/inkomplett sebészi reszekció – túlélés

84% vs.60%

A postkemoterápiás szövettan – túlélés necrosis/fibrosis

77-89%

                                                            Érett teratoid rest.

84-93%

                                                            Aktív carcinoma

44-66%

Second-look RLA, marker pozitív helyzetben végzett reszekció túlélése a legrosszabb (60% alatti).

 

Az induktív kemoterápia + salvage RLA kezelési mód előnyei:

 

1. Az egyetlen mód a retroperitonealis maradék természetének megítélésére (CT, MRI, markerek, sőt a PET sem megbízhatóak)

2. Az induktív kemoterápia elősegíti a reszekciót, a regresszió mértéke prognosztikai értékű.

3. A kemoterápia maradék kiérését eredményezi, előfordulás: 

Necrosis/fibrosis

45-50%

Érett teratoid elem

35%

Élő, aktív carcinoma

15-20%

4. A kemoterápia utáni szövettan a további kemoterápia vezérfonala.

5. A kemoterápia utáni maradék szövettana prognosztikai értékű.

 

 

I/A stádium (T1,N0,M0; nincs vascularis invázió) alacsony kockázat

A képalkotó technikák kevésbé érzékenysége miatt a nem-seminoma típusú csírasejt tumorokban 27-30%-ban subklinikai metasztázisok vannak jelen. Orchiectomia után a surveillance-t választjuk, akkor ez a későbbiekben meg is jelenik. A prognosztikai faktorok figyelembe vételével a kockázati faktoroknak megfelelő kezelési lehetőségek közül választunk.

-     Survaillance („wait and see”; szoros követés) – Tumornagyság < 2 cm szoliter tumor; nincs ér-, nyirokér invasio;  rete testis és a tunica albuginea nem infiltrált; a felvilágosított beteg a szoros kontrollokat vállalja és megfelelően együttműködik és ezt írásban is elfogadja. A várható relapszus 27-30%. Relapszus az első évben 80%-ban, a második évben 12%-ban és a harmadik évben 6%-ban, 4-5 év után 1%-ban várható. [16-18]. A relapszusba került betegek 35%-nál a relapszus idején a tumormarker normális szérum szintű. A relapszus 60%-ban a retroperitoneumban jelenik meg. Ezek minél további, II/A. stádiumban történő felfedezéséhez szoros kontroll szükséges. A feltételek szigorú betartása mellett az OS azonos az e csoportban lévő más terápiás eljárásokéval. (evidenciaszint 2.)

-     Idegkímélő RLA – Negatív nyirokcsomó szövettan esetén observatio. Az RLA utáni követés egyszerűbb és olcsóbb. Jelenleg a laparoscopos RLA alternatívnak tűnik, de még standard eljárásnak nem ajánlott.

 

I/B stádium (pT2-4, N0,M0) magas kockázat

-     Castratio és RLA után érinvasióval vagy anélkül 2 ciklus VPB vagy BEP (evidenciaszint 1.). 2 cm-nél nagyobb tumornagyság, érett teratoma, rete testis, tunica albuginea, nyirokér infiltratio, mellékhere infiltratio, érinvázió (negatív prediktív érték 77%) [19]. Magas MIB-1 score (negatív prediktív érték 87%). [20, 8]. Ha a műtét során nem találnak metasztázist, főleg a távoli áttétek valószínűsége 10%.  Ha a kezelést két ciklus BEP vagy VPB-vel kiegészítik, a relapszus kevesebb, mint 2%-ra csökken. (evidenciaszint 1.) Ennél a műtéti típusnál az ejakulációs zavar kockázata is jelentősen lecsökken (5-10% között van).

-     RLA elutasítása esetén a kemoterápia egyedül is eredményes: 2 ciklus VPB vagy BEP (3-5 éves tumormentes túlélés azonos az előbbi pontban alkalmazottal) (evidenciaszint 2.).

I/S

-     A castratio ± RLA után - a várható felezési időt figyelembe véve - észlelt emelkedett AFP; ß-HCG, NSE residualis betegséget jelez (residuum vagy távoli áttét). Castratio után észlelt emelkedett biológiai marker esetén a betegek 87%-nál a retroperitoneumban áttétet találnak. A kontroll vizsgálatok során, képalkotókkal végzett vizsgálatok negatívitása esetén talált emelkedett markerek okkult áttéteket vagy kontralateralis korán heretumort jelezhetnek. Amennyiben a kontralateralis tumor here UH-gal kizárható, 3 ciklus BEP kezelést adunk.

 

II/A-II/B (T1-4, N1) resecabilis stádium

-     Castratio (lásd 3.3.1.) és RLA (lásd 3.1.2.3.) után 3-4 ciklus VPB  vagy BEP (lásd 3.2.2.)

-     Általános az egyetértés, hogy a fiziológiás tumormarkerek melletti nem-seminoma eseteinek kezelését – kivéve az érett teratomát – kemoterápiával kell kezdeni, ami alternatívája lehet a primer retroperitonealis lymphadenectomiának vagy a surveillance-nek [21]. A nem-seminoma II/A-B stádiumot emelkedett markerrel az IGCCG jó- vagy közepes prognózisú csoport szerint kell kezelni, azaz 3-4 ciklus BEP kezelést kapnak, valamint eredménytől függően salvage RLA-t végeznek. A betegek kb. 30%-a kemoterápia után nem kerül komplett regresszióba, és szükséges lesz a residualis tumor reszekciója.

-     Azok a betegek, akik nem akarják a primer kemoterápiát, a primer idegkímélő, retroperitonealis lymphadenectomiat választhatják 2 ciklus BEP vagy VPB adjuváns kemoterápiával. A primer kemoterápia és a primer retroperitonealis lymphadenectomia egy összehasonlítható opció. A gyógyulási ráta közel 98% [22, 23, 24], de a mellékhatások különbözőek.

