Melanoma malignum

A melanoma malignum ellátása

C43

 

1. Általános jellemzők

Az alábbiakban kidolgozott szakmai ajánlásokat a bőr, nyálkahártyák, szem, központi idegrendszer melanocytáiból kialakuló primer melanomák, illetve a melanoma regionális és/vagy szervi áttétei estén szükséges alkalmazni, amelyek ellátásában általában részt vesznek bőrgyógyászok, sebészek, rekonstrukciós sebészek, hisztológusok, radiológusok, izotópdiagnoszták, klinikai onkológusok, sugárterapeuták, de a többféle kiindulási szerv, valamint a sokféle szervi áttéti manifesztáció miatt számos egyéb szakorvos is involválva lehet. Fontos a sokféle szakmai tevékenység koncepcionális összehangolása.

 

A melanoma malignum a melanocytákból kiinduló invazív, kifejezett áttétképző sajátsággal rendelkező daganat.

Mára a melanoma incidencia növekedése a lethalis daganatok között a második.  A 20-40 éves korosztályban a fehér bőrű népesség domináló rosszindulatú daganata, egyúttal a fiatal férfiak leggyakoribb halálhoz vezető daganatos betegsége.

Epidemiológiai adatokból vált világossá, hogy a növekvő gyakoriság a környezetszennyezés következtében megváltozott minőségű napfénnyel, valamint a legfejlettebb ipari országokban végbemenő életstílus változással hozható összefüggésbe.

Magyarországon, 2001 és 2005 között felfedezett, a Nemzeti Rákregiszternek bejelentett melanoma előfordulást tükrözik, nemek és évek szerinti bontásban.

 

Év

2001

 

2002

 

2003

 

2004

 

2005

 

Esetszám

férfi

Férfi

férfi

férfi

férfi

nemenként

591

701

622

766

678

883

759

897

825

1003

együttes

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

előfordulás

1292

 

1388

 

1561

 

1656

 

1828

 

 

A természetellenesen felfokozott napfényexpozíció növelte a melanoma rizikóját, különösen genetikailag arra hajlamos egyénekben. A genetikai prediszpozíció gyakran jellegzetes fenotípussal - nevezetesen világos bőr, kék szem, vöröses haj - társul.

Az új terápiás módszerek korrekt értékelése céljából fontos, hogy a betegek kezelése specializálódott centrumokban, azonos paraméterek alapján homogenizált csoportokban, hosszas követés mellett történjen

 

1.1. Kiindulási hely

A melanoma túlnyomóan (>90%) a bőrön alakul ki. Nőkön az alsó végtag, míg férfiakon a hát bőre a leggyakoribb lokalizáció, de bárhonnan kiindulhat, fénytől védett területről is, ami a napfény komplex, indirekt szerepére utal.

Elsősorban az anamnesztikus adatok, de a szövettani vizsgálat is jelentős hányadban igazolja a melanoma kiindulását pigmentált naevusból.

 

1.2. A primer tumor terjedési iránya

A melanoma biológiai fejlődésében két alapvetően eltérő periódus különíthető el, a lokális invázió, illetve a metasztázisra képes sejttípus kialakulását feltételező, a nyirok és szisztémás keringés útján távoli szövetekben, szervekben való korlátlan proliferáció.

Mindkét evoluciós szakasz jellemző klinikai és hisztológiai jelekkel társul. Az utóbbiak alapján kialakított paraméterek (Breslow szerinti maximális tumorvastagság, exulceráció, Clark féle inváziós mélység) képezik a stádiumbeosztás alapját.

A lokális invazivitás kezdetben egy horizontális proliferációban, más néven radiális növekedési fázisban nyilvánul meg, melyet klinikailag lassan növő, szabálytalan pigmentfolt, vagy felületes plakk jelez. Ezt követi a biológiai agresszivitástól függő ütemben a vertikális növekedési fázis, mélyre, a dermis irányába terjedő csomó formájában.

 

1.3. A metasztatizálás iránya

Klinikai megfigyelések szerint a végtagi elhelyezkedésű melanomáknál az elvezető nyirokrégióban várható elsőként metasztázis. A haematogén metasztázisok az esetek kb. ötödében multiplexen, paralel több szervben alakulnak ki, izolált áttét elsősorban a tüdőben, májban és agyban várható.

 

1.4. Szövettani típus

Melanomák esetén a prognózis megítélésében és a posztoperatív kezelés szükségességének meghatározásában alapvető fontosságú a növekedési fázis jellegének meghatározása. A növekedési fázis lehet radiális és/vagy vertikális.

 

A radiális növekedési fázis két alcsoportra osztható:

-    nem-invazív radiális növekedési fázis (ide tartoznak az in situ melanomák). Definíciója: a melanoma sejtjei az epidermisre és a bőrfüggelékek hámjára korlátozódnak.

-    invazív radiális növekedési fázis. Definíciója: az atípusos melanocyták egyesével vagy kisebb csoportokban megjelennek a papillaris dermisben, esetleg a reticularis dermis felső részében is. Az epidermalis és dermalis komponens azonos morfológiájú.

 

A vertikális növekedési fázisban az atípusos melanocyták expanzív nodulust hoznak létre. A sejtek általában eltérőek az epidermalis komponens (horizontális fázis) sejtjeitől.

1.4.1. In situ melanoma (atípusos melanocyta hyperplasia, súlyos melanocytás dysplasia)

Az atípusos melanocyták infiltrálják az epidermis teljes vastagságát, de a basalis membránt nem törik át, áttétképződés ebben a stádiumban nem fordul elő. Klinikopatológiai szempontból említést érdemel az in situ melanoma lassan növekvő, szabálytalan, egyenetlenül pigmentált folt képében jelentkező formája, a lentigo maligna.

1.4.2. Invazív melanoma

1.4.2.1. Lentigo maligna melanoma

Lentigo maligna típusú in situ elváltozás talaján kialakult invazív melanoma.

1.4.2.2. Superficiálisan terjedő melanoma

A leggyakoribb típus, nevezik pagetoid melanomának is. A kifekélyesedés általában késői jelenség, a prognózis a növekedés fázisától (horizontális ill. vertikális), az invázió mélységétől és a klinikai stádiumtól függ.

1.4.2.3. Nodularis melanoma

Horizontális növekedési fázis nélkül, indulásától kezdve vertikális terjedésű, általában erősen pigmentált, kiemelkedő nodulus.

1.4.2.4. Acralis lentiginosus melanoma

A tenyéren, talpon, ungualisan és periungualisan helyezkedik el. A melanomák 8-l0%-a tartozik ebbe a típusba. Gyorsan bekövetkező mélyre terjedés és rossz prognózis jellemzi.

1.4.2.5. Ritka melanoma típusok

1.4.2.5.1. Desmoplastikus (orsósejtes, neuroid) melanoma

Jellemzője a pigmenttartalom minimális mennyisége, a junctionalis komponens hiánya, a kötőszövetes alapállomány bőséges volta. Benignus és malignus mesenchymalis elváltozásokkal összetéveszthető variáns.

1.4.2.5.2. Ballonsejtes melanoma

Ritka. Jellemzője a kevés pigment tartalom, a sejtek világos citoplasmája. Általában superficiálisan terjedő melanomákban fordul elő ballonsejtes metaplasia.

1.4.2.5.3. Melanoma melanocytás naevusban

A malignus transzformáció ritkán a naevus mélyebb részén, a dermalis komponensben indul. A növekedési fázist ezekben az esetekben vertikálisnak kell tekinteni.

1.4.2.5.4. Malignus kék naevus

Extrém ritka. Szokványos kék naevus szöveti megjelenését utánozza, azonban az infiltratív növekedés és az atípia egyértelműen jelen van.

1.4.2.5.5. Minimális deviációval járó (naevoid) melanoma

Mind klinikai, mind szövettani megjelenésében naevust utánzó elváltozás. Egyik altípusa verrucosus naevust, a másik Spitz-naevust utánozhat.

1.4.2.6. Regressziós melanoma

Az osztályozásokban nem szerepel külön altípusként, a regresszió elméletileg bármely melanoma típusban előfordulhat. Jelentősége abban áll, hogy a szervezet védekezése miatt a primer tumor jelentős része elpusztulhat, így a prognosztikai faktorok meghatározása sokszor bizonytalan. Szövetileg változó intenzitású gyulladásos — lympho-plasmocytás — infiltrátum, oedema és fibrosis dominál. Melanoma sejtek néha csak sorozatszerű metszetekben fedezhetők fel. A Clark és Breslow érték korlátozott értékű!

