A garat daganatok ellátása

A garat daganatok ellátása

C10, C11, C12, C13, C14

 

A garat daganatait a három anatómiai régióepi-, meso-, hypopharynxszerint tárgyaljuk.

 

I. Az orrgarat daganatok ellátása

 

1. Általános jellemzők

A primer orrgarat daganatok leggyakoribb formája az ún. nasopharyngealis típusú, differenciálatlan laphámrák, előfordul továbbá változóan differenciált klasszikus laphámrák és ritkábban más szöveti kiindulású daganat is (ld. alább: 1.sz. tábla).

 

Az orrgarat-tumorok az ún. ritka fej-nyak tumorok csoportjába tartoznak az orrmelléküregek és a nyálmirigyek tumorai mellett. Ritka tumorként kevesebb lehetőség van ugyan nagyszámú beteget magában foglaló klinikai vizsgálatra, az irányelvben azonban összefoglaljuk a jelenleg rendelkezésünkre álló adatok alapján megfogalmazott szabályokat.

A többi fej-nyak nyálkahártyákról kiinduló laphámráktól eltérően a betegek anamnézisében nem jellemző káros szenvedélyek régi fennállása. Hazánkban ez a daganat ritka, távol-keleti országokban, ahol gyakoribb, EBV-fertőzéssel hozzák kapcsolatba.

Családi halmozódás Európában nem bizonyított

Incidencia Magyarországon 2005-ben: férfi: 95, nő: 48 (Nemzeti Rákregiszter)

Mortalitás Magyarországon 2005-ben: férfi: 27, nő. 16 (Demográfiai Évkönyv)

Az 5-6. évtizedben alakul ki. Az epipharynx daganatok a szervezet összes tumorainak 0,5%-át képviselik. A középkorú emberek megbetegedése. A diagnózis idejében a betegek 70%-ának tapintható nyaki áttéte van. A fej-nyaki rosszindulatú daganatok között itt a leggyakoribb az áttét, a prognózis – ennek ellenére – itt a legjobb.

A leggyakoribb panaszok: halláscsökkenés, krónikus fülfolyás olyan emberekben, akiknek korábbi életükben nem volt fül-problémájuk, orrlégzési zavar, orrhangzós beszéd, fejfájás, a nyak mindkét oldalán megjelenő megnagyobbodott nyirokcsomók. A daganatra sok esetben a nyaki áttétek megjelenése hívja fel a figyelmet.

A daganat az epipharynx nyálkahártyájáról indul ki. A többi fej-nyak rákhoz hasonlóan leggyakrabban a regionális nyaki nyirokcsomókba ad áttétet, jellemzően a n. accessorius menti láncba. Távoli áttét leggyakrabban a tüdőben jelentkezik, de máj- és csontáttétek megjelenésére is számítani kell, ezért előrehaladott epipharynx tumorok esetén a távoli áttét keresése fontos. 

A többi fej-nyak daganattól eltérően nem jellemző kísérő betegségek jelenléte.

2. Diagnosztikai eljárások

2.1. Anamnézis

Családi anamnézis, daganatos betegségek

Korábbi betegségek

A daganattal kapcsolatos panaszok

Alkohol, nikotin, egyéb izgatószerek használata

Munkahelyi, környezeti hatások

2.2. Fizikális vizsgálat

-     megtekintés (nyaki asszimmetria),

-     tapintás (nyaki nyirokcsomók)

-     rutin fül-orr-gégészeti vizsgálat

-     a fogak állapotának felmérése, fogászati szanáció

2.3. Laboratóriumi vizsgálatok

rutin vérkép, vércsoport, részletes coagulogram és klinikai kémia, nem laphám eredetű daganat esetén szükség szerint tumor marker vizsgálatok. Antitest-vizsgálatok az Epstein-Barr-vírus kapcsán: IbA antitestek a viralis capsid antigen ellen (a-VCA), IgG antitestek a korai antigén ellen (a-EA).

2.4. Képalkotó diagnosztikai vizsgálatok

CT/MRI vizsgálatot a tükörvizsgálatok kiegészítéseként szükséges elvégezni, mert pontosabb információt nyújtanak a tumor környezethez való viszonyáról. Egyidejűleg a nyaki nyirokcsomókról is felvilágosítást adnak.

 

A garat daganatainál kiemelendő az MR jelentősége, mert bár a CT egyszerűbben alkalmazható, könnyen standardizálható képalkotás, de az MR pontosabb. Tumor terjedés meghatározására az MR általános pontossága 90-96%. UH/CT/MR-rel a nyirokcsomók állapotáról is felvilágosítást kapunk és UH-vezérelten szövetmintát is nyerhetünk belőlük.

 

Amennyiben az aspirációs citológia malignitást igazolt, a továbbiakban CT/MR szükséges a pontos stádium meghatározáshoz a nyaki- és szükség esetén a mellkasi viszonyok felmérésére is. Előrehaladott stádiumú daganatnál a PET/CT a staging vizsgálatok része, a távoli metasztázisokat keressük vele. PET/CT javasolt Gr 2-3 szövettani grade és N 2-3 nyaki nyirokcsomóstátus esetén a távoli áttétek kimutatására. (evidenciaszint III)

 

A PET/CT hasznos lehet a terápiás válasz kiértékelésére, recidíva vizsgálatára, restagingre is.

2.5. Fül-orr-gégészeti vizsgálat

direkt epipharynx tükrözés endoszkóppal

2.6. Aspirációs citológia

2.7. Szövettani vizsgálat

Műtét előtti szövettani vizsgálat. Az onkoterápia előtt a tumor szövettani igazolása minden esetben kötelező.

-  Műtét alatti szövettani vizsgálat. Leggyakrabban a reszekciós vonalban metszlapot vagy/és a nyaki nyirokcsomókat vizsgáljuk a tumoros infiltráció kizárására vagy igazolására.

-  Műtét utáni szövettani vizsgálat. A műtéti úton eltávolított specimen részletes szövettani feldolgozása. A szövettani diagnózis felállítása a WHO-osztályozás alapján történik (ld. 1.sz. tábla).

 

1.sz. tábla

A szájüreg, garat, gége és trachea rosszindulatú daganatainak szövetteni típusai (WHO 2005.)

 

Malignus epithelialis tumorok

Laphámrák

-     Verrucosus carcinoma

-     Basaloid laphámrák

-     Papillaris laphámrák

-     Orsósejtes laphámrák

-     Acantholyticus laphámrák

-     Adenosquamosus carcinoma

Lymphoepithelialis carcinoma

Giant cell carcinoma

Malignus nyálmirigy típusú tumorok

 

Neuroendocrin tumorok

Tipusos carcinoid (jól differenciált, Grade I neuroendocrin cc)

-     Atipusos carcinoid (mérsékelten differenciált, Grade II neuroendocrin cc)

-     Kissejtes carcinoma, neuroendokrin típus (rosszul differenciált, Grade III neuroendocrin cc)

-     Kombinált kissejtes carcinoma, neuroendokrin tipus

 

Lágyrész tumorok

Haematolymphoid tumorok

Porc-és csonttumorok

Mucosalis melanoma malignum

Áttéti tumorok

 

A régióban leggyakrabban előforduló malignus daganat a laphámrák.

A daganatokat a differenciáltságuk alapján hagyományosan három csoportba sorolják: jól differenciált (Grade I), közepesen differenciált (Grade II), és rosszul differenciált (Grade III). Az osztályozás alapját a mag polymorphia, osztódási aktivitás, keratinizáció képezi. A daganatok többsége közepesen differenciált, s a szöveti grade csak korlátozott prognosztikai értékkel bír az inváziós mintához viszonyítva. A daganat terjedése az invazív fronton vagy expanzív vagy infiltratív illetve keveredve is előfordul. Az expanzív (cohezív) növekedést mutató daganatok jobb prognózisúak, mint az infiltratív (nem cohezív) jellegűek.

 

További hisztopatológiai prediktív faktorok:

-     reszekciós szélek (5 mm: szabad, 1-5 mm között: közeli, kisebb, mint 1mm: érintett)

-     proliferációs aktivitás

-     lymphovasculáris és perineurális terjedés

-     nyirokcsomó metasztázisok extracapsuláris terjedése

 

Sentinel nyirokcsomó vizsgálata

Műtét közben sentinel nyirokcsomó vizsgálata:

Kezdetben a fagyasztásos szövettani vizsgálatot helyezték előtérbe.

Jelenleg az imprint citológiai vizsgálat az ajánlott módszer a nyirokcsomók vizsgálatára.

Sentinel nyirokcsomó szövettani feldolgozása:

-  2,5 mm vastag szeletek a hosszanti tengely mentén sorozatmetszet 150 mm-es intervallumokban 1HE, 1IH

-  negatív CK reakció, negatív nyirokcsomó

-  pozitív CK reakció, HE metszetben megkeresni az atípusos, tumorsejtnek megfelelő sejteket.

-  ha a HE metszetben is azonosítani lehet, akkor fogadható el.

 

Pozitív nyirokcsomó esetén (bármilyen típusú metasztázis) kötelező a nyaki blokk-disszekció.

A sentinel nyirokcsomó vizsgálata jelenleg experimentális eljárás, prospektív klinikai vizsgálatok részét képezi.