 

4.3. Előrehaladott, metastaticus stádium

 (II/C – III/A – III/B – III/C /T1-4,N2-3, M1/)

-     Primer kemoterápia az IGCCG kockázati klasszifikációnak megfelelően 3-4 ciklus BEP (3.3.2.2.). Ebben a stádiumban ez a séma igazoltan jobb, mint a VPB kombináció (Vinblastin + Cisplatin + Bleomycin) [25-27]. A kezelési adatok azt mutatják, hogy a 3 nap alatt és az 5 nap alatt leadott, azonos dózisú BEP séma hatás szempontjából egyenlő, de a 3 napos sémánál a toxicitás erősebb [28].

-     Jó prognózis (IGCCG) esetén a standard kezelés 3 ciklus BEP-ből, vagy Bleomycin kontraindikáció esetén 4 ciklus PE.

-     Közepes, vagy átmeneti prognózis (IGCCG) esetén 4 ciklus BEP a standard kezelés. Az 5 éves túlélési ráta 80%. A BEP-ből a Bleomycint elhagyni nem lehet, mivel az RR és a túlélés is szignifikánsan csökken [29, 30] (evidencai 1b.). A Cisplatint sem szabad Carboplatinra cserélni, mert több randomizált trial-ben is az RR és a túlélés szignifikánsan rosszabb volt [31, 32] (evidenciaszint 1a). Ennek a csoportnak a prognózisa kevésbé kedvező, mint a jó prognózisú csoporté, ezért az EORTC GU Group BEP + Paclitaxel trial-t indított [33].

-     Rossz prognózis (IGCCG, lásd. 3.3.) esetén a standard kezelés 4 ciklus BEP. A 4 ciklus PEI azonos hatású a BEP-pel, de toxicusabb [34]. Az 5 éves progressziómentes túlélés 45-50% között van. A nagy dózisú kemoterápia eddig nem igazolta a túlélés növekedést [35-37].

4.4. Residualis tumor reszekció

-     Nem-seminoma esetén, ha a residualis massza CT-vel mérve 2 cm-nél nagyobb, és a tumormerker normalizálódott, a sebészi reszekció indokolt. BEP indukciós terápia után csak 10%-ban várható élő tumor, 50%-ban érett teratoma és 40%-ban necrosist, fibrosist találnak. [38-59].

-     A seminoma residualis tumorát nem szükséges resecalni, de képalkotókkal és tumormarkerekkel tovább kell ellenőrizni [21, 60, 61]. Metastaticus seminoma kemoterápiája után a PET scan értékes eszköz, amellyel az élő residualis tumort detektálni lehet [62, 63]. Élő tumor detektálása esetén sugárterápia, salvage kemoterápia, olykor sebészi terápia is szóba jöhet.

4.5. Másodlagos sebészi terápia utáni konszolidációs kemoterápia

-     Residualis tumor reszekció után, ha a szövettan necrosis, vagy érett teratoma, nem szükséges további terápia. Élő tumor vagy éretlen teratoma komplett reszekciója utáni esetekben 2 ciklus konvencionális dózisú platina alapú kemoterápiát adunk (BEP, VPB), de vigyázni kell a Bleomycin kumulatív dózisával [64, 65]. 

4.6. Relapsus kezelése

-     Seminoma: A cisplatin bázisú kombinált salvage kemoterápia az elsővonalbeli kemoterápia utáni relapsus esetén több mint 50%-os, hosszú ideig tartó remissiot eredményez. [66]. A választható kemoterápiás sémák: 4 ciklus PEI/VIP, vagy 4 ciklus VeIP. Ezek eredménytelensége, vagy ezek utáni relapsus esetén klinikai trial-ek ajánlhatók.

-     Nem-seminoma: Az elsővonalbeli BEP terápia után a standard salvage kezelés konvencionális dózisú, 4 ciklus PEI vagy VeIP kezelésből áll. Jelenleg hazánkban a nagy dózisú salvage kemoterápia nem elérhető, bár fázis II. vizsgálatok alapján a túlélésben 10% javulást mutatott. [67, 68].

-     Jelenleg a Paclitaxel, + Gemcitabin mutatott aktivitást a refrakter csírasejt tumorok kezelésében. Mindkét gyógyszer szinergikus a Cisplatinnal [69, 70], továbbá Cisplatin refrakter esetekben az Oxaliplatin tűnt aktívnak, különösen Gemcitabinnal kombinálva értek el hosszan tartó remissiot. a jó performance statusú és jó csontvelő funkciójú betegeken.

4.7. Lokális recidíva

Salvage kemoterápia utáni operabilis, residualis tumorokat a marker normalizálódása, v agy a marker plato elérése után 4-6 héten belül kell megoperálni. Marker progresszió esetén kemoterápiás sémát kell váltani és a residualis tumor reszekcióját csak akkor érdemes elvégezni, ha a tumor komplett reszekciója lehetségesnek tűnik [71-80]. Hosszú túlélés elérhetősége 25% körül van.

4.8. Agyi áttét kezelése

Ha szoliter metasztázisról van szó, sebészi vagy sztereotaktikus sugárterápia jön szóba.  Szisztémás relapsus esetén az agyi áttét csak ritkán izolált. Relapsusba került betegek multiplex áttétjeinél „whole brain” irradiatiot végzünk. Korábban semmilyen kezelésben nem részesült, több lokalizációban megjelenő metastaticus csírasejt tumoros betegeknél etoposid + carboplatin + bleomycin kombinált kezelés is sikeres lehet [81-83].

4.9. Sugárkezelés távoli áttétek esetén szóba jöhet (seminoma).

A mediastinum AP-PA szemközti mezőkkel 30-35 Gy/góc dózissal történő besugárzása.

Szoliter agyi metasztázis esetén műtét vagy sztereotaxiás besugárzás, majd 30 Gy teljes koponyabesugárzás (WBRT) adható.

Multiplex agyi metasztázis esetén WBRT 30-36 Gy/góc dózissal.