 

1.5. Várható biológiai viselkedés

A klinikai és patológiai prognosztikus faktorok alapján n lehetőség van az előrejelzésre és a várható rizikó alapján történő kezelésre, gondozásra.

Klinikai tapasztalatok szerint fiatal, preklimakteriális nők alsó végtagra lokalizált melanomája esetén a legnagyobb az esély a tünetmentességre, míg idős férfiak középvonali elhelyezkedésű daganatainál legkedvezőtlenebb a túlélési esély.

A szöveti faktorok közül a daganatnak a bőr anatómiai rétegeihez viszonyított inváziós mélysége, illetve a mm-ben kifejezett maximális vastagsága utal a tumor invazív készségére, előrehaladottságára. A prognózist lényegesen befolyásolja fentieken kívül az ulceráció jelenléte, a mitózisszám, mikrometasztázisok jelenléte. Potenciális metasztázisképzésre utal, ha a melanoma vertikális növekedési fázisban van.

Több, 13 melanoma centrum adatbázisát alapul véve, 17600 kezelés nélküli melanomás beteg klinikai és patológiai paramétereit elemezve a legerősebb független, a túlélési valószínűséget befolyásoló paraméternek a primer melanoma maximális tumor vastagsága (Breslow szerint), a kifekélyesedés jelenléte, valamint a nyirokcsomók metasztatikus érintettsége maradt.

Az analízis eredményeire épül a melanoma új stádium besorolási rendszere. (Balch, 2001)

 

1.6. A daganat makroszkópos kiterjedése, a helyi és a távoli metasztázisok léte és mérete, kiindulási hely (TNM)

2002. januárban lépett életbe a melanoma legújabb stádiumbeosztása. Az alábbiakban összefoglaljuk a rendszerben megjelenő új elemeket.

-     A primer melanoma legfontosabb jellemzője a maximális tumor vastagságon (Breslow) kívül az exulceráció jelenléte vagy hiánya lett. Az inváziós mélység (Clark szint) jelentősége háttérbe került, de nem tűnt el, hisz a T1 kategóriában továbbra is besorolási tényező maradt.  A T kategóriák leegyszerűsödtek, a tört számokat felcserélték (1,0, 2,0 és 4,0 mm)

-     A metasztatikus nyirokcsomók száma vált meghatározóvá az érintett nyirokcsomók mérete helyett. Az N kategóriában hangsúlyossá válik az érintettség mikszoszkópikus (klinikailag okkult) vagy makroszkópos jellege (klinikailag észlelhető).

-     A távoli metasztázis helye szerint három M kategória különül el és figyelembe veszik a szérum LDH (laktat dehidrogenáz) szintjét.

-     Az exulceráció jelenléte a primer melanomán mind az I, II és III. stádiumban súlyosbító tényező, a beteget felsőbb kategóriába, rosszabb prognózisú csoportba sorolja.

-     A szatellita a primer melanoma környékén, valamint az in transit metasztázis azonos súlyú besorolási entitássá vált, egységesen intralymphatikus metasztázisnak minősülnek. Annak megfelelően, hogy önállóan, vagy nyirokcsomó metasztázissal együtt fordulnak elő, IIIB vagy IIIC stádiumot jelentenek.

-     Az intraoperatív nyirokelfolyás vizsgálata és az őrszem (sentinel) nyirokcsomó feldolgozásából nyert információ a klinikai és patológiai staging része.

A legfontosabb különbséget a klinikai és patológiai besorolás között a regionális nyirokcsomók státuszának felmérése jelenti; klinikai/ radiológiai vagy patológiai vizsgálaton alapul.

 

1.6.1. TNM osztályozás

A klinikai osztályozás a primer melanoma komplett excízióját és szöveti feldolgozását (microstaging) követő regionális nyirokcsomó, avagy távoli áttétek kimutatására irányuló klinikai képalkotó és laboratóriumi vizsgálatokra alapul. 

A melanoma stádiumbeosztásának jellegzetessége, hogy a klinikai stádiumbeosztásnak is osztályozó elemévé válnak a primer tumor szöveti elemzéséből adódó paraméterek, mint mm-ben kifejezett maximális tumor vastagság, ulceráció és inváziós mélység. A klinikai I. és II. stádium a fentebb felsorolt paraméterekre épülve azokat a betegeket foglalja magában, ahol nincs bizonyíték regionális vagy távoli áttét jelenlétére.

A III. stádium lokoregionális érintettségre utal. Azokat a betegeket jelenti, akiknek klinikai vizsgálattal vagy képalkotó eljárással a regionális nyirokcsomókban vagy a nyirokutakban, satellitaként, illetve in transit lokalizációban demonstrálható áttét. A III. stádiumban nem különítenek el alcsoportokat, tekintettel az érintett nyirokcsomók számának a klinikai vizsgálatból adódó meghatározási nehézségeire.

Klinikai IV stádium jelöli azt az állapotot, mikor távoli, bármely lokalizációban kimutatható metasztázis.

 

Primer tumor (T)

TX

Primer tumor nem értékelhető (pl. próbakimetszés, regresszió miatt).

T0

Primer tumor nem mutatható ki.

Tis

Melanoma in situ

pT - A tumor kiterjedésének megállapítása excísio után szövettani vizsgálattal történik.

A melanoma malignum pT klasszifikációjának alapja:

¨      A tumor vastagsága (Breslow)

¨      Szöveti exulceráció jelenléte vagy hiánya

¨      A Clark-szint szerinti infiltráció

pT1

A tumor nem vastagabb 1 mm-nél

pT1a: <=1,0 mm, nincs ulceráció (Clark II-III)

pT1b: <=1,0 mm, ulceráció jelenléte és/vagy  infiltrálja a dermist vagy subcutist (Clark-szint IV-V.)

 

pT2

A tumor vastagsága 1,01-2 mm közötti

pT2a: nincs ulceráció

pT2b: ulceráció jelenléte

 

pT3

A tumorvastagság 2,01-4,0 mm között

pT3a: nincs ulceráció, pT3b: ulceráció jelenléte

pT4

A tumorvastagság a 4 mm-t meghaladja

pT4a: nincs ulceráció, pT4b: ulceráció jelenléte

 

N klasszifikáció a regionális nyirokcsomók állapotára épül

A pN kategóriák az N klinikai kategóriákkal egyezők, illetve az őrszem biopszia szövettani leletére épülnek.

 

N

Regionális nyirokcsomók

Nx

Regionális nyirokcsomóáttét nem ítélhető meg (pl. korábbi nyirokcsomó eltávolitás történt)

N0

Nincs regionális nyirokcsomóáttét

N1

1 regionális nyirokcsomó

N1a

Klinikailag okkult (mikrometasztázis)

N1b

Klinikailag észlelhető áttét (makrometasztázis)

N2

2-3 nyirokcsomó

N2a

Klinikailag okkult (mikrometasztázis)

N2b

Klinikailag észlelhető áttét (makrometasztázis)

N2c

In transit/ satellita(k) nyirokcsomó metasztázis nélkül

N3

4 vagy több regionális nyirokcsomó, vagy áttét konglomerátum, vagy N2c+ nyirokcsomó metasztázis

 

M klasszifikáció

Mx

Távoli áttét nem ítélhető meg

M0

Nincs kimutatható távoli áttét

M1a

Távoli cután, subcután, nyirokcsomó metasztázis

M1b

Tüdő metasztázis

M1c

Visceralis metasztázis bárhol+ emelkedett LDH szint

 

pM—távoli áttétek

Az új beosztás figyelembe veszi az áttét helyét, elkülöníti az u.n. lágyrész metasztázist (bőr, illetve nyirokcsomók), a tüdőmetasztázist, valamint figyelembe veszi a szérum LDH szintet.

 

1.6.2. A melanoma malignum stádiumbeosztása

Azok a betegek, akiknek nincs kimutatható regionális vagy távoli áttétük (klinikailag vagy patológiailag) két stádiumba sorolhatók. Az I. stádiumba kerülteknél alacsony a kockázat az áttét kialakulására, illetve a melanomából eredő mortalitásra. A II. stádium a közepes kockázatú betegeket jelenti. Míg a klinikai III. stádiumot a benne rejlő állapot felmérési pontatlanságra nem osztják alcsoportokra, addig a patológiai III. stádium prognosztikai szempontból heterogén, különböző rizikójú alcsoportokat foglal magában. IIIA stádiumba sorolt betegeknek 1-3 mikroszkópikus nyirokcsomó áttétük lehet nem kifekélyesedő primer melanomából kiindulóan. Közepes kockázatúak a távoli áttét kialakulása és a melanoma mortalitás tekintetében.