Nyirokcsomó státusz megítélése:

-     metasztázis jelenléte

-     metasztatikus nyirokcsomós régió megadása

-     adott régióban vizsgált nyirokcsomókból mennyi a metasztatikus

-     tokinfiltráció, tokáttörés jelenléte

2.8. EKG, szívultrahang

2.9. Kiegészítő (staging) vizsgálatok

Képalkotó diagnosztikai vizsgálatok

Mellkas: szummációs kétirányú röntgenfelvétel, amennyiben eldöntendő vagy kiegészítendő információ szükséges a mellkasi folyamatról, mellkasi CT vizsgálat szükséges.

Hasi szervek, máj: UH, CT és/vagy MR

Csont: csont metasztázis klinikai gyanújakor csont szcintigráfia, annak pozitivitása esetén a csontscannel korreláló röntgenfelvétel szükséges. Kérdéses esetben vagy kiegészítendő céllal, illetve a korábbi vizsgálatok negativitásakor a fájdalmas helyről MR/CT végzendő.

Távoli tumor szóródás pontosítására: PET/CT

 

2.sz. tábla:

TNM klinikai osztályozás

A TNM-klasszifikáció csak a carcinomákra érvényes. Szövettani diagnózis kötelező.

 

Szájgarat

T1          2 cm vagy annál kisebb maximális átmérőjű tumor

T2          A tumor (legnagyobb átmérője) nagyobb, mint 2 cm, de nem nagyobb, mint 4 cm.

T3          A tumor nagyobb, mint 4 cm – ráterjedhet az orr- vagy algarat nyálkahártyájára, de nem terjed mélyebben a szomszédos szövetekre (izmokra, csontra).

T4          A tumor ráterjed a nyak lágyszöveteire és a paravertebrális fasciára/izmokra.

Orrgarat

T1          A tumor

T2A       A tumor az orrgaratra és/vagy az orrüregre terjed – parapharyngealis mélybeterjedés nélkül.

T2B       A tumor az orrgarat és/vagy az orrüreg felöl a parapharyngealis térbe terjed.

T3          A tumor a csontra vagy az orrmelléküregekre terjed.

T4          A tumor a koponyaűrbe terjed, beszűrve az agyidegeket, a halántéki, szemüreg vagy az algarat területeit

Algarat

T1          2 cm vagy annál kisebb maximális átmérőjű tumor.

T2          A tumor (legnagyobb átmérője) nagyobb, mint 2 cm, de nem nagyobb, mint 4 cm.

T3          A tumor nagyobb, mint 4 cm vagy ráterjed a gége területére, de nem terjed mélyebben a szomszédos szövetekre (izmokra, csontra).

T4          A tumor beterjed a gége területére, a pajzs-porc-hártyára, a nyak lágyszöveteire vagy a csigolya-testekre.

 

N/pN    regionális nyirokcsomók

NX            Regionális nyirokcsomó nem igazolható.

N0             Nincs regionális nyirokcsomóáttét.

N1             Áttét szoliter ipsilateralis nyirokcsomóban, 3 cm-es vagy annál kisebb maximális átmérővel.

N2             Szoliter, 3 cm-nél nagyobb, de 6 cm-nél nem nagyobb ipsilateralis nyirokcsomóáttét: vagy többszörös ipsilateralis nyirokcsomóáttét, melyek közül egyik sem nagyobb, mint 6 cm: vagy kétoldali, vagy ellenoldali nyirokcsomók, melyek közül egyiküknek sincs 6 cm-t meghaladó átmérője.

N2a           Szoliter, ipsilateralis nyirokcsomóáttét, átmérője több, mint 3 cm és kevesebb, mint 6 cm.

N2b           Többszörös ipsilateralis nyirokcsomóáttét, egyiküknek sincs 6 cm-t meghaladó átmérője.

N2c           Kétoldali, vagy ellenoldali nyirokcsomók, melyek közül egyikük átmérője sem haladja meg a 6 cm-t.

N3             Nyirokcsomóáttét 6 cm-t meghaladó átmérővel.

 

Megjegyzés. A középvonalban elhelyezkedő nyirokcsomók ipsilateralisnak tekintendők.

 

M – Távoli áttétek

MX            Távoli áttét nem igazolható.

M0             Távoli áttét nincs.

M1             Távoli áttét(ek).

 

pTNM patológiai klasszifikáció

ApT, pN, pM kategóriák megfelelnek a TNM kategóriáknak.

 

pN0        A szelektív nyaki blokk-disszekció útján nyert szövetmintából lehetőség szerint 6 vagy több nyirokcsomó szövettani vizsgálatát kell elvégezni.

A radikális vagy módosított nyaki blokk-disszekció anyagából legalább 10 nyirokcsomó szövettani vizsgálatát kell elvégezni. Amennyiben a vizsgált nyirokcsomók negatívnak bizonyulnak, de a megkívánt nyirokcsomószám nem áll rendelkezésre, a besorolás pN0. Amennyiben a méret a pN-klasszifikáció egyik kritériuma, úgy a méret az áttétre, nem a teljes nyirokcsomóra értendő.

 

Stádiumbesorolás

Stádium 0                                Tis                            N0                            M0

Stádium I                                T1                             N0                            M0

Stádium II                               T2                             N0                            M0

Stádium III                             T1,T2                        N1                            M0

                                                T3                             N0, N1                     M0

Stádium IV A                         T1, T2, T3                N2                            M0

                                                T4a                           N0, N1, N2              M0

Stádium IV B                         bármely T                 N3                            M0

                                                T4b                           bármely N                M0

Stádium IV C                         bármely T                 bármely N1              M1

2.10. Diagnosztikai algoritmus

2.10.1. Diagnosztikai algoritmus a kivizsgálás során

Anamnézis

Fizikális vizsgálat

Indirekt és direkt endoszkópos garat-gégevizsgálat

Szövetmintavétel

Staging vizsgálatok; N2, N3 stádium és WHO Gr 2 szöveti differenciáltsági fok mellett PET/CT indokolt.

2.10.2. Diagnosztikai algoritmus a betegekkövetés során

Fizikális vizsgálat és endoszkópos (direkt) tükrözés az első évben 1-3 havonta, 2 évig 2-4 havonta, 3-5 évig 4-6 havonta, utána évente.

Mellkas-röntgenvizsgálat (az 1. évben félévente, az 5. évig évente indokolt).

Nyaki CT és/vagy MR: recidívára magas rizikó esetén a kezelés befejezését követő évben 4 havonta, azután félévente, illetve klinikai tumor gyanú esetén.

Aspirációs citológia

         regionális nyaki áttét megjelenése, ill. lokális recidíva esetén.

Szövettani vizsgálat

         recidíva gyanúja esetén.

Laboratóriumi vizsgálat - Az Epstein–Barr-vírus viralis capsid antigen elleni IgA antitestek és a korai antigén elleni IgG antitestek követése prognosztikai szempontból indokolt. Az a-EA növekedése a tumordiagnózist követő első évben rossz prognózisra utal.

3. Gyógykezelés

A betegek kezelésekor a kombinált kemoterápia, a biológiai terápia, a sebészi kezelés, a radioterápia és ezek együttes alkalmazása egyaránt szóba jön.

3.1. Sebészi kezelés

E tumorok primer kezelése sugár vagy kemoradioterápia, műtét a reziduális tumor, elsősorban a nyaki nyirokcsomóáttétek kezelésében jön szóba (ld. nyaki áttétek kezelése). (evidenciaszint III)

 

3.2. Gyógyszeres kezelés

3.2.1. Metasztatikus, illetve recidiváló betegség gyógyszeres kezelése

Előrehaladott tumorok esetén a radiokemoterápia a standard kezelés, (evidenciaszint II.) (ld. 3.3.2. radiokemoterápia).

A metasztatikus, illetve távoli áttétes betegek kezelésekor cél a progressziómentes és a teljes túlélés meghosszabbítása, az életminőség javítása, a tünetek enyhítése.

A kemoterápia monoterápiaként és kombinációs formákban egyaránt alkalmazható. A válaszadási arány monoterápia esetén 15-35 %, kombinált kezelésnél 30-40 %.

Kombinált vagy monoterápiaként alkalmazott kemoterápia során minden 2. ciklus után képalkotó vizsgálat szükséges a progresszió kizárására. Progresszió esetén a terápia megszűntetése, lehetőség szerint más terápia választása, vagy optimális tüneti kezelés szükséges. Kemoradioterápiát követően az utolsó kezelés után 10-12 héttel végzendő képalkotó kontroll a további terápia meghatározása céljából.

 

Methotrexat                               40-60 mg/m2                   hetente egyszer

 

Docetaxel                                   40 mg/m2                        hetente

 

Docetaxel                                   100 mg/m2                      3 hetente

 

Ciszplatin                                   100 mg/m2                             1. nap,

folyamatos 5-Fluorouracil          1000 mg/m2                    1.-4.(5.) nap,

3 hetente ismételve.