Csontáttétek nagyon ritkán alakulnak ki, de megjelenésük esetén lokalizációtól függően sebészi-, sugárterápiától + bisphosphonátoktól várhatunk eredményt. A csontáttétek szinte mindig lítikusak.

 

Irodalom

1.       Holm M, Hoei-Hansen C, et al: Increased risk of carcinoma in situ in patients with testicular germ cell cancer with ultrasonic microlithiasis in the contralateral testicle. J. Urol. 2003; 170: 1163-1168.

2.      Doherty AP, Bower M, Christmas TJ: The role of tumour markers in the diagnosis and treatment of testicular germ cell cancers. Br. J. Urol. 1997; 79: 242-252.

3.      Albers P, Albrecht W, et al: EAU Guidelines on testicular cancer. Eur. Urol. 2005; (48)6: 885-894.

4.      Hain SF, Maisely MN: Positron emission tomography for urological tumours. BJU Inter. 2003; 92: 159-164.

5.      Geldart TR, Simmonds PD, Mead GM: Orchidectomy after chemotherapy for patients with metastatic testicular germ cell cancer. BJU Inter. 2002; 90: 451-455.

6.      Addla S, Grey B, et al: Is salvage orchidectomy indicated in patients undergoing chemotherapy for metastasis germ cell tumour of the testis without prior orchidectomy? Eur. Urol. 2007; Suppl. 6(2): 157.

7.      Leibovitch I, Foster RS, et al: Improved accuracy of computerized tomography based clinical staging in low stage nonseminomatous germ cell cancer using size criteria of retroperitoneal lymph nodes. J. Urol. 1995; 154: 1759-1763.

8.     Donohue JP, Thornhill JA, et al: Retroperitoneal lymphadenectomy for clinical stage A testis cancer (1965 to 1989): modifications of technique and impact on ejaculation. J. Urol. 1993; 149: 237-243. EBM III.

9.      Donohue JP, Thornhill JA, et al: The role of retroperitoneal lymphadenectomy in clinical stage B testis cancer: the Indiana University experience (1965 to 1989). J. Urol. 1995; 153: 85-89.

10.  Rabbani F, Sheinfeld J, et al: Low-volume nodal metastases detected at retroperitoneal lymphadenectomy for testicular cancer: pattern and prognosis factors for relapse. J. Clin. Oncol. 2001; 19: 2020-2025.

11.   Behnia M, Foster R, et al: Adjuvant bleomycin, etoposide and cisplatin inpathological stage II non-seminomatous testicular cancer: the Indiana University experience. Eur. J. Cancer 2000; 36: 475-475.

12.  Fossa SD, de Wit R, et al: Quality of Life in Good Prognosis Patients with Metastatic Germ Cell Cancer: A Porspective Study of the European Organization for Research and Treatment of Cancer Genitourinary Group/Medical Research Council Testicular Cancer Study Group (30941/TE20). J. Clin. Oncol. 2003; 21(6): 1107-1118.

13.  Bíró K, Noszek L, et al: Ciszplatinnal kezelt heretumoros betegek késői halláskárosodásának vizsgálata disztorziós otoakusztikus emissziós (DOAE) készülékkel. Oncology 2006. 70: 177-184.

14.  Weissbach L, Boedefeld EA: Localization of solitary and multiple metastases in stage II nonseminomatous testis tumor as basis for a modified staging lymph node dissection in stage I. J. Urol. 1987; 138(7): 77-82.

15.   Janetschek G, Hobisch A, et al: Retroperitoneal lymphadenectomy for clinical stage I nonseminomatous testicular tumor: laparoscopy versus open surgery andimpct of learning curve. J. Urol. 1996; 156: 89-94.

16.  Kisbenedek L, Bodrogi I, et al: A second-look retroperitonealis lymphadenectomia eredményei az előrehaladott stádiumbeli rosszindulatú heredaganatok sebészi kezelésében. Magyar Urológia 1994; 6(4): 341-344.

17.   Gerber GS, Bissada NK, et al: Laparoscopic retroperitoneal lymphadenectomy: multi-institutional analysis. J. Urol. 1994; 152: 1188-1192.

18.  Janetschek G: Laparoscopic retroperitoneal lymph node dissection. Urol. Clin. North Am. 2001; 28(1): 107-114. EBM III.

19.  Bhayani S, Ong A, et al: Laparoscopic retroperitoneal lymph node dissection for clinical stage I nonseminomatous germ cell testicular cancern: a long-term update. Urology 2003; 62: 324-347.

20.Steiner H, Peschel R, et al: Long-term results of laparoscopic retroperitoneal lymph node dissection: a single center 10-year experience. Urology 2004; 63: 550-555.

21.  Albaqami N, Janetschek G: Laparoscopic retroperitoneal lymph-node dissection in the management of clinical stage I and II testicular cancer. J. Endourol 2005; 19(6): 683-692.

22.Abdel-Aziz KF, Anderson JK, et al: Laparoscopic and open retroperitoneal lymph-node dissection for clinical stage I nonseminomatous germ-cell testis tumors. J. Endourol. 2006; 20(9): 627-331.

23.Bhayani SB, Allaf ME, Kavoussi LR: Laparoscopic RPLND for clinical stage I nonseminomatous germ cell testicular cancer: current status. Urologic Oncology 2004; 22: 145-148.

24.Poulakis V, Skriapas K, et al: Laparoscopic and open retroperitoneal lymph-node dissection for clinical stage I nonseminomatous germ-cell testis tumors. J. Endourol. 2006; 20(9): 627-631.

25.  Pizzocaro G, Nicolai N: Liver metastasis following laparoscopic retroperitoneal lymph node dissection (RPLND) in node positive clinical stage I nonseminomatous germ cell tumours (NSGCT) of the testis. Eur. Urol. 2004; 19(Suppl. 1): A95 (abstact MP19-21).