A IIIB stádium jelenti a magas kockázatot a távoli áttét és mortalitás szempontjából. Az ide sorolt betegeknek vagy nem kifekélyesedő melanomához társuló 1-3 makroszkópikus nyirokcsomó áttétük volt, vagy ulcerált primer melanomához kapcsolódóan 1-3 mikroszkópikus nyirokcsomó áttétük, avagy nyirokcsomó érintettség nélkül intralymphatikus áttétük. A fennmaradó IIIC képviseli az igen magas rizikójú csoportot a távoli áttét kialakulása és mortalitás szempontjából.

A IV. stádiumban alcsoportokat nem különítenek el, annak ellenére, hogy jelölik az áttét egyes lokalizációját, illetve figyelembe veszik a szérum LDH szintet.

 

A patológiai stádiumbeosztás (pTNM) megkívánja a nyirokcsomó szövettani feldolgozását, részleges vagy teljes lymphadenectomia alapján. Kivételt jelent a 0 stádium (in situ melanoma) avagy IA stádium (1 mm vagy alatti tumorvastagság, Clark II-III, ulceráció nélkül).

 

I. stádium

IA

IB

pT1a

pT1b

pT2a

N0

N0

N0

M0

M0

M0

II. stádium

 

IIA

pT2b

pT3a

N0

N0

M0

M0

 

IIB

T3b

T4a

N0

N0

M0

M0

 

IIC

T4b

N0

M0

III. stádium

IIIA

pT1-4a

pT1-4a

N1a

N2a

M0

M0

 

IIIB

 

pT1-4b

T1-4b

T1-4a

T1-4a

T1-4a/b

N1a

N2a

N1b

N2b

N2c

M0

M0

M0

M0

M0

 

IIIC

pT1-4b

T1-4b

Bármely T

N1b

N2b

N3

M0

M0

M0

IV. stádium

bármely

PT

 bármely N

M1

 

2. Diagnosztikai eljárások

Csak a lokalizált daganat kezelésétől várható teljes gyógyulás, vagyis az eredményes terápia alapfeltétele a melanoma felismerése, azonosítása és eliminálása a korai tumor fejlődési szakaszban.

2.1. Diagnosztikus algoritmus a kivizsgálás során

A klinikai diagnózis makromorfológiai jelek analízisén alapul. Egyéb daganatoktól eltérően,  az igénybe vehető diagnosztikus eszközök gyakorlati értéke csekély, iránydiagnózis felállításában döntő a vizsgáló  személyes, vizuális tapasztalata, differenciál diagnosztikus jártassága.

A magasszintű diagnosztikus pontosság elsősorban onkodermatológustól várható el, ezért melanoma gyanúja esetén, a megfelelő terápia megtervezéséhez elengedhetetlen szakvéleménye.

2.1.1.Anamnézis

Az anamnézis felvétele irányuljon a rizikótényezők felmérésére, valamint tájékozódjon a daganat várható biológiai viselkedéséről.

-     melanoma előfordulása vérrokonnál

-     megelőző melanoma

-     gyermekkori napégések

-     napfényre adott reakció (mindig leég, rögtön barnul stb)

-     trópusi tartózkodás

-     a tumor ép bőrön vagy megelőzően fennálló pigmentált képleten alakult ki

-     a kialakulás üteme

-     kísérő szubjektív panaszok

-     a beteg általános állapota (fizikai, pszychés, immun, illetve hormonális status) a daganat kialakulásának idején

2.1.2.Fizikális vizsgálat

-     kültakaró teljes megtekintése (különös tekintettel a rejtett régiókra, hajas fejbőr, genito-analis régió, talp, lábujjköz stb)

-     a bőrtípus megállapítása

-     a pigmentált képletek azonosítása, leírása, számbavétele (ephelis, lentigo, naevusok típusos, vagy atípusos megjelenése)

-     elvezető nyirokrégió áttapintása, az esetleges in transit metasztázisok felderítése

2.1.3.Makromorfológiai leírás

-     lokalizáció (a testtájék pontos jelölése az után követés segítésére)

-     nagyság (két legnagyobb átmérő), bőrfelszínhez való viszonya

-     színe (multicolorizáltság esetén az árnyalatok)

-     szél (szabálytalanság, élesen elkülönül, szálkázott stb)

-     hámérintettség fennállása (hámlás, hyperkeratosis, erosio, exulceráció)

-     környezet (pigmentfoltok, gyulladásos udvar, depigmentáció)

2.1.4. Dermatoszkópos analízis

Speciális eszközt (dermatoszkóp) és felkészültséget igénylő vizsgálati módszer. Betekintést enged a hám és dermis felső részének felépítésébe. A melanocyter léziók felismeréséhez óriási segítséget ad annak, aki felkészült a dermatoszkóp által közvetített strukturális jelrendszer értelmezésében. Több algoritmus segíti az értékelést.

Atípusos klinikai kép alapján, mikor a vizuális analízis alapján csak a melanoma gyanúja tartható fenn (pl. teljesen amelanotikus tumor esetében) az alábbi lehetőségek vehetők igénybe a diagnózis pontosításához.

2.1.5. In toto excízió

szövettani feldolgozás, hisztokémiai vizsgálatok elvégzéséhez

2.1.6. Részleges excízió

Kerülendő, mert lehetetlenné teszi a későbbiekben a staginghez elengedhetetlen paraméterek megadását. Igénybe vehető subunguális, illetve egyéb, funkcionálisan kényes lokalizációkban, mikor a téves diagnózis következtében a felesleges csonkolás, mutiláció esélye fennáll.

Ha elkerülhetetlen, fontos a precíz dokumentáció, foto, melyen feltüntetik a kimetszésre kerülő legmélyebbnek tartott és legjellemzőbb részletet.

2.1.7. Aspirációs és/vagy imprint citológia

Primer melanoma diagnózisában az értékét korlátozza, hogy az atípusos klinikai megjelenés hátterében aspecifikus sejtkép áll, nem ad információt a melanomára patognosztikus architektúráról.

Lehetőség nyílik viszont magas szenzitivitású és/vagy specifitású hisztokémiai vizsgálatokra (pl. HMB 45, S-100, Melan-A stb). Az imprint citológia az egészében exulcerált amelanotikus tumornál nyújthat segitséget.

Az aspirációs citológia nélkülözhetetlen a kevés makromorfológiai információt hordozó, subcutan daganatoknál, nyirokcsomó áttétek gyanújánál, illetve egyéb képalkotó eljárásokkal kimutatott suspect képletnél.

A negatív lelet nem altathatja el a klinikai gyanút, vagy megismétlése, vagy az elváltozás diagnosztikus célú kimetszése indokolt.

2.1.8. Staging vizsgálatok

A staging vizsgálatok során a mellkas CT sz.e., az elváltozás lokalizációjától függően kiegészítve hasi és kismedencei CT-vel vagy MRI-vel. (Aloia, 2006) A fej-nyak kiindulású melanománál a nyaki CT vagy MRI indokolt. Klinikai tünet alapján a legérzékenyebb képalkotó vizsgálat célzott igénybevétele ajánlott. (CT, MR vagy PET/CT)

A követés során, a melanoma stádiumától függően javasoltak a vizsgálatok. Alacsony tumor stádiumnál a regionális nyirok régió UH vizsgálata, mellkas röntgen és hasi UH jön szóba. Oculáris melanománál különös figyelmet kell szentelni a májra, elsődlegesen MR-rel kell vizsgálni. Anogenitalis, gluteális lokalizációnál a kismedence MRI vizsgálata félévente indokolt. Az agyi vizsgálatoknál az MRI-t kell előtérbe helyezni. A mellkas vizsgálatában figyelembe kell venni a CT nagyobb érzékenységét és pontosságát. Törzs és végtag melanomáknál a régió UH vizsgálata szükséges.

Javasolt még: lymphoszcintigráfia

-     a daganat drenáló nyirokregióinak felderítése törzsi melanomák esetén

-     a nyirokrégió első drenáló nyirokcsomójának (sentinel node) megjelenítése, illetve lokalizálása az intraoperatív detektálás számára (valamennyi tumor lokalizációban).

 

2.1.9.Patológiai vizsgálatok

2.1.9.1. Primer melanoma

A szövettani vizsgálatnak ki kell terjedni a teljes specimen vizsgálatára. A diagnózison kívül, mely tartalmazza a melanoma szöveti típus megjelölését, nyilatkoznia a kimetszés biztonságáról, a szélek daganatmentességéről.