 

Docetaxel                                   75 mg/m2                                1. nap,

ciszplatin                                    100 mg/m2                      1. nap

folyamatos 5-Fluorouracil          1000 mg/m2                          1.-4. (5.) nap,

3 hetente ismételve                   

 

Carboplatin                                300 mg/m2                             1. nap,

folyamatos 5-fluorouracil           1000 mg/m2                          1.-4. napon (naponta)

 

Paclitaxel                                    175 mg/m2                             1. nap,

Ifosfamid                                   1000 mg/m2                          1.-3. napon,

Carboplatin                                AUC 6                           1.napon

 

Docetaxel                                   75 mg/m2                                1.nap,

Ciszplatin                                   75 mg/m2                                1.napon,

3 hetente ismételve

 

1.   Ciszplatin100 mg/m2 1.nap, Bleomycin 15 mg bolusban 1.nap majd 16 mg/m2 folyamatos infúzióban a Bleomycin 1.-5. nap, folyamatos 5 –Fluorouracil 650 mg/m2 naponta 1.-5. nap.

 

2.   Ciszplatin 100 mg/m2 1.nap, epirubicin 70-80 mg/m2 1.nap, Bleomycin 15 mg bolusban 1.nap majd 16 mg/m2 folyamatos infúzióban a Bleomycin 1.-5.nap.

 

3.3. Sugárterápia

3.3.1. Definitív radioterápia

≥ 70 Gy a primer tumorra és a kimutatott nyaki áttétekre

≥ 50 Gy a kisebb rizikójú nyirokrégióra

A sugárkezelés technikája nagymértékben befolyásolja mind a tumor-kontrollt, mind a kezelés mellékhatásait. 3D konformális vagy IMRT sugárkezelés javasolt. A céltérfogat meghatározás és az optimális dóziseloszlás képalkotó vizsgálatokon alapuló megtervezésekor az orrgarattumorok terjedési törvényszerűségeinek alapos ismerete, és a fej-nyak tumorok sugárkezelésében való jártasság szükséges.

T1-T2       Sugárkezelés csak ultrafeszültségű sugárforrással végezhető /telekobalt, lineáris gyorsító/. A sugárkezelés dózisa 66-74 Gy Szövettani szerkezet szerint lehetőleg radiokemoterápiás kezelés javasolt.

Boost intraluminalis kezelés maradéktumor esetén ajánlott 10-16 Gy dózisban frakcionáltan megfelelő after loading applikátor segítségével.

Mezőhatárok: A besugárzás a koponyabázistól a kulcscsontig, elől a choanakig, hátul az accessorius láncot is magába foglalva történik. A felső mezőszél esetén védendő a középfül és a cerebrum sugármezőbe eső része. Tekintettel arra, hogy a gerincvelő toleranciadózisa 44-46 Gy, ezért ezen dózisnál számítógépes dózistervezés alapján a mezőket szét kell választani. A hátsó parajugularis és az accessorius lánc besugárzása a teljes dózisig történik, ezen terület sugárkezelését megfelelő energiájú elektronnal vagy tangencionalis nyaki mezőkkel látjuk el. Az orrgarati daganatok nagy valószínűséggel adnak kétoldali nyaki metasztázist, ezért mindkét nyakfél nyirokrégióit sugárkezelni kell

T3 –T4      Definitív sugárkezelés: Radiokemoterápia formájában kell a kezelést végezni a dózisok gyakorlatilag megegyeznek a T1-2 esetében leadott dózisnak. A tumorterjedés irányától függően a koponyabázis sugárkezelésének határa felfelé változhat.

Mezőhatárok: A tumor terjedésének irányától függően módosulnak.

a)         felső: a német horizontális felett 2 cm-re,

d)        hátsó: a külső hallójárat vonaláig.

A percutan sugárkezelés intracavitalis brachyterápiával egészíthető ki, akár after loading, akár hagyományos sugárforrással. Az előrement irradiatiotól függően 0,5–1 cm-re dozírozva, 6–15 Gy dózisban egyszeri vagy frakcionált formában.

 

Relapszus sugárkezelése

Teleterápia: az előrement sugárkezelés dózisától függően, 10–24 Gy dózisban, két opponáló, vagy elülső centrált mezőből.

Brachyterápia: az előremenet sugárkezelés dózisától függően frakcionáltan, 6–20 Gy dózisban, 0,5–1 cm referenciapontra számítva.

3.3.2. Radiokemoterápia

Radioterápiával szimultán végzett kemoterápia és/vagy biológiai terápia

 

A radiokemoterápia szignifikánsan csökkenti a lokális recidívák gyakoriságát, növeli a betegek teljes túlélését. Az előrehaladott orrgarat daganatok esetén a radiokemoterápia hatásosabb, mint az önmagában végzett radioterápia. (evidenciaszint II)

Radiokemoterápiás protokoll

Ciszplatin (DDP) 100 mg/m2, 1., 22., 43. napon. (Veseműködés beszűkülése esetén Carboplatin.)

1.-4. napon Carboplatin 70 mg/m2 és folyamatos 5-Fluorouracil 600 mg/m2/nap, 3 hetente ismételve a sugárterápia alatt.

 

Al-Sarraf

 

3.4. Az orrgarat tumorok ellátási algoritmusa(evidenciaszint III)

T1, T2 N0 M0:sugárkezelés az epipharynxra és elektív sugárkezelés mindkét nyaki régióra

T1 N1-3, T2b-T4 N0-3:kemoradioterápia nagy dózisú cisplatinnal, utána cisplatin-5-fluorouracil adjuváns terápia adható

Bármely T, Bármely N, M1:cisplatin alapú kemoradioterápia, majd sugárkezelés a primer tumorra és a nyaki régióra

Ha a primer tumor gyógyult, de residuum van a nyakon: radikális nyaki blokk-disszekció.

4. Rehabilitáció

4.1. Speciális teendők

Műtétet vagy nem műtéti kezelést követően a sebgyógyulás, illetve a kemoradioterápia befejezése után a kiesett vagy sérült funkciók helyreállító sebészi kezelése és/vagy helyettesítése megfelelő szakemberek segítségével.

4.2. Fizikai aktivitás

Az orrgarat daganat sugárkezelésén és nyaki blokk-disszekción átesett betegnek általában komoly mozgáskorlátozottsága nincs. Nyaki blokk-disszekciót követően kialakult nyak- és vállmozgáskor kialakuló fájdalom, váll-gyengeség gyógytornát igényel.

4.3. Diéta

A sugárkezelés késői mellékhatásaként kialakult szájszárazsághoz módosított diéta szükséges.

4.4. Betegoktatás

A kezelés késői mellékhatásaival, és azok elviselésével kapcsolatosan szükséges

 

5. Gondozás

Rendszeres onkológiai kontroll

A beteg re-szocializációjának figyelemmel kísérése, szükség esetén célzott segítése

 

Irodalom

1.      Fandi A, Bachouchi M, Azli N, Taamma A, Boussen H, Wibault P, Eschwege F, Armand JP, Simon J, Cvitkovic E. Long-term disease-free survivors in metastatic undifferentiated carcinoma of nasopharyngeal type. J Clin Oncol. 2000 Mar;18(6):1324-30.

2.      Forastiere AA, Metch B,Schuller DE,Ensley JF, et al.J Clin Oncol. 1992 Aug;10(8):1245-51.

3.      Randomized comparison of cisplatin plus fluorouracil and carboplatin plus fluorouracil versus methotrexate in advanced squamous-cell carcinoma of the head and neck: a Southwest Oncology Group study.

4.      Forastiere AA, Metch B, Schuller DE, Ensley JF, Hutchins LF, Triozzi P, Kish JA, McClure S, VonFeldt E, Williamson SK, et al. Randomized comparison of cisplatin plus fluorouracil and carboplatin plus fluorouracil versus methotrexate in advanced squamous-cell carcinoma of the head and neck: a Southwest Oncology Group study. J Clin Oncol. 1992 Aug;10(8):1245-51.

5.      Guardiola E, Peyrade F, Chaigneau L, Cupissol D, Tchiknavorian X, Bompas E, Madroszyk A, Ronchin P, Schneider M, Bleuze JP, Blay JY, Pivot X. Results of a randomised phase II study comparing docetaxel with methotrexate in patients with recurrent head and neck cancer.Eur J Cancer. 2004 Sep;40(14):2071-6.

 

 

II.A szájgarat daganatok ellátása

 

1. Az szájgarat rosszindulatú daganatainak jellemzői

Az irányelv a primer szájgarat daganatokra vonatkozik, melyek leggyakoribb szövettani formája a különböző mértékben differenciált laphámrák. A mesopharynxban elhelyezkedő Waldeyer gyűrű területéről un. nasopharyngealis típusú, differenciálatlan laphámrákok és lymphomák is kiindulnak (ld. 1.sz. tábla Orrgarat daganatok). A lymphomák kezelésére ez az irányelv nem vonatkozik.

 

A szájgarat daganatok többsége előrehaladott stádiumban kerül felismerésre. Az előrehaladott daganatok multidiszciplinális kezelésében többféle módszert és sorrendet is lehet alkalmazni. Az irányelv segít eligazodni a szájgarat daganatok előrehaladottságát, a beteg általános állapotát és személyiségét, valamint a tervezett kezeléssel járó mellékhatásokat figyelembe véve a különböző terápiás lehetőségek között.

A többi fej-nyak nyálkahártyákról kiinduló laphámrákhoz hasonlóan a betegek >90%-a évtizedek óta rendszeres dohányos és alkoholfogyasztó.