26.Rassweiler JJ, Frede T, et al: Laparoscopic radical retroperitoneal lymph node dissection for low-stage testis cancer. Atlas of the Urol. Clin. North. Am. 1999; 7(2): 65-77.

27.  Corvin S, Kuczyk M, et al: Laparoscopic retroperitoneal lymph node dissection for nonseminomatous testicular carcinoma. World J. Urol. 2004; 22: 33-36.

28.Pusztai Cs, Bagheri F, Farkas L: Laparoscopic retroperitoneal lymph node dissection in the management of clinical stage I NSGCT. Eur. Urol. Meetings 2006; 1(1): 59.

29.de Wit R, Fizazi K: Controversies in the management of clinical stage I testis cancer. J. Clin. Oncol. 2006; 24(35): 5482-5492.

30.Sternberg C: The management of stge I testis cancer. Urol. Clin. North. Am. 1998; 25(3): 435-449. EBM IIB.

31.  Oliver RTD, Ong J, et al: Long-term follow-up of Anglian Germ Cell Cancer Group surveillance versus patients with stage 1 nonseminoma treated with adjuvant chemotherapy. Urology 2004; 63: 556-561.

32.Freedman LS, Parkinson MC, et al: Histopathology in the prediction or relapse of patients with stage I testicular teratoma treated by orchidectomy alone. The Lancet 1987; 2: 294-298.

33.Albers P, Ulbirght TM, et al: Tumor proliferative activity in predictive of pathological stage in clinical stage A nonseminomatous testicular germ cell tumors. J. Urol. 1996; 155: 579-586. EBM IIB.

34.Albers P, Siener R, et al: Risk factors for relapse in clinical stage I nonseminomatous testicular germ cell tumors: results of the German Testicular Cancer Study Group Trial. J. Clin. Oncol. 2003; 20(8): 1505-1512.

35.  Sesterhenn IA, Weiss RB, et al: Prognosis and other clinical correlates of pathological review in stage I and II testicular carcinoma: a report from the Testicular Cancer Intergroup Study. J. Clin. Oncol. 1992; 10(1): 69-78. EBM III.

36.Lackner JE, Koller A, et al: The changing distribution of pT stage in testicular germ cell tumours from 1976 to 2005: a single center analysis of histopathological reports. Eur. Urol. 2007; Suppl. 6(2): 157.

37.  Nicolai N, Pizzocaro G: A Surveillance Study of Clinical Stage I Nonseminomatous Germ Cell Tumors of the Testis: 10-Year Followup. J. Urol. 1995; 154(3): 1045-1049.

38.Nicolai N, Miceli R, et al: A simple model for predicting nodal metastasis in patients with clinical stage I nonseminomatous germ cell testicular tumors undergoing retroperitoneal lymph node dissection only. J. Urol. 2004; 171: 172-176.

39.Sheinfeld J. Motzer RJ et al: Incidence and clinical outcome of patients with teratoma in the retroperitoneum following primary retroperitoneal lymph node dissection for clinical stages I and IIA nonseminomatous germ cell tumors. J. Urol. 2003; 170: 1159-1162.

40.Foster RS, Baniel J, et al: Teratoma in the orchiectomy specimen and volume of metastasis are predictors of retroperitoneal teratoma in low stage nonseminomatous testicular cancer. J. Urol. 1996; 155(6): 1943-1945.

Sugárterápia

1.      Jones RH, Vasey PA. Part I: Testicular cancer-management of early disease. The Lancet Oncology 2003;4:730-737.

2.      Jones WG, Fossa SD, Mead GM, et al. Randomized trial of 30 versus 20 Gy int he adjuvant treatment of stage I Testicular Seminoma: a report on Medical Research Council Trial TE18, European Organisation for the Research and  Treatment of Cancer Trial 30942 (ISRCTN 18525328). J Clin Oncol 2005;23:1200-1208.

3.      Oliver RT, Mason MD, Mead GM, et al. Radiotherapy versus single-dose carboplatin in adjuvant treatment of stage I. seminoma: a randomized trial. Lancet 2005;366:239-300.

4.      Gospodarowicz M, Sturgeon JF, Jewitt MA. Early stage and advanced seminoma: role of radiation therapy, surgery, and chemotherapy. Semin Oncol 1998;25:160-173.

5.      Fossa SD, Horwich A, Russell JM, et al. Optimal planning target volume for stage I testicular seminoma: A Medical Research Council randomized trial. Medical Research Council Testicular Tumor Working Group. J Clin Oncol 1999;17:1146-1154.

6.      Sultanem K, Souhami L, Benk V, et al. Para-aortic irradiation only appears to be adequate treatment for patients with stage I seminoma of the testis. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998;40:455-459.

7.      Bamberg M, Schmidberger H, Meisner C, Classen J, Souchon R, Weinknecht S, et al. Radiotherapy for stages I and IIA/B testicular seminoma. Int j Cancer 1999;83:823-827.

8.      Schmidberger H, Bamberg M, Meisner C, Classen J, Winkler C, Hartmann M, et al. Radiotherapy in stage IIA and IIB testicular seminoma with reduced  portals: a prospective multicenter study. Int J Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1997;39:321-326.

9.      Thomas GM. Para-aortic radiotherapy for stage I seminoma: a new standard. Int J Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1996;35:413-414.

Kemoterápia:

1. Maridak J, Salek T, et al: Paclitaxel plus ifosfamide and cisplatin in second-line treatment of germ cell tumors: a phase II study. Neoplasma. 2005; 52(6): 497-501.

2. Kondagunta GV, Bacik J, et al: Combination of paclitaxel, ifosfamide, and cisplatin is an effective second-line therapy for patients with relapsed testicular germ cell tumors. J. Clin. Oncol. 2005;Sep 20:23(27): 6549-55.