A melanoma stádiumbeosztásának alapját képező Breslow szerint mért maximális tumorvastagság, ulceráció megléte vagy hiánya, valamint a Clark féle inváziós mélység a hisztológiai lelet alapkövetelménye.

Maximális tumorvastagság (Breslow)

A sratum granulosum és a melanoma legmélyebben infiltráló részletének távolsága mikrométerrel lemérve, mm-ben kifejezve.

Ulceráció

Az epidermis folytonosságának eltűnése

Inváziós mélység (Clark szint)

A melanoma fiziológiásan a hám basalis rétegében elhelyezkedő melanocytákból indul ki. A Clark szint megadja a tumoros infiltrátum kiterjedését, a bőr anatómiai rétegeihez viszonyítva.

 

Clark I

in situ melanoma, intraepidermalis tumorinfiltráció, a basalmembránt nem töri át. Szinonimák: lentigo maligna, melanosis circumscripta Dubreuilh

Clark II

a tumorsejtek megjelennek a papilláris dermisben

Clark III

a daganat kitölti a papilláris dermist

Clark IV

a melanoma a reticularis dermist eléri

Clark V

az infiltráció meghaladja a dermist, a subcutisban megjelenik a daganat

 

Egyéb prognosztikus értékű hisztológiai paraméterek

-     növekedési fázis (radiális, verticalis)

-     mitotikus index (mm²-kénti oszló sejt)

-     lymphocytás infiltrátum jelenléte, mértéke a tumor körül

-     mikrometasztázisok jelenléte

-     regressziós jelek

További hasznos információt hordozó elemek a szövettani leírásban: perineurális terjedés, vasculáris invázió, előzetes naevus jelenléte, az elvégzett immunhisztokémiai vizsgálatok (S100, HMB-45. Melan A stb), a biztonsági zóna

A jelenleg prognosztikailag relevánsnak elfogadott hisztopatológiai altipusok:

Melanoma in situ, szuperficiálisan terjedő melanoma(SSM), noduláris melanoma (NM), lentigo maligna melanoma (LMM), akralis lentiginozus melanoma (ALM), desm oplasztikus melanoma, epitheloid sejtes melanoma, orsósejtes melanoma, ballon sejtes melanoma, malignus kék naevus, óriás pigmentált naevusban kialakult melanoma

2.1.9.2. Sentinel nyirokcsomók szövettani vizsgálata

Formalinban fixált parafinba ágyazott anyagból készült sorozatmetszetek, haematoxilin-eosin festés, kiegészítve immunhisztokémiai vizsgálatokkal (S-100 protein, HMB-45, Melan A)

2.1.9.3. Regionális nyirokcsomók leírása

A szakma szabályai szerint elvégzett regionális blokk-disszekció anyagának szövettani értékelésében az összes eltávolított nyirokcsomó számán kívül meg kell adni a metasztikusan érintett nyirokcsomók számát, valamint az extranodális terjedés tényét is.

 

2.2. Diagnosztikus algoritmus

A melanoma nagy metasztatizáló hajlama miatt a primer melanoma eltávolítása és az adjuváns kezelés befejezése után is elengedhetetlen a betegek hosszú, 15-20 éves követése, amennyiben a primer tumor szöveti faktorai magas rizikóra utalnak (Clark IV-V, 4 mm feletti tumorvastagság), illetve az ellenőrzési periódusban történt recidíva. Alacsony rizikójú melanomás betegek ellenőrzését a második melanomára való fokozott hajlam indokolja.

A gondozási ritmus a klinikai és hisztológiai prognosztikus faktorokhoz igazodjon.

Ajánlott gondozási séma:

 

IA stádium(T1a, tumor vastagság 1mm, vagy ennél kisebb, nincs ulceráció)

Az ellenőrzés akkor szigorúbb, ha regressziós jelek szerepelnek a klinikai és/vagy szöveti leírásban. A gondozás elsődleges célja további melanomák korai felismerése.

 

1-2 év

3 év

4-5 év

> 5 év

Fizikális vizsgálat

6 hónap

6

12

12

Laboratórium vizsgálat

12

12

12

12

 

Nyirokrégió, hasi szervek UH vizsgálata egyedi szempontok alapján

 

Stádium IB-IIIA(exulcerált T1 tumor és/vagy Clark IV-V.-től kezdődően, nyirokcsomó mikrometasztázis fennállásáig, T1b-4a, N0-N2a)

 

1-2 év

3 év

4-5 év

> 5 év

Fizikális vizsgálat

3

3

6

6

Laboratórium vizsgálat

3

6

6

12

Mellkas röntgen

12

12

12

12

Hasi és régionális UH

6

6-12

6-12

12

Panaszok esetén célzott vizsgálat

 

Stádium IIIB-IIIC(nyirokcsomó mikrometasztázistól kezdődően lokoregionális metasztázis/ok fennállásáig)

 

1-2 év

3 év

4-5 év

> 5 év

Fizikális vizsgálat

3

3

6

6

Laboratórium vizsgálat

3

3

6

6

Mellkas röntgen (CT)

6

6

6

12

Hasi és regionális UH /MR/

6

6

6

12

Gyanú esetén célzott vizsgálat

 

 

 

 

A vizsgáló módszer megválasztása a klinikus döntése, mely a kockázati tényezők, a klinikai kép és gyanú mérlegelésén alapul (szükség esetén CT vagy MR vizsgálat végzendő).

 

Stádium IV, disszeminált betegségben a kontrollok gyakorisága a klinikumtól függ.

 

2.2.1.Fizikális vizsgálat

A primer tumor műtéti hegének, az elvezető nyirokrégiónak és a nyirokutak bőrének áttapintása.

A beteg bármilyen panaszánál ki kell zárni az esetleges összefüggést melanoma áttét kialakulásával, célzott laboratóriumi, illetve képalkotó eljárással.

Panaszmentes esetben a primer tumor prognosztikus faktorai, lokalizációja alapján történik különböző gyakorisággal, időszakos kontroll.

2.2.2.Képalkotó diagnosztikus eljárások

-     mellkas rtg, vagy CT fél-egy évente

-     hasi UH, oculáris melanománál különös figyelemmel a májra MR-rel kiegészítve szükség esetén,  anogenitalis, gluteális lokalizációnál a kismedencére, félévente

-     agyi-nyaki CT, MR

-     PET vagy PET/CT vizsgálat jelentőségét a staging-restagingben, illetve magas kockázatú léziók esetén a betegkövetésben (A melanoma malignum mindezen esetekben A-szintű indikációval rendelkezik!)

 

3. Gyógykezelés

A kezelés általános elvei

A melanoma viszonylagos ritkasága, egyedi biológiai tulajdonságai miatt, célszerű már a diagnózis gyanújával olyan intézménybe küldeni a beteget, ahol a kórismézésben, valamint az összes várható daganatos kóresemény kezelésében jártas szakembergárda, illetve a komplex terápiát lehetővé tevő eszköz elérhető.

Már az első klinikai vizsgálat alapján felállítandó terápiás terv.

Mind a téves iránydiagnózis, mind a rosszul felbecsült prognosztikai faktorok hátrányosan befolyásolhatják a beteg kórlefolyását.

A melanoma kórlefolyása klinikailag és prognosztikailag élesen eltérő stádiumra, - primer lokalizált melanoma, (I-II) a regionálisan áttétet adó (III), valamint a távoli szerveket érintő, disszeminált melanoma (IV) - különül, eltérő terápiás megközelítéssel és lehetőségekkel.

 

3.1. Sebészi kezelés

3.1.1. A primer, lokalizált melanoma

Kezelésében a sebészeti eltávolítás szükségessége vitathatatlan. A primer tumor eltávolítás többnyire helyi érzéstelenítésben kivitelezhető.

Melanoma gyanúja esetén az elváltozás teljes kimetszése javasolt szövettani vizsgálat céljából. A biztonsági udvar az anatómiai régióknak megfelelően 3-5 mm legyen, és a kimetszés módja illeszkedjen a további terápiás tervbe. (széles excízió, őrszem biopszia)

Melanoma esetén kerülendő a próbakimetszés, kivéve egyes lokalizációk, ahol a teljes kimetszés csonkolással járna (szemhéj, köröm, kéz-, lábujj, stb) megengedett a teljes vastagságú próbakimetszés, felkészülve a szövettan alapján szükségessé váló definitív műtétre. A próbakimetszésnek a daganat legmélyebb részéből kell történnie. A végleges sebészi excizió biztonsági zónája a melanoma vastagságához igazodik.