Családi halmozódás előfordul, de nem bizonyított, hogy ez genetikai eredetű-e, vagy csak a hasonló életvitel következménye

Incidencia Magyarországon 2005-ben: férfi: 941, nő: 206 (Nemzeti Rákregiszter)

Mortalitás Magyarországon 2005-ben: férfi: 395, nő. 58 (Demográfiai Évkönyv)

Az élet 5-6. évtizedében alakul ki, ~ 80%-ban férfiakban

A leggyakoribb panaszok a daganat elhelyezkedésétől függően: bizonytalan nyelési- és torokfájdalom, mely gyakran a fülbe sugárzik, gombóc-érzés, véres köpet, tapintható, fájdalmatlan nyaki csomó megjelenése.

A daganat a kiindulási helye a nyelvgyök, tonsilla-régió, lágy szájpad, hátsó garatfal nyálkahártyája. A szájgarat daganatok a többi fej-nyak laphámrákhoz hasonlóan leggyakrabban a regionális nyaki nyirokcsomókba adnak áttétet. Távoli áttét leggyakrabban a tüdőben jelentkezik.

A többi fej-nyak daganathoz hasonlóan az évtizedek óta tartó alkoholos, dohányos életvitel miatt kísérő betegségek jelenlétére is számítani kell: Leggyakrabban krónikus tüdőbetegség (sokszor tbc az anamnézisben), gyomorfekély, érelmeszesedés, krónikus alkoholos májbetegség, oesophagus varicositás, véralvadási zavarok észlelhetők. Mivel valamennyi befolyásolhatja a kezelést és annak késői következményeit, a terápiás döntés előtt a kísérő betegségek feltárása és elemzése szükséges. (evidenciaszint III)

 

2. Diagnosztikai eljárások

2.1. Anamnézis

Családi anamnézis, daganatos betegségek

Korábbi betegségek

A daganattal kapcsolatos panaszok

Alkohol, nikotin, egyéb izgatószerek használata

Munkahelyi, környezeti hatások

2.2. Fizikális vizsgálat

-     megtekintés (nyaki asszimmetria),

-     tapintás (nyaki nyirokcsomók)

-     rutin fül-orr-gégészeti vizsgálat

-     a fogak állapotának felmérése, fogászati szanáció

2.3. Laboratóriumi vizsgálatok

rutin vérkép, vércsoport, részletes coagulogram és klinikai kémia, nem laphám eredetű daganat esetén szükség szerint tumor marker vizsgálatok

 

2.4. Képalkotó diagnosztikai vizsgálatok

CT/MRI vizsgálatot a tükörvizsgálatok kiegészítéseként szükséges elvégezni, mert pontsabb információt nyújtanak a tumor környezethez való viszonyáról. Egyidejűleg a nyaki nyirokcsomókról is felvilágosítást adnak.

A garat daganatainál kiemelendő az MR jelentősége, mert bár a CT egyszerűbben alkalmazható, könnyen standardizálható képalkotás, de az MR pontosabb. Tumor terjedés meghatározására az MR általános pontossága 90-96%. UH/CT/MR-rel a nyirokcsomók állapotáról is felvilágosítást kapunk és UH-vezérelten szövetmintát is nyerhetünk belőlük. Amennyiben az aspirációs citológia malignitást igazolt, a továbbiakban CT/MR szükséges a pontos stádium meghatározáshoz a nyaki- és szükség esetén a mellkasi viszonyok felmérésére is. Előrehaladott stádiumú daganatnál a PET/CT a staging vizsgálatok része, a távoli metasztázisokat keressük vele. PET/CT javasolt Gr 2-3 szövettani grade és N 2-3 nyaki nyirokcsomóstátus esetén a távoli áttétek kimutatására. (evidenciaszint III).

A PET/CT hasznos lehet a terápiás válasz kiértékelésére, recidíva vizsgálatára, restagingre is.

Nyelési röntgenvizsgálat a száj- és algarat tumorait ábrázolja, egyben szűrő jellegű, tekintettel arra, hogy a felső emésztő- és légutak laphámrákja gyakran multiplex.

A fogak állapotának felmérésekor szükség esetén panoráma rtg felvétel.

2.5. Fül-orr-gégészeti vizsgálat,

Direkt tükrözés endoszkóppal, beszéd, nyelés státusrögzítése

2.6. Aspirációs citológia

2.7. Szövettani vizsgálat

Műtét előtti szövettani vizsgálat. Az onkoterápia előtt a tumor szövettani igazolása minden esetben kötelező.

-  Műtét alatti szövettani vizsgálat. Leggyakrabban a reszekciós vonalban metszlapot vagy/és a nyaki nyirokcsomókat vizsgáljuk a tumoros infiltráció kizárására vagy igazolására.

-  Műtét utáni szövettani vizsgálat. A műtéti úton eltávolított specimen részletes szövettani feldolgozása. A szövettani diagnózis felállítása a WHO-osztályozás alapján történik (ld. 1.sz. tábla - Orrgarat daganat).

 

A régióban leggyakrabban előforduló malignus daganat a laphámrák.

A daganatokat a differenciáltságuk alapján hagyományosan három csoportba sorolják: jól differenciált (Grade I), közepesen differenciált (Grade II), és rosszul differenciált (Grade III). Az osztályozás alapját a mag polymorphia, osztódási aktivitás, keratinizáció képezi. A daganatok többsége közepesen differenciált, s a szöveti grade csak korlátozott prognosztikai értékkel bír az invázios mintához viszonyítva. A daganat terjedése az invazív fronton vagy expanzív vagy infiltratív illetve keveredve is előfordul. Az expanzív (cohezív) növekedést mutató daganatok jobb prognózisúak, mint az infiltratív (nem cohezív) jellegűek.

 

További hisztopatológiai prediktív faktorok:

-     reszekciós szélek (5 mm: szabad, 1-5 mm között: közeli, kisebb, mint 1mm: érintett)

-     proliferációs aktivitás

-     lymphovasculáris és perineurális terjedés

-     nyirokcsomó metasztázisok extracapsuláris terjedése

 

Sentinel nyirokcsomó vizsgálata

Műtét közben sentinel nyirokcsomó vizsgálata:

Kezdetben a fagyasztásos szövettani vizsgálatot helyezték előtérbe.

Jelenleg az imprint citológiai vizsgálat az ajánlott módszer a nyirokcsomók vizsgálatára.

 

Sentinel nyirokcsomó szövettani feldolgozása

-     2,5 mm vastag szeletek a hosszanti tengely mentén sorozatmetszet 150 mm-es intervallumokban 1HE, 1IH

-     negatív CK reakció, negatív nyirokcsomó

-     pozitív CK reakció, HE metszetben megkeresni az atípusos, tumorsejtnek megfelelő sejteket.

-     ha a HE metszetben is azonosítani lehet, akkor fogadható el.

Pozitív nyirokcsomó esetén (bármilyen típusú metasztázis) kötelező a nyaki blokk-disszekció.

A sentinel nyirokcsomó vizsgálata jelenleg experimentális eljárás, prospektív klinikai vizsgálatok részét képezi.

 

Nyirokcsomó státusz megítélése

-     metasztázis jelenléte

-     metasztatikus nyirokcsomós régió megadása

-     adott régióban vizsgált nyirokcsomókból mennyi a metasztatikus

-     tokinfiltráció, tokáttörés jelenléte

 

2.8. EKG, szívultrahang

2.9. Kiegészítő (staging) vizsgálatok

Képalkotó diagnosztikai vizsgálatok:

Mellkas: szummációs kétirányú röntgenfelvétel, amennyiben eldöntendő vagy kiegészítendő információ szükséges a mellkasi folyamatról, mellkasi CT vizsgálat szükséges.

Hasi szervek, máj: UH, CT és/vagy MR

Csont: csont metasztázis klinikai gyanújakor csont szcintigráfia, annak pozitivitása esetén a csontscannel korreláló röntgenfelvétel szükséges. Kérdéses esetben vagy kiegészítendő céllal, illetve a korábbi vizsgálatok negativitásakor a fájdalmas helyről MR/CT végzendő.

Távoli tumor szóródás pontosítására: PET/CT

 

2.sz. tábla:

TNM klinikai osztályozás

A TNM-klasszifikáció csak a carcinomákra érvényes. Szövettani diagnózis kötelező.

 

Szájgarat

T1          2 cm vagy annál kisebb maximális átmérőjű tumor

T2          A tumor (legnagyobb átmérője) nagyobb, mint 2 cm, de nem nagyobb, mint 4 cm.

T3          A tumor nagyobb, mint 4 cm – ráterjedhet az orr- vagy algarat nyálkahártyájára, de nem terjed mélyebben a szomszédos szövetekre (izmokra, csontra).

T4          A tumor ráterjed a nyak lágyszöveteire és a paravertebrális fasciára/izmokra.

Orrgarat

T1          A tumor

T2A       A tumor az orrgaratra és/vagy az orrüregre terjed – parapharyngealis mélybeterjedés nélkül.

T2B       A tumor az orrgarat és/vagy az orrüreg felöl a parapharyngealis térbe terjed.

T3          A tumor a csontra vagy az orrmelléküregekre terjed.

T4          A tumor a koponyaűrbe terjed, beszűrve az agyidegeket, a halántéki, szemüreg vagy az algarat területeit

Algarat

T1          2 cm vagy annál kisebb maximális átmérőjű tumor.

T2          A tumor (legnagyobb átmérője) nagyobb, mint 2 cm, de nem nagyobb, mint 4 cm.