3. Mead GM, Cullen MH et al: A phase II trial of TIP (paclitaxel, ifosfamide and cisplatin) given as second-line (post-BEP) salvage chemotherapy for patients with metastatic germ cell cancer: a medical resarch council trial. Br J Cancer. 2005; Jul 25: 93(2): 178-84.

4. Kollmannsberger C, Beyer J, et al: Combination chemotherapy with gemcitabine plus oxaliplatin in patients with intensively pretreated or refractory germ cell cancer: A study of the German Testicular Cancer Study. J Clin Oncol. 2004; 22: 108-114.

5. Pectasides D, Pectasides M, et al: Gemcitabine and oxaliplatin (GEMOX) in patients with cisplatin-refractory germ cell tumors: a phase II study. Ann Oncol. 2004; 15: 493-497.

6. Sharda N, Kinsella T, et al: Adjuvant radiation versus observation: a cost analysis of alternate management schemes in early stage testicular seminoma. J. Clin. Oncol. 1996; 14: 2933-2939 EBM IIb.

7. Francis R, Bower M, et al: Surveillance for stage I testicular germ cell tumors: results and cost benefit analysis of management options. Eur J Cancer. 2000; 36: 1925-1932. EBM III.

8. Warde P, Gospodarowicz M, et al: Issues in the management of stage I testicular seminoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1997; 39: S156.

9. Warde P, Spacht L, et al: Prognostic factors for relapse in stage I seminoma managed by surveillance? A pooled analysis. J Clin Oncol 2002; 20: 4448-4452. EBM IIa.

10. Oliver RT, Mason M, et al: A randomised comparison of single agent carboplatin with radiotherapy int he adjuvant treatment of stage I seminoma of the testis, following orhcidectomy: MRC TE19/EORTC 30982. Proc ASCO 2004; 23: 385. Abstract 4517, EBM Ib.

11. Aparicio J, Garcia del Muro X, et al: Multicenter study evaluating a dual policy of postorchiectomy surveillance and selective adjuvant single-agent carboplatin for patients with clinical stage I seminoma. Ann Oncol 2003; 14: 867-872.

12. Krege S, Kalund G, et al: Phase II study: adjuvant single-agent carboplatin therapy for clinical stage I seminoma. Eur Urol 1997; 31: 405-407. EBM IIb.

13. Dieckman KP, Krain J, et al: Adjuvant carboplatin treatment for seminoma clinical stage I. J Cancer Res Clin Oncol 1996; 122: 63-66 EBM IIb.

14. Warszawski N, Schmucking M. Relapses in early-stage testicular seminoma: radiation therapy versus retroperitoneal lymphadenectomy. Scan J Urol Nephrol 1997; 31: 335-339. EBM III.

15. O’Sullivan JM, Huddart Ra, et al: Predicting the risk of bleomycin lung toxicity in patients with germ-cell tumours. Ann Oncol 2003; 14: 91-96.

16. Read G, Stenning SP, et al: Council prospective study of surveillance for stage I testicular teratoma. J Clin Oncol 1992; 10: 1762-1768. EBM IIb.

17. Pont J, Albrecht W, et al: Adjuvant chemotherapy for high risk clinical stage I nonseminomatous testicular germ cell cancer: long-term results of a prospective trial. J Clin Oncol 1996; 14: 441-448. EBM IIa.

18. Colls BM, Harvey VJ, et al: Late results of surveillance of clinical stage I nonseminoma germ cell testicular tumours: 17 years’ experience in a national study in New Zealand. B J Urol Int 1999; 83: 76-82. EBM IIb.

19. Albers S, Siener R, et al: Risk factors for relapse in clinical stage I nonseminomatous testicular germ cell tumors: results of the German Testicular Cancer Study Group Trial. J Clin Oncol 2003; 21: 1505-1512. EBM IIa-Ib.

20. Pizzocaro G, Salvioni R, Zanoni F.: Unilateral lymphadenectomy in intraoperative stage I nonseminomatous testis cancer. J Urol 1985; 134: 485-489. EBM III.

21. Schmoll HJ, Souchon R, et al: European Germ Cell Cancer Consensus Group. European consensus on diagnosis and treatment of germ cell cancer: a report of the European Germ Cell Cancer Consensus Group (EGCCG). Ann Oncol 2004; 15: 1377-1399.

22. Williams SD, Stablein DM, et al: Immediate adjuvant chemotherapy versus observation with treatment at relapse in pathological stage II testicular cancer. N Engl J Med 1987; 317: 1433-1438. EBM Ib.

23. Weissbach L, Bussar-Maatz R, et al: RPLND or primary chemotherapy in clinical stage IIA/B nonseminomatous germ cell tumours. Results of a prospective multicenter trial including quality of life assessment. Eur Urol 2000; 37: 582-594.

24. Horwich A, Norman A, et al: Primary chemotherapy for stage II nonseminomatous germ cell tumors of the testis. J Urol 1994; 151: 72-77; discussion 77-78.

25. Saxman S, Finch D, Gonin R, Einhorn LH. Long-term follow-up of a phase III study of three versus four cycles of bleomycin, etoposide and cisplatin in favorable-prognosis germ-cell tumors: the Indiana University Experience. J Clin Oncol 1998; 16: 702-706. EMB Ib.

26. de Wit R, Stoter G, et al: Importance of bleomycin in combination chemotherapy for good-prognosis testicular nonseminoma: a randomized study of the European Organization for Research and Treatment of Cancer Genitourinary Tract Cancer Cooperative Group. J Clin Oncol 1997; 15: 1837-1843. EBM Ib.

27. Horwich A, Sleijfer DT, et al: Randomized trial of bleomycin, etoposide and cisplatin compared eith bleomycin, etoposide and carboplatin in good-prognosis metastatic nonseminomatous germ cell cancer: a multi-institutional Medical Research Council/European Organization for Research and Treatment of Cancer trial. J Clin Oncol 1997; 15: 1844-1852. EBM Ib.