A több évtizedes vitát a kérdésről számos randomizált vizsgálat eredménye zárta le.

Eszerint 1 mm vastagság alatt 1 cm-es biztonsági zóna elegendő. (evidenciaszint Ib) 1-2 mm között 1-2 cm (evidenciaszint Ib), míg 2 mm feletti vastagságnál 2 cm javasolt. (evidenciaszint Ib) (Veronesi, 1991, Balch 1993)

In situ melanoma esetén gyakorlati megfigyelések arra utalnak, hogy 5 mm-es biztonsági zónával már tumormentes széleket lehet biztosítani. (evidenciaszint III)

Melanoma esetében a lokalis kiújulás aránya magas. Ugyanakkor a folyamatot nem a sebészi zóna nagysága, hanem a tumor vastagságával jellemezhető tumoros progresszió előrehaladottsága határozza meg. A lokális recidívák kialakulását a széles excízió csökkenti, de a túlélést nem befolyásolja. A melanoma kezdeti, még lokálisan proliferáló növekedési fázisában a lokalizált tumor kimetszése után maradhatnak reziduális tumorsejtek. Mindezek miatt szükséges a WHO által javasolt biztonsági zóna pontos betartása.

 

Tumor mélység

Biztonsági zóna

 In situ

0,5 cm

<1 mm

1 cm

1-2 mm

1 cm

2-4 mm

2 cm

>4 mm

2 cm

 

A primer melanoma fej-nyaki lokalizációja speciális szakmai megközelítést kíván!!

 

A primer melanoma eltávolítása dermatoonkológiában jártas bőrgyógyász véleménye alapján megfelelő szövettani háttérrel rendelkező, a beteg további sebészeti ellátását biztosítani tudó sebészeten történjen, meghatározott biztonsági zónával, fasciáig terjedően. 

Bizonytalan klinikai diagnózis esetén in toto excízió javasolt, majd a diagnózis szövettani verifikálását követően, a paraméterek alapján történjen, 4 héten belül a definitív műtét, megfelelő biztonsági zónával.

Lentigo maligna kérdéses operabilitása estén a sugárterápia alternatív lehetőség.

Bizonyos anatómiai szituációkban fentiekben részletezett elvek nem, vagy alig kivitelezhetők.

Subunguális melanoma esetében az amputáció az izület feletti csont magasságában történik. Csonkoló műtét csak klinikailag egyértelmű diagnózis alapján indokolt. Bizonytalanság esetén szövettani verifikálás indokolt előzetesen, vagy intraoperatíve.

 

A daganat onkológiai határainak kijelölése és ép széllel történő eltávolítása után kerülhet sor a hiányzó szövetek pótlására. Szövettani vizsgálattal meg kell győződni a daganat teljes eltávolításáról. A daganat maradéktalan eltávolítása után, a funkcionális anatómiai tartófunkció, izomműködés csökkenés vagy kiesés helyreállítható. A szövethiány pótolásakor törekedni kell a daganat eltávolításakor keletkezett esztétikai torzulás csökkentésére vagy megszüntetésére.

 

A daganat eltávolítása után keletkező szövethiány pótlása különböző módszerekkel történhet:

-     sebzárás primer varrattal

-     bőr szabad átültetéssel

-     helyi-, távoli- valamint mikrosebészeti lebenyekkel

-     környező szövetek megnyújtásával.

 

A helyreállító műtét elvégezhető a daganat eltávolítása után azonnal vagy később, választott időben. Törekedni kell arra, hogy a helyreállító műtét az eredetihez hasonló funkcionális és esztétikai értékű állapotot hozzon létre. A szövetpótlás során, az adóhelyen keletkező esztétikai torzulást, működészavart a legcsekélyebb mértékűvé kell tenni.

 

Kiújulásra hajlamos daganatok esetén, a tumor eltávolításakor, a funkcionális és esztétikai szempontból kedvezőbb lebenyek helyett, a daganat korai kiújulásának felismerése érdekében bőr szabad átültetés végezhető. Helyi daganat kiújulás és távoli áttét mentesség esetén, onkológiai szempontból indokolt időtartam (minimum egy év) eltelte után a végleges helyreállító műtét elvégezhető.

 

Amennyiben a primer melanoma eltávolítása technikailag nem valósítható meg, vagy aránytalanul súlyos deformitást eredményezne (arc, talp) a daganat legmélyebb részletének excízióját és verifikálását követően, a reziduum sugárkezelése javasolt.

 

3.1.2. A nyirokrégió sebészete

Az őrszem vagy sentinel nyirokcsomó biopsziája és vizsgálata részévé vált a melanoma legújabb, 2002 óta elfogadott stádium beosztásának.

A lymphoszcintigráfia során ábrázolódott és a primer tumor eltávolítása során peritumoralisan injiciált, vitalis festékkel jelzett őrszem nyirokcsomó célzott felkeresése és hisztológiai feldolgozása alapján születik döntés a blokk-disszekcióról, melyet csak abban az esetben végeznek el, ha a feldolgozott nyirokcsomó tartalmaz mikrometasztázist.

Az új sebészi módszer vitathatatlan előnye, hogy megkíméli a betegeket a feleslegesen végzett profilaktikus blokk-disszekciótól, lehetőséget ad a stagingre, nem marad bizonytalanság a nyirokcsomók állapotát illetően. (evidenciaszint Ia) (Paek, Cancer 2007)

A szövettani feldolgozás során már néhány sejtből álló daganatos mikrometasztázist is kimutatnak a fentebb részletezett metodikával.

A melanoma legjelentősebb prognosztikai tényezőjének tekintjük jelenleg, hogy az u.n. őrszem nyirokcsomó tartalmaz e melanoma átétet vagy sem. (evidenciaszint Ib). Szignifikáns különbség mutatkozott a sentinel negatív és pozitív betegek melanomával összefüggő túlélésében. (evidenciaszint Ia) (Johnson, 2006., Morton, 2006.)

Helyes, ha a primer daganat eltávolítása és az őrszemnyirokcsomó biopszia között 4-6 hete várunk, mert ezzel megelőzhetjük, hogy a primer tumor eltávolításával egyidejűleg a tumor és nyirokrégió között haladó, az u.n. intransit tumorsejtek, a műtétet követően érve el a régiót, később manifesztálódó áttét kiindulásául szolgáljanak. (evidenciaszint III)

Jelenlegi gyakorlat szerint igazolt őrszem metasztázist követően blokk-disszekció történik. Ha több régióban is mutatkozik érintettség, több régiós disszekcióra nem kerül sor. Ha a lymphoszcintigráfia mély testüregi (retroperitoneális, mediastinális) elvezetést mutat, onnan nem történik meg az őrszemnyirokcsomó eltávolítása.

Jelenleg még folyamatban levő klinikai tanulmány arra keresi a választ, hogy mikroszkópikus áttét esetén végzett blokk-disszekciónak van e kedvező hatása a túlélésre.

A nyirokelvezetés vizsgálata, az őrszem biopszia indikációja

-        az 1 mm-nél vastagabb, 1-4 mm közötti primer melanoma

-        1 mm vastagság alatt csak egyidejű ulceráció, és/vagy Clark IV-V. szint, vagy kifejezett regresszió mellett

-        4 mm felett, ulceráció nélkül, vitatott a szükségessége

Emellett jelentősége, hogy kiválasztja azokat, akiknél a regionális disszekciót el kell végezni. Az esetek kb. 20%-ában a disszekátumban további áttétes nyirokcsomókat lehet kimutatni.

A megfelelően radikális disszekciót az eltávolított és patológiailag feldolgozott nyirokcsomók száma támasztja alá. Az inguinában ez legalább 10, az axillában minimum 15, míg a nyakon 15 nyirokcsomót jelent.

Monolokalizált, azaz klinikailag csak egy nyirokrégiót érintő – citológiával alátámasztott – metasztázis esetén a nyirokrégió blokk-disszekciója javasolt, több régiót érintő metasztázis esetén a sebészet szerepe háttérbe kerül.

Hónalji disszekció az I.II és III.szintű nyirokcsomók komplett exstirpációját jelenti.

Az inguinális régióban u.n. superficiális disszekciót követően 5-25%-ban regionális recidívát várhatunk, ezért radikális inguinális disszekció a korrekt eljárás.