T3          A tumor nagyobb, mint 4 cm vagy ráterjed a gége területére, de nem terjed mélyebben a szomszédos szövetekre (izmokra, csontra).

T4          A tumor beterjed a gége területére, a pajzs-porc-hártyára, a nyak lágyszöveteire vagy a csigolya-testekre.

 

N/pN    regionális nyirokcsomók

NX            Regionális nyirokcsomó nem igazolható.

N0             Nincs regionális nyirokcsomóáttét.

N1             Áttét szoliter ipsilateralis nyirokcsomóban, 3 cm-es vagy annál kisebb maximális átmérővel.

N2             Szoliter, 3 cm-nél nagyobb, de 6 cm-nél nem nagyobb ipsilateralis nyirokcsomóáttét: vagy többszörös ipsilateralis nyirokcsomóáttét, melyek közül egyik sem nagyobb, mint 6 cm: vagy kétoldali, vagy ellenoldali nyirokcsomók, melyek közül egyiküknek sincs 6 cm-t meghaladó átmérője.

N2a           Soliter, ipsilateralis nyirokcsomóáttét, átmérője több, mint 3 cm és kevesebb, mint 6 cm.

N2b           Többszörös ipsilateralis nyirokcsomóáttét, egyiküknek sincs 6 cm-t meghaladó átmérője.

N2c           Kétoldali, vagy ellenoldali nyirokcsomók, melyek közül egyikük átmérője sem haladja meg a 6 cm-t.

N3             Nyirokcsomóáttét 6 cm-t meghaladó átmérővel.

 

Megjegyzés. A középvonalban elhelyezkedő nyirokcsomók ipsilateralisnak tekintendők.

 

M – Távoli áttétek

MX            Távoli áttét nem igazolható.

M0             Távoli áttét nincs.

M1             Távoli áttét(ek).

 

pTNM patológiai klasszifikáció

ApT, pN, pM kategóriák megfelelnek a TNM kategóriáknak.

 

pN0        A szelektív nyaki blokk-disszekció útján nyert szövetmintából lehetőség szerint 6 vagy több nyirokcsomó szövettani vizsgálatát kell elvégezni.

A radikális vagy módosított nyaki blokk-disszekció anyagából legalább 10 nyirokcsomó szövettani vizsgálatát kell elvégezni. Amennyiben a vizsgált nyirokcsomók negatívnak bizonyulnak, de a megkívánt nyirokcsomószám nem áll rendelkezésre, a besorolás pN0. Amennyiben a méret a pN-klasszifikáció egyik kritériuma, úgy a méret az áttétre, nem a teljes nyirokcsomóra értendő.

 

Stádiumbesorolás

Stádium 0                                Tis                            N0                            M0

Stádium I                                T1                             N0                            M0

Stádium II                               T2                             N0                            M0

Stádium III                             T1,T2                        N1                            M0

                                                T3                             N0, N1                     M0

Stádium IV A                         T1, T2, T3                N2                            M0

                                                T4a                           N0, N1, N2              M0

Stádium IV B                         bármely T                 N3                            M0

                                                T4b                           bármely N                M0

Stádium IV C                         bármely T                 bármely N1              M1

 

2.10. Diagnosztikai algoritmus

2.10.1. Diagnosztikai algoritmus a kivizsgálás során

Anamnézis

Fizikális vizsgálat

Indirekt és direkt endoszkópos garat-gégevizsgálat

Szövetmintavétel

Staging vizsgálatok; N2, N3 stádium és WHO Gr 2 szöveti differenciáltsági fok mellett PET/CT indokolt.

2.10.2. Diagnosztikai algoritmus a betegkövetés során

Fizikális vizsgálat és endoszkópos (direkt) tükrözés az első évben 1-3 havonta, 2 évig 2-4 havonta, 3-5 évig 4-6 havonta, utána évente.

Mellkas-röntgenvizsgálat (az 1. évben félévente, az 5. évig évente indokolt).

Nyaki CT és/vagy MR

Bármilyen primer kezelés befejeztével ajánlatos státusrögzítő vizsgálat elvégzése, műtét után legalább egy hónap, sugárkezelés után 3 hónap múlva, továbbá indukciós kemoterápia alatt és végén, és palliatív kemoterápia során a terápiás hatás megítélésére az utolsó kemoterápia után 3 héttel

      recidívára magas rizikó esetén a kezelés befejezését követő évben 4 havonta, azután félévente, illetve klinikai tumor gyanú esetén.

Aspirációs citológia

      regionális nyaki áttét megjelenése, ill. lokális recidíva esetén.

Szövettani vizsgálat

      recidíva gyanúja esetén

Laboratóriumi vizsgálat

A nyak sugárkezelése után évente TSH meghatározás

3. Gyógykezelés

A betegek kezelésekor a sebészi kezelés, a kombinált kemoterápia, a biológiai terápia, a radioterápia és ezek együttes alkalmazása egyaránt szóba jön.

3.1. Sebészi kezelés

3.1.1. Műtéti indikáció

Általános feltétele a pontos topikus diagnózis, a szájgaratrák terjedési törvényszerűségeinek ismerete, a fagyasztott metszet készítésének lehetősége (ép szél meghatározására) és kellő gyakorlattal rendelkező fej-nyak sebészeti osztály.

Primer kezelésként műtét valamennyi eltávolítható szájgarat tumor esetén szóba jön ld. algoritmusok a T1, T2 korai tumorok ablasztikus műtétje egyenlő esélyű a primer sugárterápiával. Operábilis, előrehaladott T3 tumorok és válogatott T4 tumorok esetén előnyben részesül a kemoradioterápia, ha a beteg általános- és tüdőállapota ezt megengedi. Mivel a legtöbb esetben nem műtéti kezeléssel is helyettesíthető műtétről van szó, részletes egyeztetés és mindkét kezelés előnyeinek és hátrányainak ismertetése szükséges a beteggel.

Műtét indikált nem sebészi primer kezelést követően reziduális tumor és tumormentes időszakot követő recidív tumor eltávolítására is, ha a tumor rezekábilis.

3.1.2. Műtéti előkészítés

Általános altatásos műtéti kivizsgálás, különös tekintettel a tüdő, és a máj ismert kísérő betegségeinek kivizsgálásával, altató orvosi konzílium

3.1.3. Műtéti érzéstelenítés

A garat műtétei intubációs narkózisban történnek. Kivétel ez alól akkor van, ha a tumor miatt a beteg nem intubálható. Ilyen esetekben, lehetőleg aneszteziológus által felügyelt helyi érzéstelenítésben tracheotomia végzendő, majd azon át intubált narkózisban folytatódik a műtét.

3.1.4. Műtét

3.1.4.1.Funkciómegőrző műtétek

endoralis (laser):       válogatott elhelyezkedésű, kicsi tumorok esetén

külső feltárásból:      a garat kisebb területének eltávolítása, mely a nyelési és rágási funkciót nem érinti

3.1.4.2.Radikális műtétek

Nyelvgyök-, uvula ± lágy szájpad, hátsó garatfal reszekció, oldalsó garatfal reszekció ±mandiubla reszekcióval, sz.e. lebeny rekonstrukcióval (myocutan v. szabadlebeny, lágyrész vagy lágyrész+csont, vagy lágyrész + fémlemez-implantátum)

3.1.5. Posztoperatív teendők

Garatműtét és nyaki blokk-disszekció után a beteg egy-két napig intenzív osztályos ápolásra szorul. Lebenyrekonstrukció esetén a lebeny rendszeres monitorozása, fizikális vizsgálattal és Dopplerrel.

3.1.6. Posztoperatív ápolási teendők

átmenetileg tápszonda-táplálás

végleges vagy ideiglenes kanülviselő a beteg, a kanül ellenőrzése, szükség szerint cseréje, a mindenkori megfelelő szabad légzés biztosítása

 

3.2. Gyógyszeres kezelés

Előrehaladott tumorok esetén a radiokemoterápia a standard kezelés, (evidenciaszint I) (ld.: raioterápiás fejezet)

3.2.1. Indukciós kemoterápia

A ciszplatin, 5-fluorouracil indukcios kemoterápia metaanalízis alapján szignifikánsan hatékonyabb, mint a korábban alkalmazott egyéb kemoterápiák.

A docetaxellel kibővített ciszplatin, 5-fluorouracil (TPF) indukcios kemoterápia szignifikánsan növeli a betegek túlélését 2 randomizált fázis III klinikai vizsgálat alapján. A mortalitást 30 %-kal csökkenti. A klinikai vizsgálatokban az indukciós kemoterápiát radiokemoterápia követi.

Az indukciós kemoterápiás ciklusok számát illetően nincs egyelőre standard. 2, 3, 4 ciklust tartalmaz a legtöbb klinikai vizsgálat. 2 vagy 3 ciklus esetén azok végén, 4 ciklus esetén a 2. és 4. ciklus végén szükséges képalkotó kontroll a terápiás válasz megítélésére.

Indukciós kemoterápiát a 2. ciklus után csak akkor szabad tovább folytatni, ha legalább parciális remisszió (WHO vagy RECIST kritériumok) jött létre az első két kezelés hatására.

Az indukciós kemoterápiát radio- vagy radiokemoterápia követi irreszekábilis tumorok esetén, és minden olyan reszekábilis tumor esetén, ahol a terápiás válasz legalább parciális remisszió volt.