28. de Wit R, Roberts JT, et al: Equivalence of three or four cycles of bleomycin, etoposide, and cisplatin chemotherapy and of a 3- or 5-day schedule in good-prognosis germ cell cancer: a randomized study of the European Organization for Research and Treatment of Cancer Genitourinary Tract Cancer Cooperative Group and the Medical Research Council. J Clin Oncol 2001; 19: 1629-1640. EBM Ib.

29. de Wit R, Stoter G, et al: Importance of bleomycin in combination chemotherapy for good-prognosis testicular nonseminoma: a randomized study of the European Organization for Research and Treatment of Cancer Genitourinary Tract Cooperative Group. J Clin Oncol 1997; 15: 1837.

30. Loehrer PJ, Johnson DH et al: Importance of bleomycin in favorable-prognosis disseminated germ cell tumors: an Eastern Cooperative Oncology Group Trial. J Clin Oncol. 1995; 13: 470.

31. Bajorin DF, Sarosdy MF et al: RAndomized trial of etoposide and cisplatin versus etoposide and carboplatin in patiets with good-risk germ cell tumors: a multi-institutional study. J Clin Oncol 1993; 11: 598.

32. Horwich A, Sleijfer D, et al: Randomized trial of bleomycin, etoposide, and cisplatin compared with bleomycin, etoposide, and carboplatin in good-prognosis metastatic nonseminomatous germ cell cancer: a multi-institutional Medical Research Council/European Organization for Research and Treatment of Cancer trial. J Clin Oncol 1997; 15: 1844.

33. de Wit R, Louwerens M, et al: Management of intermediate-prognosis germ-cell cancer: results of a phase I/II study of Taxol-BEP. Int J Cancer 1999; 83: 831-833. EBM III.

34. Nichols CR, Catalano PJ, Crawford ED, Vogelzang NJ, Einhorn LH, Loehrer PJ. Randomized comparison of cisplatin and etoposide and either bleomycin or ifosfamide in treatment of advanced disseminated germ cell tumors: an Eastern Cooperative Oncology Group, Southwest Oncology Group, and Cancer and Leukaemia Group B Study. J Clin Oncol 1998;16:1287-1293. EBM Ib.

35. Motzer RJ, Mazumdar M, Bajorin DF, Bosl GJ, Lyn P, Vlamis V. High-dose carboplatin, etoposide, and cyclophosphamide with autologous bone marrow transplantation in first-line therapy for patients with poor-risk germ cell tumors. J Clin Oncol 1997;15:2546-2552. EBM IIb.

36. Bokemeyer C, Kollmannsberger C, Meisner C, Harstrick A, Beyer J, Metzner B, Hartmann JT, Schmoll HJ, Einhorn L, Kanz L, Nichols C. First-line high-dose chemotherapy compared with standard-dose PEB/VIP chemotherapy in patients with advanced germ cell tumors: a multivariate and matched-pair analysis. J Clin Oncol 1999;17:3450-3456. EBM IIb.

37. Kaye SB, Mead GM, Fossa SD, Cullen M, de Wit R, Bodrogi I, van Groeningen C, Sylvester R, Collette L, Stenning S, de Pryck L, Lallemand E, de Mulder P. Intensive induction-sequential chemotherapy with BOP/VIP-B compared with treatment with BEP/EP for poor prognosis metastatic germ cell tumor: a randomized Medical Research Council/European Organization for Research and Treatment of Cancer study. J Clin Oncol 1998;16:692-701. EBM IIb.

38. Fossa SD, Ous S, Lien HH, Stenwig AE. Post-chemotherapy lymph node histology in radiologically normal patients with metastatic nonseminomatous testicular cancer. J Urol 1989;141:557-559. EBM IIb.

39. Toner GC, Panicek DM, Heelan RT, Geller NL, Lin SY, Bajorin D, Motzer RJ, Scher HI, Herr HW, Morse MJ et al. Adjunctive surgery after chemotherapy for nonseminomatous germ cell tumors: recommendations for patient selection. J Clin Oncol 1990;8:1683-1694. EBM IIb.

40. Donohue JP, Rowland RG, Kopecky K, Steidle CP, Geier G, Ney KG, Einhorn L, Williams S, Loehrer P. Correlation of computerized tomographic changes and histological findings in 80 patients having radical retroperitoneal lymph node dissection after chemotherapy for testis cancer. J Urol 1987;137:1176-1179. EBM III.

41. Richie JP. The surgical management of advanced abdominal disease. Semin Urol 1984;2:238-243.

42. Stomper PC, Fung CY, Socinski MA, Jochelson MS, Garnick MB, Richie JP. Detection of retroperitoneal metastases in early-stage nonseminomatous testicular cancer: analysis of different CT criteria. Am J Roentgenol 1987;149:1187-1190. EBM III.

43. Aprikian AG, Herr HW, Bajorin DF, Bosl GJ. Resection of post-chemotherapy residual masses and limited retroperitoneal lymphadenectomy in patients with metastatic testicular nonseminomatous germ cell tumors. Cancer 1994;74:1329-1334. EBM IIa.

44. Herr HW. Does necrosis on frozen-section analysis of a mass after chemotherapy justify a limited retroperitoneal resection in patients with advanced testis cancer? Br J Urol 1997;80:653-657. EBM IIa.

45. Hendry WF, A’Hern RP, Hetherington JW, Peckham MJ, Dearnaley DP, Horwich A. Para-aortic lymphadenectomy after chemotherapy for metastatic non-seminomatous germ cell tumors: prognostic value and therapeutic benefit. Br J Urol 1993;71:208-213.

46. Wood DP, Herr HW, Heller G, Vlamis V, Sogani PC, Motzer RJ, Fair WR, Bosl GJ. Distribution of retroperitoneal metastases after chemotherapy in patients with nonseminomatous germ cell tumors. J Urol 1992;148:1812-1815. EBM IIb.