A mély inguinális nyirokcsomók exstirpációjának, az ileo-inguinális blokk-disszekciónak indikációja vitatottabb. Sokan a Cloquet csomó tumoros érintettségét tartják indoknak az elvégzéséhez, mások három superficiális nyirokcsomó áttét jelenléte alapján terjesztik ki a műtétet. (evidenciaszint III) (Shen, 2000, Cancer J/)

 

Az eljárás alapfeltétele korszerű izotóp laboratórium és jól működő pato-diagnosztikus háttér.

 

3.2. Gyógyszeres kezelés

3.2.1. Monokemoterápia

A legáltalánosabban használt, mindmáig a leghatásosabbnak tartható szer a DTIC (dacarbazine). 15-25%-is a response rate-je, elsősorban a bőr, nyirokcsomók és tüdő áttétek reagálnak, míg legkevésbé a máj, csont és agy áttétei. /Serrone L J Exp Clin Cancer Res 19:21-34. 2000.)

Általános alkalmazása a 4 hetente ismétlődő 5 napos ciklus, 250 mg/m2 adagolásban. Ambulánsan is tolerálható, lökésben, antiemetikummal együtt, 850 mg/m² dózisban.

Anitrosourea csoportot lipid oldékonysága miatt nagy elvárással alkalmazták agyi áttétek kezelésében, azonban a reakciós ráta 8-10% között van. Egyedül a fotemustine eredményezett 20%-ban mérhető csökkenést az agyi áttéteknél. (evidenciaszint II) (Avril 2004)

Használatos még monoterápiában a ciszplatin 50-100 mg/m² adagolásban, rokonvegyülete a carboplatin kevesebb mellékhatással járó, bizonyíthatóan aktív szer a melanoma kezelésében.

 

3.2.2. Polykemoterápia

Számos kombináció alkalmazása terjedt el, a teljesség igénye nélkül említjük meg a leggyakrabban alkalmazott kombinációs sémákat. (Eigentler TK: Lancet Oncol 4:748-59.2003.)

Az u.n. BOLD séma szerinti kombináció bázisvegyülete szintén a dakarbazin, melyet 5 napon át, 200 mg/m2 dózisban adnak, kiegészítve Vincristinnal, CCNU-val (BiCNU), illetve Bleomycinnel.

Jó response rate érhető el a Darmouth sémával (ciszplatin, DTIC, BiCNU és tamoxifen), interferon-interleukin kombinációjával vagy anélkül. (evidenciaszint II) (Chapman 1999., Legha 1998.)

Az interferonnal való kombináció valamennyi séma esetében szóba jön.

 

3.3.Immunterápia

3.3.1. Interferon

Jelenleg az egyetlen hatásosnak tartott adjuváns szer melanoma kezelésében az interferon-α, melynek immunmoduláló és a direkt antiproliferatív hatása jelenti a reményt keltő terápiás aktívitást.

Az interferon alfa (-2a és -2b) szignifikáns terápiás hatása prospektív, randomizált vizsgálatokban bizonyítást nyert, mégis a kezelendő betegcsoport kiválasztása, a dozírozás és a kezelés időtartama a mai napig vitatott.

>1,5 mm-nél vastagabb primer tumor esetén (II A felett) az alacsony dózisú interferon javasolható (heti 3x3ME max. 18 hónapig). Ezen kezelés mellett nőtt a tünetmentes túlélés. (evidenciaszint II) Nyirokcsomó áttét esetén a sebészi ellátást követően magas dózisú interferon adása mellett észlelték a túlélés szignifikáns javulását. A kezelés csak abban az esetben adható, ha a mellékhatások ellátására a megfelelő háttér biztosítva van, mivel a magas dózis számottevő mellékhatással jár. (evidenciaszint II) (Eggermont AM, 2005, Grob 1998. Hancock 2004., Pehamberger 1998.)

 

3.4. Sugárterápia

Konvencionális frakcionálással (2 Gy/nap) az összdózis általában 50-60 Gy, és +/- 10-20 Gy boost a maradék tumorra. Az optimális frakcionálás nincs meghatározva. A hypofrakcionálást (6 Gy/frakció, két kezelés hetente, összesen 30 Gy) a betegek általában jól tolerálják (evidenciaszint III)

 

3.4.1 Primer sugárkezelés

Az in situ melanomát műtéttel kell gyógyítani. Nagy kiterjedésű, biztonsággal nem eltávolítható elváltozás (fej-nyak) besugárzással kezelhető. Ajánlott dózis 60 Gy (hagyományos frakcionálással). A kiújulás gyakorisága 7-10 %. (evidenciaszint III).

 

3.4.2. Adjuváns sugárkezelés

a) Lokális

1.      A primer tumor eltávolítása makroszkóposan nem volt teljes, és reexcízió nem történt

2.      Mikroszkóposan daganat maradt vissza, és ismételt kimetszés nem történt

Ajánlott dózis: 30x2 Gy (evidenciaszint III-IV)

 

b) Regionális

Nyirokcsomó disszekció után javasolt a sugárkezelés, ha három vagy több nyirokcsomóban volt áttét, az áttétes nyirokcsomó nagysága legalább 3 cm, az áttét a nyirokcsomó tokját áttörte, áttétes nyirokcsomó maradhatott vissza.

Ajánlott dózis: 25x2 Gy, vagy 20x2.4 Gy (evidenciaszint II-III)

 

3.4.3. Recidíva sugárkezelése

Lokális recidíva - szatelliták, in-transit recidíva: ajánlott dózis 30x2 Gy, vagy 10x3 Gy palliatív kezelés, a betegség kiterjedése és a beteg állapota szerint. (evidenciaszint III)

Regionális recidíva: nem operálható elváltozás, dózis mint előbb. Disszekció után 25x2 Gy (evidenciaszint III)

 

3.4.4. Távoli áttét sugárkezelése

A palliatív dózis általában 10x3 Gy (III evidencia).

Agyi áttét: 1-2 góc (< 4 cm), sztereotaxiás besugárzás, 20-25 Gy; Multiplex áttét: egészkoponya besugárzás: 10-13x2 Gy; Temozolomide és szinkron koponya sugárkezelés a túlélést meghosszabbíthatja nem operálható áttétek esetében ( III evidencia).

Szem – orbitális áttét, beteg általános állapota jó, 25x2 Gy, szemlencsekíméléssel.

Mediastinalis áttét: 10x3 Gy. 

Csont áttét: 10x3 Gy.

 

3.5. A választható kezelési eljárások a különböző kliniko-patológiai szituációhoz igazodva

3.5.1. Primer melanoma

-     In situ melanoma(lentigo maligna, melanosis circumscripta Dubreuilh)

A klinikai képet szabálytalan alakú, egyenetlen, sokárnyalatú barna-fekete folt alkotja, többnyire solarisan károsodott, atrophiás bőrön.

5 mm biztonsági zónával való sebészi excísió javasolt. A képlet nagy mérete, idős kor esetén felületi besugárzás ajánlott. A besugárzást a képlet legsötétebb részletéből történő szövettani verifikálás előzze meg.

-     Invazív melanoma

Amennyiben a szabálytalanul pigmentált, melanoma alapos gyanúját keltő képlet tapintás alapján becsült mélysége nem haladja meg az 1 mm-t, elegendő a daganatot 1 cm ép szegéllyel, a subcutisban mélyen vezetett metszéssel eltávolítani. Exulceráció jelenléte esetén a daganatot fokozott rizikójúnak kell tekinteni és a becsült vastagsághoz képest nagyobb biztonsági zónát ajánlott választani.

-     2 mm felettire becsült inváziós mélység esetén2 cm-es biztonsági zóna indokolt.

A mélységi terjedés rossz klinikai felbecsülése, illetve téves klinikai diagnózis miatt a biztonsági zóna hiánya reoperációt indokol, vagy a műtéti terület besugárzását.

A kimetszés orientációja lehetőség szerint kövesse a nyirokelfolyás irányát.

A fej-nyaki és akralis lokalizációban található melanomáknál anatómiai adottságok miatt a radikális elv gyakorlati alkalmazása gyakran nem teljesíthető maradéktalanul.

Subungális melanomáknál a distalis ujjperc amputációja, a lábhát, kézhát melanománál pedig az 1-2 cm-es biztonsági zóna alkalmazása ajánlott a vastagsághoz, mint legfontosabb prognosztikai paraméterhez, igazodva.