Indukciós kemoterápiát követően reszekábilis tumorok műtéti eltávolítását csak akkor szabad indikálni, ha a terápiás válasz nem érte el a parciális remisszió szintjét, vagy a tumor progrediált.

 

Kemoterápiás protokollok

1.   Ciszplatin                                   100 mg/m2                     1. nap,

      folyamatos 5-Fluorouracil          1000 mg/m2                  1.-4.(5.) nap,

      3 hetente ismételve

 

2.   Docetaxel                                   75 mg/m2                        1. nap,

      ciszplatin                                    100 mg/m2                     1. nap,

      folyamatos 5-Fluorouracil          1000 mg/m2                  1.-4. (5.) nap,

      3 hetente ismételve.

 

3.2.2. Metasztatikus, illetve recidiváló betegség gyógyszeres kezelése

A metasztatikus illetve távoli áttétes betegek kezelésekor cél a progressziómentes és a teljes túlélés meghosszabbítása, az életminőség javítása, a tünetek enyhítése.

A kemoterápia monoterápiaként és kombinációs formákban egyaránt alkalmazható. A válaszadási arány monoterápia esetén 15-35 %, kombinált kezelésnél 30-40 %.

Kombinált vagy monoterápiaként alkalmazott kemoterápia során minden 2. ciklus után képalkotó vizsgálat szükséges a progresszió kizárására. Progresszió esetén a terápia megszűntetése, lehetőség szerint más terápia választása, vagy optimális tüneti kezelés szükséges. Kemoradioterápiát követően az utolsó kezelés után 10-12 héttel végzendő képalkotó kontroll a további terápia meghatározása céljából.

 

Methotrexat                                  40-60 mg/m2                      hetente egyszer

 

Docetaxel                                      40 mg/m2                           hetente

 

Docetaxel                                      100 mg/m2                         3 hetente

 

Ciszplatin                                      100 mg/m2                         1. nap,

folyamatos 5-Fluorouracil             1000 mg/m2                       1.-4.(5.) nap,

3 hetente ismételve

 

Docetaxel                                      75 mg/m2                           1. nap,

Ciszplatin                                      100 mg/m2                         1. nap,

folyamatos 5-Fluorouracil             1000 mg/m2                       1.-4. (5.) nap,

3 hetente ismételve                      

 

Carboplatin                                   300 mg/m2                         1. nap,

folyamatos 5-fluorouracil              1000 mg/m2                       1.-4. napon (naponta)

 

Paclitaxel                                       175 mg/m2                         1. nap,

Ifosfamid                                      1000 mg/m2                       1.-3. napon,

Carboplatin                                   AUC 6,                             1.napon

 

Docetaxel                                      75 mg/m2                           1.nap,

Ciszplatin                                      75 mg/m2                           1.napon

3 hetente ismételve.

 

Cetuximab telítő dózis                  400 mg/m2,                        ezt követően hetente 250 mg/2

 

3.3. Sugárterápia

Definitív kezelés:        70-72 Gy

Posztoperatív kezelés: 60 Gy (primer tumor területére)

60 Gy (myirokcsomó területére - extrakapszuláris terjedésnél)

50 Gy (myirokcsomó területére - extrakapszuláris terjedésnél vagy

perineurális/lymphatikus/érbe terjedésnél)

 

3.4. Radiokemoterápia

Radioterápiával szimultán végzett kemoterápia és/vagy biológiai terápia

Előrehaladott tumorok esetén ez a standard kezelés. (evidenciaszint I)

 

A radiokemoterápia szignifikánsan csökkenti a lokális recidívák gyakoriságát, növeli a betegek teljes túlélését. A radiokemoterápiát nem csak műtét után adjuváns kezelésként, hanem indukciós kemoterápiát követően, illetve palliatív ellátásként is lehet alkalmazni. 

A posztoperatív radiokemoterápia több (4) nagy, randomizált fázis III klinikai vizsgálat alapján hatékonyabb, mint a műtét utáni sugárterápia önmagában. A recidíva kialakulása szempontjából nagy rizikót jelentenek: szövettanilag igazolt reziduális betegség, pozitív sebészi szél, egynél több metasztatikus nyirokcsomó érintettség, extracapsuláris tumorterjedés, lymphaticus, perineurális vagy vasculáris invázió.

 

Radiokemoterápiás protokollok

Ciszplatin (DDP) 100 mg/m2, 1., 22., 43. napon. (Veseműködés beszűkülése esetén Carboplatin.)

1.-4. napon Carboplatin 70 mg/m2 és folyamatos 5-Fluorouracil 600 mg/m2/nap, 3 hetente ismételve a sugárterápia alatt.

Fázis III randomizált klinikai vizsgálatban a cetuximab és radioterápia együttes alkalmazása lokálisan előrehaladott fej-nyakdaganatos betegekben szignifikánsan javította a lokoregionális kontrollt és a betegek teljes túlélését is.

Az alkalmazható protokoll: a sugárterápiát megelőző héten telítő dózisú 400 mg/m2 cetuximab, majd hetente 250 mg/m2 cetuximab.

 

3.5. Az szájgarat tumorok ellátási algoritmusa

T1-2 N0-1

1.      definitív sugárkezelés (evidenciaszint II), reziduum esetén „salvage” műtét

2.      T1-2N1-nél konkomitáns radiokemoterápia (evidenciaszint II), reziduum esetén „salvage” műtét

3.      műtét +/- unilateralis vagy bilateralis nyaki disszekció,

-       1 pozitív nyirokcsomónál posztoperatív sugárkezelés,

-       extrakapszuláris terjedésnél vagy pozitív sebszélnél radiokemoterápia (evidenciaszint I)

-       több nyirokcsomónál (extrakapszuláris terjedés nélkül) radiokemoterápia vagy perineurális/lymphatikus/érbe terjedésnél sugárkezelés (evidenciaszint II)

 

T3-4 N0

radiokemoterápia (evidenciaszint I), reziduum esetén műtét

műtét +/- unilateralis vagy bilateralis nyaki disszekció,

-       1 pozitív nyirokcsomónál posztoperatív sugárkezelés,

-       extrakapszuláris terjedésnél vagy pozitív sebszélnél radiokemoterápia (evidenciaszint I)

-       több nyirokcsomónál (extrakapszuláris terjedés nélkül) radiokemoterápia vagy perineurális/lymphatikus/érbe terjedésnél sugárkezelés (evidenciaszint II)

      Indukciós kemoterápia, ezt radiokemoterápia követi (evidenciaszint III), reziduum esetén „salvage” műtét

 

T3-4 N+ vagy bármely T N2-3

1.        Radiokemoterápia (evidenciaszint I) vagy indukciós kemoterápia, azt radiokemoterápia követi (evidenciaszint III), majd ha

-    a primer tumor helyén reziduum van, akkor műtét + sz. sz. nyaki disszekció (evidenciaszint III)

-    a nyakon reziduum van, akkor nyaki disszekció. Negatív nyak esetén, de ha a kezelés előtt N2-3 volt, obszerváció vagy nyaki disszekció választható (evidenciaszint III)

2.        műtét +/- unilateralis (N1,2a-b,N3) vagy bilateralis (evidenciaszint III) (N2c) nyaki disszekció majd sugárkezelés vagy radiokemoterápia (evidenciaszint I), (l. fent a radiokemoterápia indikációit)

 

Követés

Fizikális vizsgálat

az első évben              1-3 havonta

a 2. évben                   2-4 havonta

a 3-5. évben                4-6 havonta

5. év után                    minden 6-12 hónapban

 

Mellkas rtg. vagy CT, ahogy klinikailag indokolt

TSH mérése nyaki irradiációt követően 6-12 havonta

Beszéd és nyelés vizsgálata, sz. sz. rehabilitációja

4. Rehabilitáció

Amennyiben szervmegtartó műtét vagy nem műtéti kezelés történik, a sebgyógyulás, illetve a kemoradioterápia befejezése után a biztonságos nyelés megtanulása, az aspiráció kivédése lehetőleg foniáter-nyelésterapeuta irányításával.

Amennyiben laryngectomia történt, funkcionális vagy eszközös hangrehabilitáció szükséges, szintén foniáter-nyelésterapeuta irányításával.

4.1. Speciális teendők

Műtétet vagy nem műtéti kezelést követően a sebgyógyulás, illetve a kemoradioterápia befejezése után a kiesett vagy sérült funkciók helyreállító sebészi kezelése és/vagy helyettesítése megfelelő szakemberek segítségével.

4.2. Fizikai aktivitás

A szájgarat daganat sugárkezelésén és nyaki blokk-disszekción, illetve radikális műtéten átesett betegnek általában komoly mozgáskorlátozottsága nincs. Nyaki blokk-disszekciót követően kialakult nyak- és vállmozgáskor kialakuló fájdalom, váll-gyengeség gyógytornát igényel. Szabadlebeny, különösen a lábszárról nyert fibulalebeny alkalmazásakor a gipszelt láb fokozatos terhelése, gyógytornája szükséges.

4.3. Diéta

A sugárkezelés késői mellékhatásaként kialakult szájszárazsághoz módosított diéta szükséges. A nyelés rehabilitáció része a megfelelő összetételű és konzisztenciájú táplálék meghatározása

4.4. Betegoktatás

A kezelés késői mellékhatásaival, és azok elviselésével kapcsolatosan szükséges

 

5. Gondozás

A legtöbb szájgarat daganatos beteg korábbi életvitelére jellemző nikotin- és alkoholfogyasztásról való leszoktatás elősegítése, tartóssá tétele.