47. Baniel J, Foster RS, Rowland RG, Bihrle R, Donohue JP. Complications of post-chemotherapy retroperitoneal lymph node dissection. J Urol 1995;153:976-980. EBM III.

48. Hartmann JT, Schmoll HJ, Kuczyk MA, Candelaria M, Bokemeyer C. Post-chemotherapy resection of residual masses from metastatic non-seminomatous germ cell tumors. Ann Oncol 1997;8:531-538. EBM III.

49. Rabbani F, Goldenberg SL, Gleave ME, Paterson RF, Murray N, Sullivan LD. Retroperitoneal lymphadenectomy for post-chemotherapy residual masses: is a modified dissection and resection of the residual mass sufficient? Br J Urol 1998;81:295-300. EBM III.

50. Tekgul S, Özen HA, Celebi I, Ozgu I, Ergen A, Demircin M, Remzi D. Postchemotherapeutic surgery for metastatic testicular germ cell tumors: results of extended primary chemotherapy and limited surgery. Urology 1994;43:349-354. EBM III.

51. Steyerberg EW, Keizer HJ, Fossa SD, Sleijfer DT, Toner GC, Schraffordt Koops H, Mulders PF, Messemer JE, Ney K, Donohue JP et al. Prediction of residual retroperitoneal mass histology after chemotherapy for metastatic nonseminomatous germ cell tumor: multivariate analysis of individual patient data from six study groups. J Clin Oncol 1995;13:1177-1187. EBM IIb.

52. Hartmann JT, Candelaria M, Kuczyk MA, Schmoll HJ, Bokemeyer C. Comparison of histological results from the resection of residual masses at different sites after chemotherapy for metastatic nonseminomatous germ cell tumours. Eur J Cancer 1997;33:843-847. EBM III.

53. Stenning SP, Parkinson MC, Fisher C, Mead GN, Cook PA, Fossa SD, Horwich A, Jones WG, Newlands ES, Oliver RT, Stenwig AE, Wilkinson PM. Post-chemotherapy residual masses in germ cell tumor patients: content, clinical features and prognosis. Medical Research Council Testicular Tumour Working Party. Cancer 1998;83:1409-1419. EBM III.

54. Albers P, Weissbach L, Krege S, Kliesch S, Hartmann M, Heidenreich A, Walz P, Kuczyk M, Fimmers R. Prediction of necrosis after chemotherapy of advanced germ cell tumors: results of a prospective multicenter trial of the German Testicular Germ Cell Group. J Urol 2004;171:1835-1838. EBM IIb.

55. Hendry WF, Norman AR, Dearnaley DP, Fisher C, Nicholls J, Huddart RA, Horwich A. Metastatic nonseminomatous germ cell tumors of the testis: results of elective and salvage surgery for patients with residual retroperitoneal masses. Cancer 2002;94:1668-1676. EBM III.

56. Sheinfeld J. The role of adjunctive post-chemotherapy surgery for nonseminomatous germ-cell tumors: current concepts and controversies. Sem Urol Oncol 2002;20:262-271. EBM III.

57. Foster RS, Donohue JP. Can retroperitoneal lymphadenectomy be omitted in some patients after chemotherapy? Urol Clin North Am 1998;25:479-484. EBM III.

58. Steyerberg EW, Kaiser HJ, Habbema JD. Prediction models of the histology of residual masses after chemotherapy for metastatic testicular cancer. ReHiT Study Group. Int J Cancer 1999;83:856-859. EBM III.

59. Vergouwe Y, Steyerbeg EW, De Wit R, Roberts JT, Keizer HJ, Collette L, Stenning SP, Habbema JD. External validity of a prediction rule for residual mass histology in testicular cancer: an evaluation for good prognosis patients. Br J Cancer 2003;88:843-847. EBM III.

60. Herr HW, Bosl G: Residual mass after chemotherapy for seminoma: changing concepts of management. J Urol 1987; 137: 1234-1235. EBM III.

61. Mosharafa AA, Foster RS, et al: Is the post-chemotherapy resection of seminomatous elements associated with higher acute morbidity? J Urol 2002; 167: 172. Abstact 692.

62. De Santis M, Becherer A, et al: 2-18fuoro-deoxy-D-glucose positron emission tomography is a reliable predictor for viable tumor in poestchemotherapy seminoma: an update of the prospective multicentric SEMPET trial. J Clin Oncol 2004; 22: 1034-1039. EBM IIb.

63. Becherer A, Santis MD et al: FDG PEt is superior to CT in the prediction of  viable tumour in post-chemotherapy seminoma residuals. Eur J Radiol 2005; 54_ 284-288. EBM IIb.

64. Fizazi K, Tjulandin S, Salvioni R, Germa-Lluch JR, Bouzy J, Ragan D, Bokemeyer C, Gerl A, Flechon A, de Bono JS, Stenning S, Horwich A, Pont J, Albers P, De Giorgi U, Bower M, Bulanov A, Pizzocaro G, Aparicio J, Nichols CR, Theodore C, Hartmann JT, Schmoll HJ, Kaye SB, Culine S, Droz JP, Mahe C. Viable malignant cells after primary chemotherapy for disseminated nonseminomatous germ cell tumors: prognostic factors and role of postsurgery chemotherapy - results from an international study group. J Clin Oncol 2001;19:2647-2657. EBM III.

65. Miller KD, Loehrer PJ, Gonin R, Einhorn LH. Salvage chemotherapy with vinblastine, ifosfamide and cisplatin in recurrent seminoma. J Clin Oncol 1997;15:1427-1431. EBM IIb.

66. Loehrer PJ, Gonin R, Nichols CR, Weathers T, Einhorn LH. Vinblastine plus ifosfamide plus cisplatin as initial salvage therapy in recurrent germ cell tumor. J Clin Oncol 1998;16:2500-2504. EBM IIb.

67. Beyer J, Stenning S, Gerl A, Fossa S, Siegert W. High-dose versus conventional-dose chemotherapy as a first-salvage treatment in patients with non-seminomatous germ-cell tumors: a matched pair analysis. Ann Oncol 2002;13:599-605. EBM IIb.