Diagnosztikus bizonytalanság esetén az elváltozás 2-3 mm-es szegéllyel való eltávolítása indokolt, lehetőség szerint abban az intézetben, ahol szükség esetén a műtét kiterjesztését, vagy a tumorágy besugárzását elvégzik. Nagy kiterjedésű daganatnál, vagy kényes lokalizációkban (szemhéj, köröm alatt, talp stb.) diagnosztikus kétség esetén semmi nem indokolja a hisztológiai célú próbakimetszés halogatását, mely segíti a szövettan ismeretében az adequát terápia megválasztását, minimalizálja a téves kórisme alapján végzett mutiláció esélyét.

 

A primer melanoma szöveti verifikálását, a prognosztikai paraméterek megismerését követően adjuváns interferon kezelés beállítása jön szóba.

1 mm vastagság felett a sentinel nyirokcsomó felkeresése és vizsgálata alapján indikálandó a régió sebészi ellátása.

Primer melanoma gyanúja esetén indokolt a tervezett műtét előtt kivizsgálás távoli áttét kizárása céljából.

A sebészeti radikalitás mértéke fordítottan aránylik a daganat kiterjedtségéhez.

3.5.2. Relapsus kezelése

3.5.2.1. Lokoregionális kiújulás

-     Lokális recidíva hátterében lehet reziduális daganat, melyre elsősorban akkor kell gondolni, ha a sebészi kimetszés nem volt kellően radikális. Radikális eltávolítást követően kialakult lokális recidíva forrása feltételezhetően mikrometasztázis, ekkor valószínű egyéb lokalizációban is relapsus. Ismételt kimetszés lokális irradiációval kiegészítve ajánlott.

-     In transit metasztázisok jelentik a legfőbb indikációs területét a izolált végtagperfúziónak.

Leggyakrabban melphalant adagolnak, a nagyfokú toxicitás miatt azonban csak arra specializált intézetekben végzik.

Az intraarteriálisan alkalmazott kemoterápia (melphalan, anthracyclinek, cis-platin) a szisztémás toxikus mellékhatások minimalizálása mellett, reagáló esetekben hosszú tünetmentességet, vagy tolerálható tüneteket biztosít.

A kisméretű, kután in transit metastázisok kezelésében a cryoterápia, laser jelenthet átmeneti segítséget. Ugyancsak elérhető átmeneti tünetmentesség intralézionális interferon, kemoterápia, valamint radioterápia alkalmazásával is.

 

-     Regionális nyirokcsomó áttét kezelése

A régióban manifesztálódó áttét esetén átlagosan 70 % körüli gyakoriságban lehet számolni egyidejű, subklinikus távoli metasztázis fennállásával.

A kivizsgálás során daganatmentesnek tartott betegnél is mérlegelhető a regionális disszekció mellett szisztémás kezelés (kemo, kemoimmunth.) bevezetése.

Posztoperatív sugárterápia mérlegelendő, azonban több nyirokcsomó érintettsége, és/vagy a tokot nem respektáló daganat kiterjedés esetén mindenképpen ajánlott.

Inoperábilis nyirokcsomó metasztázis és/vagy távoli áttét egyidejű jelenléte esetén a kemoterápiáé a vezető szerep. Ha a beteg nem kapott korábban kemoterápiát célszerű DTIC monokemoterápiával indítani. A hatástalanság indokolja a polykemoterápia bevezetését, myelosupresszióra utaló jelek hiányában immunterápiával kombináltan. A lokális tumorkontroll fontos eszköze a sugárterápia.

A kemoterápia mellett operábilissá vált, izolált regionális áttét esetén ismét mérlegelendő a disszekció indikálása.

 

3.5.2..2. Távoli metasztázis kezelési lehetőségei

A metasztatizáló melanoma gyógyulási esélyei minimálisak, szórványos 2 éves túlélés érhető el. A túlélési idő és az életminőség függ az áttétek számától és lokalizációjától, valamint az általános állapottól.

Fontos mérlegelendő szempont a várható előny és a mellékhatások aránya. A kezelés indikációjában a várható hatás mértékén kívül a kedvező válasz vagy stagnáció időtartama és az életminőség egyformán jelentősek. Agresszív kezelés bevezetése, vagy folytatása csak a beteg életminőségének tartós, kb. 6 hónapos javulási esélye esetén indokolt.

A terápiás eszköztárból a szisztémás kemoterápiáé a vezető szerep, azonban a különböző áttétes manifesztációknak megfelelően individuális kezelési kombinációknak is helye van.

-     cután, subcután, lágyrész metasztázis eseteiben palliatív sugárkezelés és/vagy sebészi excízió izolált vagy tartósan stabilizálódott áttéteknél

-     cerebrális áttét

Még disszemináció esetén is különleges terápiás elbírálást igényel, idegsebészeti és sugárterápiás konzílium bevonásával. A metasztázis lokalizációja, száma illetve vitális struktúrákhoz való viszonya alapján alakítható ki a terápiás terv;tumorreszekció, sztereotaxiás agyi sugársebészet, teljes agyi besugárzás, vagy ezek kombinációja.

A kemoterápia megválasztásánál fontos szempont a szer lipoidoldékonysága. (fotemustin, temozolamid)

 

-     májmetasztázis

Amennyiben csak a májban mutatható ki áttét, avagy lehet számítani izolált májáttét fennállására (oculáris melanoma eseteiben) racionális kezelési lehetőség az u.n. szelektív kemoterápia, intrahepatikus kemoterápia, mellyel a kemoterápiás szer magas helyi koncentrációja érhető el, a szisztémás toxicitás minimalizálása mellett. Melanomában az adriablastine, és ciszplatin alkalmazása szokásos.

Az embolizáció/ kemoembolizáció alkalmazásának gyakorlatát az a törekvés hívta elő, mely a tumorvascularizációt - a tumornövekedés kritikus tényezőjét - igyekezett blokkolni. A különböző angiographiás technikák, a sebészi ligatura analógiájára, a tumort ellátó arteria elzárására törekednek. A kemoterápiát együtt adagolják az embolizációt kiváltó anyaggal (Lipiodol, Gelaspon) a kezelés kivitelezésére és a szövődménynek elhárítására felkészült centrumokban.

 

Összefoglalva a melanoma korszerű kezelésének jellegzetességeit, megállapítható, hogy az agresszív kezelések háttérbe szorulnak.

A sebészet elsődlegessége a primer, lokalizált melanoma kezelésében van. A regionális áttét megelőzését az őrszem nyirokcsomó felkeresése és a hisztológiai verifikáláson alapuló szelektív blokk-disszekció jelentheti. Az adjuváns interferon alkalmazása az okkult tumorsejtek proliferációjának gátlására és a gazdaszervezet tumorellenes immunválaszának stimulációjára irányul.  A távoli áttétek kezelésében előnyt élveznek a kevesebb általános toxicitással járó célzott terápiák (agyi áttét stereotaktikus irradiációja, áttétes szervek kemoembolizációja, végtag szelektív kemokemoterápia).

A melanoma kezelésében is alapvetően fontos onkológiai alapelv, az életminőség javításának, megtartásának igénye a daganat növekedésének fékezése mellett.

 

4. Gondozás

Lásd: 2.2. Diagnosztikus algoritmus a betegkövetés során

 

Definíciók

Az ajánlásoknál jelölt evidenciaszintek

Ia - randomizált kontrollált vizsgálatok meta-analízisén nyugszik

Ib - legalább egy, randomizált vizsgálat történt

IIa - legalább egy, nem randomizált vizsgálat volt

IIb - legalább egy, jól megtervezett, úgymond experimentális tanulmány van a háttérben

III - nem experimentális, leíró tanulmányra épül

IV - Szakértő csoport közleménye, vagy véleménye/ elfogadott szaktekintély tapasztalata van a háttérben

Clinical Oncology, 13: S212, 2001

MEDLINE, Proceeding of the American Society of Medical Oncology (ASCO)

 

Irodalom

1.      Aloia TA, Gerschenwald JE, Anndtbacka RH et al: Utility of computed tomography  and magnetic resonance imaging staging before completion lymphadenectomy in patioents with sentinel lymph node positive melanoma. J Clin Oncol 24:2858-2865.2006.

2.      Avril MF, Aamdal S, Grob JJ et al: Fotemustine compared  with dacarbazine in patients  with disseminated malignant  melanoma: a phase III study. J Clin Oncol 2004, 22: 1118.

3.      Balch CM., Buzaid AC., Soong SJ. Et al.: Final version of the AJCC on Cancer staging system for cutaneous melanoma . J. Clin. Oncol 19. 3835-3648, 2001

4.      Balch MT., Urist MM., Karakousis CP.e t al.: Efficacy of 2 cm surgical margins for intermediate-thickness melanomas (1-4mm). Result of a multi-institutional randomized trial. Ann. Surg. 218: 262-267, 1993

5.      Ballo MT, Storm EA, Zagars GK et al. Adjuvant irradiation for axillary metastases from malignant melanoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2002, 52: 946-72.