A beteg re-szocializációjának figyelemmel kísérése, szükség esetén célzott segítése:

 

Irodalom

Radiokemoterápia

1.           Eric Winguist, Tom Oliver et al: Postoperative chemoradiotherapy for advanced squamous cell carcinoma of the head and neck: a systematic review with meta-analysis. Head and Neck 29:38-46, 2007.

2.           Bernier J, Domenge C, Ozsahin M, Matuszewska K, Lefebvre JL, Greiner RH, Giralt J, Maingon P, Rolland F, Bolla M, Cognetti F, Bourhis J, Kirkpatrick A, van Glabbeke M; European Organization for Research and Treatment of Cancer Trial 22931.

3.           Postoperative irradiation with or without concomitant chemotherapy for locally advanced head and neck cancer.N Engl J Med. 2004 May 6;350(19):1945-52.

4.           Cooper JS, Pajak TF, Forastiere AA, Jacobs J, Campbell BH, Saxman SB, Kish JA, Kim HE, Cmelak AJ, Rotman M, Machtay M, Ensley JF, Chao KS, Schultz CJ, Lee N, Fu KK; Radiation Therapy Oncology Group 9501/Intergroup.

5.           Postoperative concurrent radiotherapy and chemotherapy for high-risk squamous-cell carcinoma of the head and neck. N Engl J Med. 2004 May 6;350(19):1937-44.

6.           Bernier J, Cooper JS, Pajak TF, van Glabbeke M, Bourhis J, Forastiere A, Ozsahin EM, Jacobs JR, Jassem J, Ang KK, Lefebvre JL. Defining risk levels in locally advanced head and neck cancers: a comparative analysis of concurrent postoperative radiation plus chemotherapy trials of the EORTC (#22931) and RTOG (# 9501). Head Neck. 2005 Oct;27(10):843-50.

7.           Denis F, Garaud P, Bardet E, Alfonsi M, Sire C, Germain T, Bergerot P, Rhein B, Tortochaux J, Calais G. Final results of the 94-01 French Head and Neck Oncology and Radiotherapy Group randomized trial comparing radiotherapy alone with concomitant radiochemotherapy in advanced-stage oropharynx carcinoma. J Clin Oncol. 2004 Jan 1;22(1):69-76.

8.           Bonner JA, Harari PM, Giralt J, Azarnia N, Shin DM, Cohen RB, Jones CU, Sur R, Raben D, Jassem J, Ove R, Kies MS, Baselga J, Youssoufian H, Amellal N, Rowinsky EK, Ang KK. Radiotherapy plus cetuximab for squamous-cell carcinoma of the head and neck. N Engl J Med. 2006 Feb 9;354(6):567-78.

 

Kemoterápia

1.    Schrijvers D, Van Herpen C, Kerger J, Joosens E,Van Laer C, Awada A,Van denWeyngaert D, Nguyen H,Le Bouder C, Castelijns JA,Kaanders J,De Mulder P,Vermorken JB Docetaxel, cisplatin and 5-fluorouracil in patients with locally advanced unresectable head and neck cancer: a phase I-II feasibility study.. Ann Oncol. 2004 Apr;15(4):638-45.

2.    Remenar, C. van Herpen, J. Germa Lluch, S. Stewart, T Gorlia, M. Degardin, J Bernier, Desaunois I and J.B. Vermorken et al A phase III multicenter trial of neoadjuvant docetaxel plus cisplatin plus 5-FU (TPF) versus neoadjuvant cisplatin plus 5-FU in locally advanced unresectable squamous cell carcinoma of the head & neck. Final analysis of EORTC trial 24971. J Clin Oncol ASCO 2006, Abstract 5516

3.    Vermorken JB, Remenar E, Van Herpen C, Germa Lluch J, Stewart S, Gorlia T, Degardin M, Schollen K, Bernier J for the EORTC Head and Neck Candcer Group: :A randomized phase III multicenter trial of neoadjuvant Docetaxel (TaxotereÒ) plus Cisplatin plus 5-Fluorouracil versus neoadjuvant Cisplatin plus 5-Fluorouracil in patients with locally advanced unresectable squamous cell carcinoma of the head and neck (SCCHN).  J Clin Oncol 2004: 22 Abstract 5508

4.    Hitt R. Induction chemotherapy in head and neck cancer. Ann Oncol. 2006 Sep;17 Suppl 10:x42-4.

5.    Hitt R, Lopez-Pousa A, Martinez-Trufero J, Escrig V, Carles J, Rizo A, Isla D, Vega ME, Marti JL, Lobo F, Pastor P, Valenti V, Belon J, Sanchez MA, Chaib C, Pallares C, Anton A, Cervantes A, Paz-Ares L, Cortes-Funes H. Phase III study comparing cisplatin plus fluorouracil to paclitaxel, cisplatin, and fluorouracil induction chemotherapy followed by chemoradiotherapy in locally advanced head and neck cancer. J Clin Oncol. 2005 Dec 1;23(34):8636-45. Epub 2005 Nov 7. Erratum in: J Clin Oncol. 2006 Feb 20;24(6):1015.

6.    Posner MR et al. Tax 324: a phase III trial of TPF vs PF induction chemotherapy followed by chemoradiotherapy in locally advanced SCCHN. Special scientific session: Docetaxel added to induction therapy in head and neck cancer. ASCO 2006.

7.    Br J Cancer. 2003 Jan 13;88(1):11-7Posner MR,

8.    Lefebvre JL.Docetaxel induction therapy in locally advanced squamous cell carcinoma of the head and neck.

9.    Pignon JP, Bourhis J, Domenge C, Designe L. Chemotherapy added to locoregional treatment for head and neck squamous-cell carcinoma: three meta-analyses of updated individual data. MACH-NC Collaborative Group. Meta-Analysis of Chemotherapy on Head andNeckCancer.Lancet. 2000 Mar 18;355(9208):949-55.

 

Metasztatikus és recidíváló tumor gyógyszeres kezelése

1.       Forastiere AA, Metch B,Schuller DE,Ensley JF, et al.J Clin Oncol. 1992 Aug;10(8):1245-51. Randomized comparison of cisplatin plus fluorouracil and carboplatin plus fluorouracil versus methotrexate in advanced squamous-cell carcinoma of the head and neck: a Southwest Oncology Group study.

2.       Burtness B, Goldwasser MA, Flood W, et al Eastern Cooperative Oncology GroupJ Clin Oncol. 2005 Dec 1;23(34):8646-54.Phase III randomized trial of cisplatin plus placebo compared with cisplatin plus cetuximab in metastatic/recurrent head and neck cancer: an Eastern Cooperative Oncology Group study.

3.       Herbst RS, Arquette M, Shin DM, Dicke K, Vokes EE, Azarnia N, Hong WK, Kies MS. Phase II multicenter study of the epidermal growth factor receptor antibody cetuximab and cisplatin for recurrent and refractory squamous cell carcinoma of the head and neck.
J Clin Oncol. 2005 Aug 20;23(24):5578-87. Epub 2005 Jul 11.

4.       Baselga J, Trigo JM, Bourhis J, Tortochaux J, Cortes-Funes H, Hitt R, Gascon P, Amellal N, Harstrick A, Eckardt A. Phase II multicenter study of the antiepidermal growth factor receptor monoclonal antibody cetuximab in combination with platinum-based chemotherapy in patients with platinum-refractory metastatic and/or recurrent squamous cell carcinoma of the head and neck. J Clin Oncol. 2005 Aug 20;23(24):5568-77.

5.       Forastiere AA, Metch B, Schuller DE, Ensley JF, Hutchins LF, Triozzi P, Kish JA, McClure S, VonFeldt E, Williamson SK, et al. Randomized comparison of cisplatin plus fluorouracil and carboplatin plus fluorouracil versus methotrexate in advanced squamous-cell carcinoma of the head and neck: a Southwest Oncology Group study.
J Clin Oncol. 1992 Aug;10(8):1245-51.

6.       Guardiola E, Peyrade F, Chaigneau L, Cupissol D, Tchiknavorian X, Bompas E, Madroszyk A, Ronchin P, Schneider M, Bleuze JP, Blay JY, Pivot X. Results of a randomised phase II study comparing docetaxel with methotrexate in patients with recurrent head and neck cancer. Eur J Cancer. 2004 Sep;40(14):2071-6.

7.       Couteau C, Chouaki N, Leyvraz S, Oulid-Aissa D, Lebecq A, Domenge C, Groult V, Bordessoule S, Janot F, De Forni M, Armand JP. A phase II study of docetaxel in patients with metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck. Br J Cancer. 1999 Oct; 81(3):457-62. Review.

8.       Shin DM, Khuri FR, Glisson BS, Ginsberg L, Papadimitrakopoulou VM, Clayman G, Lee JJ, Ang KK, Lippman SM, Hong WK. Phase II study of paclitaxel, ifosfamide, and carboplatin in patients with recurrent or metastatic head and neck squamous cell carcinoma. Cancer. 2001 Apr 1;91(7):1316-23.