68. Rosti G, Pico JL, Wandt H et al. High-dose chemotherapy (HDC) in the salvage treatment of patients failing first-line platinum chemotherapy for advanced germ cell tumors (GCT): first results of a prospective randomised trial of the European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT): IT-94 study. Proc ASCO 2002;21:180a. Abstract 716. EBM Ib.

69. Motzer JR, Sheinfeld J, et al: Paclitaxel, ifosfamide, and cisplatin second-line therapy for patients with relapsed testicular germ cell cancer. J Clin Oncol 2000; 18_ 2513-2418. EBM IIb.

70. Bokemeyer C, Gerl A, et al: Gemcitabine in patients with relapse or cisplatin refractory testicular cancer. J Clin Oncol 1999; 17: 512-516. EBM IIa.

71. Fox EP, Weathers TS, Williams SD, Loehrer PJ, Ulbright TM, Donohue JP, Einhorn LH. Outcome analysis for patients with persistent nonteratomatous germ cell tumor in postchemotherapy retroperitoneal lymph node dissections. J Clin Oncol 1993;11:1294-1299. EBM III.

72. Gerl A, Clemm C, Schmeller N, Dienemann H, Lamerz R, Kriegmair M, Wilmanns W. Outcome analysis after post-chemotherapy surgery in patients with non-seminomatous germ cell tumors. Ann Oncol 1995;6:483-488. EBM III.

73. Hollender A, Stenwig EA, Ous S, Fossa SD. Survival of patients with viable malignant nonseminomatous germ cell tumor persistent after cisplatin-based induction chemotherapy. Eur Urol 1997;31:141-147. EBM III.

74. Pizzocaro G, Nicolai N, Milani A. Is further chemotherapy necessary in radically resected residual cancer in non-seminomatous germ cell tumors (NSGCT) of the testis following induction chemotherapy? Proc ASCO 1998;17:309a. Abstract 1191.

75. Coogan CL, Foster RS, Rowland RG, Bihrle R, Smith ER Jr, Einhorn LH, Roth BJ, Donohue JP. Postchemotherapy retroperitoneal lymph node dissection is effective therapy in selected patients with elevated tumor markers after primary chemotherapy alone. Urology 1997;50:957-962. EBM III.

76. Eastham JA, Wilson TG, Russell C, Ahlering TE, Skinner DG. Surgical resection in patients with nonseminomatous germ cell tumor who fail to normalize serum tumor markers after chemotherapy. Urology 1994;43:74-80. EBM III.

77. Kisbenedek L, Bodrogi I, Szeldeli P, Baki M, Tenke P, Horti J. Results of salvage retroperitoneal lymphadenectomy (RLA) in the treatment of patients with nonseminomatous germ cell tumors remaining marker positive after inductive chemotherapy. Int Urol Nephrol 1995;27:325-329. EBM III.

78. Murphy BR, Breeden ES, Donohue JP, Messemer J, Walsh W, Roth BJ, Einhorn LH. Surgical salvage of chemorefractory germ cell tumors. J Clin Oncol 1993;11:324-329. EBM III.

79. Ravi R, Ong J, Oliver RT, Badenoch DF, Fowler CG, Hendry WF. Surgery as salvage therapy in chemotherapy-resistant nonseminomatous germ cell tumors. Br J Urol 1998;81:884-888. EBM III.

80. Albers P. Ganz A, Hanning E, Miersch WD, Muller SC. Salvage surgery of chemorefractory germ cell tumors with elevated tumor markers. J Urol 2000;164:381-384. EBM III.

81. Fossa SD, Bokemeyer C, Gerl A, Culine S, Jones WG, Mead GM, Germa-Luch JR, Pont J, Schmoll HJ, Tjulandin S. Treatment outcome of patients with brain metastases from malignant germ cell tumors. Cancer 1999;85:988-997. EBM IIa.

82. Bokemeyer C, Nowak P, Haupt A, Metzner B, Kohne H, Hartmann JT, Kanz L, Schmoll HJ. Treatment of brain metastases in patients with testicular cancer. J Clin Oncol 1997;15:1449-1454. EBM III.

83. Hartmann JT, Bamberg M, Albers P et al. Multidiciplinary treatment and prognosis of patients with central nervous metastases (CNS) from testicular germ cell tumor (GCT) origin. Proc ASCO 2003;22:400. Abstract 1607. EBM III.

 

Készítették (a képviselt szakterület feltűntetésével):

Dr. Bodrogi István (klinikai onkológia)

Dr. Fábry László (sugárterápia)

Dr. Papp Lilla (sugárterápia)

Dr. Géczi Lajos (klinikai onkológia)

Dr. Tóth József (patológia)

Dr. Répássy Dénes (urológia)

Dr. Kisbenedek László (urológia)

Dr. Farkas László (urológia)

 

A bizonyíték és ajánlás szintek meghatározása, magyarázata:

Az ajánlások feltűntetik azon orvosi eljárások hasznosságára vonatkozó bizonyítékok (evidenciák) „erősségének” besorolását (szintjét/kategóriáját), amelyeknél ennek explicit megjelöléseaz EBM követelményinek megfelelő, multicentrikus, prospectív, randomizált trial/ek, illetve metaanalitukus tanulmányok eredményeivel jellemezhető.

A terápiás evidencia és a terápiás ajánlás fokának megadásához („levels of evidence” és grades of recommendation”) a http://www.cebm.net/levels_of_evidence.asp oldalon megtalálható: Oxford –Centre of Evidence Based Medicine ajánlását használtuk:A bizonyíték és ajánlás szintek meghatározása, magyarázata. (Ld. Penis daganatok)

 

 

Onkológiai fórumok

 

Lokalizációk

 

Onkológiai ellátás minimumfeltételei

 

Onkológiai statisztika