6.      Ballo MT., Ang KK.: Radiation therapy for malignant melanoma. Surg. Clin. North A. 83: 323-42, 2003 .

7.      Berwick M, Armstrong BK, Ben-Porat L et al: Sun exposure and mortality from melanoma. J Nat Cancer Inst 2005, 97:195.

8.      Bramwell V, Bonfill X, Cuzick J et al:  Evidence-based oncology.Edit.by Chris Williams BMJ Publishing Group 2003. 467-497.

9.      Burmeister BH, Mark-Smithers B, Burmeister E et al. A prospective phase II study of adjuvant postoperative radiation therapy following nodal surgery in malignant melanoma. TROG Study 96.06. Radiother Oncol, 2006, 81: 136-142.

10.  Cascinelli N, Bombardieri E, Bufalino R: Sentinel and nonsentinel node status in stage IB and II melanoma patients: two steps prognostic indicators of survival. J Clin Oncol 24: 4464-4471.2006.

11.  Cascinelli N.: Margin of resection in the management of primary melanoma. Semin. Surg. Oncol. 14: 272-75, 1998

12.  Chapman P.B.,,Einhorn .L.H.,, Meyers M.L., Saxman S. et al.: Phase III multicenter surgical randomized trial of the Dartmouth regimen versus dacarbazine in patients with metastatic melanoma J. Clin. Oncol 17: 2745-51, 1999

13.  Eggermont A.M.M.: The role interferon-alpha in malignant melanoma remains to be defined . Eur.J. Cancer 37: 2147-53 2001.

14.  Eggermont AM, Suciu S, MacKie R, et al.Post surgery adjuvant therapy with intermediate doses of interferon alfa 2b versus observation in patients with satge IIb/III melanoma (EORTC 18952): randomized controlled trial. The Lancet 366:1189-1196. 2005.

15.  Eigentler TK, Caroli UM, Radny P, Garbe C: Palliative therapy of disseminated malignant melanoma: a systematic review  of 41 randomized  clinical trials. Lancet Oncol 2003, 4: 748-59.

16.  ESMO minimum clinical recommendation for diagnosis, treatment and follow-up of cutaneous malignant melanoma. Annals of Oncol, 2005, 16 (Suppl. 1): 66-68.

17.  Farshad A., Burg G., Panizzon R. et al.: A retrospective study of 150 patients with lentigo maligna and lentigo maligna melanoma and the efficacy of radiotherapy using Grenz or soft X-rays. Br. J. Dermatol 146: 1042 -1046, 2002

18.  Franco, E.: Chemotherapy of disseminated melanoma with bleomycin, vincristine, CCNU,and DTIC (BOLD regimen). Cancer 63: 1676, 1989.

19.  Franco, E.: Chemotherapy of disseminated melanoma with bleomycin, vincristine, CCNU,and DTIC (BOLD regimen). Cancer 63: 1676, 1989.

20.  Gaspar ZS, Dawber RP. Treatment of lentigo maligna. Australias J Dermatol 1997, 38: 1-6.

21.  Gaudi I., Kásler M.: A rosszindulatú daganatos halálozás változása 1975-2001 között Magyarországon . Magyar Onkológia 46 (4), 291-295. 2005

22.  Gaudi I., Kásler M.: Melanomás megbetegedések a Nemzeti Rákregiszter alapján .Magyar Onkológia 47: 13-17, 2003

23.  Grob JJ., Dreno B.,de la Salmoniere P.et al.:Randomised trial of interferon alfa-2b as adjuvant therapy in resected primary melanoma thicker than 1.5mm without clinically detectable node metastases . Lancet 351: 1905-1910, 1998 .

24.  Hancock BW, Wheatley K, Harris S. et al: Adjuvant interferon in high risk melanoma: the AIM HIGH Study-United Kingdom Coordinating Commitee on Cancer Research randomized study of adjuvant low-dose –extended duration interferon alfa-2a in high risk resected malignant melanoma. J Clin Oncol 2004;22:53-61.

25.  Hofmann M, Kiecker F, Wurm R et al. Temozolomide with or without radiotherapy in melanoma with  unresectable brain metastases. J Neurooncol, 2006, 76: 59-64.

26.  Johnson TM, Sondak, Bichakjian, Sabel: The role of snetinel lymph node biopsy for melanoma:Evidence assesment. J AmAcad Derm 54(1):19-27.2006.

27.  Kirkwood J. Cancer immunotherapy: the interferon-alpha experience. Semin Oncol. 29(3 Suppl 7):18-26, 2002

28.  Kirkwood JM, Manola J, Ibrahim J. et al: A pooled analyzis  of Eastern Coperative Oncology  group and Intergrroup trials of adjuvant high dose interferon for melanoma.  Clin Cancer res 10: 1670/1677.2004.

29.  Legha SS, Ring S, Eton O: Development of biochemotherapy regimen with concurrent administration  of cisplatin, vinblastin, dacarbazine, interferon alfa, and interleukin-2  for patients  with metastatic melanoma. J Clin Oncol 1998;16: 1752-59.

30.  Lens MB, Dawes M: Interferon alfa therapy for malignant melanoma: A Systematic Review of Randomized Controlled Trials. J Clin Oncol 2002; 20: 1818

31.  Lens MB., Dawes M., Newton-Bishop JA.: tumour thickness as predictor of occult  lymph node metastases in patients with stage I and II melanoma undergoing sentinel lymph node biopsy . Br. J. Surg. 89: 1223-27, 2002

32.  Lens, M.B., Dawes, M.: Interferon Alfa Therapy for Malignant Melanoma: A Systematic Review of Randomized Controlled Trials .J Clin Oncol 20: 1818, 2002

33.  Morton DL, Thompson JF,   Cocheóran AJ et al: Sentinel n ode biopsy or nodal observation in melanoma. N Engl J   Med 355:1307-1317.2006.

34.  NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Melanoma, 2007, www.nccn.org

35.  Paek SC, Griffith KA, Johnson TM: The impact of factors beyond Breslow depth on predicting sentinel lymph node positivity in melanoma. Cancer, 109: 100- 108.  2007.

36.  Punt CJ, Eggermont AM. Adjuvant interferon-alpha for melanoma revisited: news from old and new studies . Ann. Oncol. 13(8):1319-20, 2002 .

37.  Radbill AE, Fiveash JF, Falkenberg ET et al. Initial treatment of melanoma brain metastases using gamma knife radiosurgery. Cancer, 2004, 101: 825-33.

38.  Serrone L, Zeuli M, Sega FM et al:Dacarbazine based chemotherapy for metastatic melanomaÍ: thiry-year experience overview. J Exp Clin Cancer Res 19:21-34. 2000.

39.  Shen P, Conforti AM, Essner R, et al: Is the node of Cloquet the sentinel node for the iliac/obturator node group? Cancer J 6:93-97.2000.

40.  Stolz W., Riemann A., Cognetta AB et al.: ABCD rule of dermatoscopy:a new practical method for early recognition of malignant melanoma . Eur. J. Dermatol . 4: 521-527, 1994.

41.  Tsao H, Atkins MB, Sober AJ. Management of cutaneous melanoma. N Engl J Med 351(10):998-1012.2004.

 

Készítették (a képviselt szakterület feltűntetésével):

Dr. Battyányi Zita (bőrgyógyászat)

Dr. Bégány Ágnes (bőrgyógyászat)

Dr. Dobozy Attila (bőrgyógyászat)

Dr. Fodor János, PhD, DSc, sugárterápia, osztályvezető, OOI

Dr. Gilde Katalin (bőrgyógyászat, klinikai onkológia)

Dr. Gödény Mária (radiológia)

Dr. Gulyás Gusztáv (rekonstrukciós sebészet)

Dr. Kásler Miklós (sebészet, klinikai onkológia)

Dr. Köves István (sebészet)

Dr. Liszkay Gabriella (bőrgyógyászat, klinikai onkológia)

Dr. Oláh Judit (bőrgyógyászat)

Dr. Orosz Zsolt (pathológia)

Dr. Remenár Éva (sebészet)

Dr. Somlai Beáta (bőrgyógyászat)

Dr. Török László (bőrgyógyászat)

Dr. Wikonkál Norbert (bőrgyógyászat)

 

Onkológiai fórumok

 

Lokalizációk

 

Onkológiai ellátás minimumfeltételei

 

Onkológiai statisztika