9.       Glisson BS, Murphy BA, Frenette G, Khuri FR, Forastiere AA. Phase II Trial of docetaxel and cisplatin combination chemotherapy in patients with squamous cell carcinoma of the head and neck. J Clin Oncol. 2002 Mar 15; 20(6):1593-9

10.   Leon X, Hitt R,Constenla M, et alA retrospective analysis of the outcome of patients with recurrent and/or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck refractory to a platinum-based chemotherapy. Clin Oncol (R Coll Radiol). 2005 Sep;17(6):418-24

11.   Trigo, Hitt R , Koralewski P et al. Cetuximab monotherapy is active in patients with platinum-refractory recurrent/metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck (SCCHN): result of a phase II study . J Clin Oncol, ASCO 2004:22:Abstract 5502.

 

 

Az algarat daganatok ellátása

 

 

1.4. Az algarat rosszindulatú garatdaganatainak jellemzői

A primer algarat daganatok csaknem kivétel nélkül laphámrákok. A régióban előforduló daganatok kiindulásának szövettani típusait az 1.sz. tábla (ld. Orrgarat daganatok tartalmazza.

 

Az algarat daganatok terápiáját a gége közelsége befolyásolja. Rossz prognózisú betegség, előrehaladott állapotban komplex onkoterápiát igényel. A kezelés megtervezésekor a betegség előrehaladottságát, a beteg általános állapotát és személyiségét, valamint a tervezett kezeléssel járó mellékhatásokat egyaránt figyelembe kell venni.

 

Az algarat daganatok többsége előrehaladott stádiumban kerül felismerésre. Az előrehaladott daganatok multidiszciplinális kezelésében többféle módszert és sorrendet is lehet alkalmazni. Az irányelv segít eligazodni az algarat daganatok előrehaladottságát, a beteg általános állapotát és személyiségét, valamint a tervezett kezeléssel járó mellékhatásokat figyelembe véve a különböző terápiás lehetőségek között.

A többi fej-nyak nyálkahártyákról kiinduló laphámrákhoz hasonlóan a betegek >90%-a évtizedek óta rendszeres dohányos és alkoholfogyasztó.

Családi halmozódás előfordul, de nem bizonyított, hogy ez genetikai eredetű-e, vagy csak a hasonló életvitel következménye

Incidencia Magyarországon 2005-ben: férfi: 563, nő: 87 (Nemzeti Rákregiszter)

Mortalitás Magyarországon 2005-ben: férfi: 225, nő. 31 (Demográfiai Évkönyv)

Az élet 5-6. évtizedében alakul ki, ~ 80%-ban férfiakban. A diagnózis időpontjában a tumorok < 10%-a  UICC Stage I-II stádiumú, a daganatok többsége mind primeren, mind regionálisan előrehaladott stádiumban van. A nyaki áttétek gyakorisága kb. 80%. Leggyakrabban a sinus piriformisban, legritkábban csak a hátsó falon fordul elő.

1.4.5.A leggyakoribb panaszok a daganat elhelyezkedésétől függően: bizonytalan nyelési- és torokfájdalom, mely gyakran a fülbe sugárzik, gombóc-érzés, véres köpet, rekedtség, légszomj, tapintható, fájdalmatlan nyaki csomó megjelenése.

1.4.6.A daganat a kiindulási helye a nyelvgyök, tonsilla-régió, lágy szájpad, hátsó garatfal nyálkahártyája. A szájgarat daganatok a többi fej-nyak laphámrákhoz hasonlóan leggyakrabban a regionális nyaki nyirokcsomókba adnak áttétet. Távoli áttét leggyakrabban a tüdőben jelentkezik.

1.4.7. A többi fej-nyak daganathoz hasonlóan az évtizedek óta tartó alkoholos, dohányos életvitel miatt kísérő betegségek jelenlétére is számítani kell: Leggyakrabban krónikus tüdőbetegség (sokszor tbc az anamnézisben), gyomorfekély, érelmeszesedés, krónikus alkoholos májbetegség, oesophagus varicositás, véralvadási zavarok észlelhetők. Mivel valamennyi befolyásolhatja a kezelést és annak késői következményeit, a terápiás döntés előtt a kísérő betegségek feltárása és elemzése szükséges. (evidenciaszint III)

 

2. Diagnosztikai eljárások

2.1. Anamnézis

Családi anamnézis, daganatos betegségek

Korábbi betegségek

A daganattal kapcsolatos panaszok

Alkohol, nikotin, egyéb izgatószerek használata

Munkahelyi, környezeti hatások

2.2. Fizikális vizsgálat

-          megtekintés (nyaki asszimmetria),

-          tapintás (nyaki nyirokcsomók)

-          rutin fül-orr-gégészeti vizsgálat

-          a fogak állapotának felmérése, fogászati szanáció

2.3. Laboratóriumi vizsgálatok

      rutin vérkép, vércsoport, részletes coagulogram és klinikai kémia, nem laphám eredetű daganat esetén szükség szerint tumor marker vizsgálatok

2.4. Képalkotó diagnosztikai vizsgálatok

CT/MRI vizsgálatot a tükörvizsgálatok kiegészítéseként szükséges elvégezni, mert pontosabb információt nyújtanak a tumor környezethez való viszonyáról. Egyidejűleg a nyaki nyirokcsomókról is felvilágosítást adnak.

A garat daganatainál kiemelendő az MR jelentősége, mert bár a CT egyszerűbben alkalmazható, könnyen standardizálható képalkotás, de az MR pontosabb. Tumor terjedés meghatározására az MR általános pontossága 90-96%. UH/CT/MR-rel a nyirokcsomók állapotáról is felvilágosítást kapunk és UH-vezérelten szövetmintát is nyerhetünk belőlük. Amennyiben az aspirációs citológia malignitást igazolt, a továbbiakban CT/MR szükséges a pontos stádium meghatározáshoz a nyaki- és szükség esetén a mellkasi viszonyok felmérésére is. Előrehaladott stádiumú daganatnál a PET/CT a staging vizsgálatok része, a távoli metasztázisokat keressük vele. PET/CT javasolt Gr 2-3 szövettani grade és N 2-3 nyaki nyirokcsomóstátus esetén a távoli áttétek kimutatására. (evidenciaszint III.)

A PET/CT hasznos lehet a terápiás válasz kiértékelésére, recidíva vizsgálatára, restagingre is.

Nyelési röntgenvizsgálat a száj- és algarat tumorait ábrázolja, egyben szűrő jellegű, tekintettel arra, hogy a felső emésztő- és légutak laphámrákja gyakran multiplex.

A fogak állapotának felmérésekor szükség esetén panoráma rtg. felvétel.

2.5. Fül-orr-gégészeti vizsgálat

Direkt tükrözés endoszkóppal, beszéd, nyelés státusrögzítése

2.6. Aspirációs citológia

2.7. Szövettani vizsgálat

Műtét előtti szövettani vizsgálat. Az onkoterápia előtt a tumor szövettani igazolása minden esetben kötelező.

-  Műtét alatti szövettani vizsgálat. Leggyakrabban a rezekciós vonalban metszlapot vagy/és a nyaki nyirokcsomókat vizsgáljuk a tumoros infiltráció kizárására vagy igazolására.

-  Műtét utáni szövettani vizsgálat. A műtéti úton eltávolított specimen részletes szövettani feldolgozása. A szövettani diagnózis felállítása a WHO-osztályozás alapján történik (ld. 1.sz. tábla ld. Orrgarat daganatok).

 

A régióban leggyakrabban előforduló malignus daganat a laphámrák.

A daganatokat a differenciáltságuk alapján hagyományosan három csoportba sorolják: jól differenciált (Grade I), közepesen differenciált (Grade II), és rosszul differenciált (Grade III). Az osztályozás alapját a mag polymorphia, osztódási aktivitás, keratinizáció képezi. A daganatok többsége közepesen differenciált, s a szöveti grade csak korlátozott prognosztikai értékkel bír az invázios mintához viszonyítva. A daganat terjedése az invazív fronton vagy expanzív vagy infiltratív illetve keveredve is előfordul. Az expanzív (coheziv) növekedést mutató daganatok jobb prognózisúak, mint az infiltratív (nem cohezív) jellegűek.

 

További hisztopatológiai prediktív faktorok:

-          reszekciós szélek (5 mm: szabad, 1-5 mm között: közeli, kisebb, mint 1mm: érintett)

-          proliferációs aktivitás

-          lymphovasculáris és perineurális terjedés

-          nyirokcsomó metasztázisok extracapsuláris terjedése

 

Sentinel nyirokcsomó vizsgálata

Műtét közben sentinel nyirokcsomó vizsgálata:

Kezdetben a fagyasztásos szövettani vizsgálatot helyezték előtérbe.

Jelenleg az imprint cytológiai vizsgálat az ajánlott módszer a nyirokcsomók vizsgálatára.

Sentinel nyirokcsomó szövettani feldolgozása:

-  2,5 mm vastag szeletek a hosszanti tengely mentén sorozatmetszet 150 mm-es intervallumokban 1HE, 1IH

-  negatív CK reakció, negatív nyirokcsomó

-  pozitív CK reakció, HE metszetben megkeresni az atípusos, tumorsejtnek megfelelő sejteket.

-  ha a HE metszetben is azonosítani lehet, akkor fogadható el.

Pozitív nyirokcsomó esetén (bármilyen típusú metasztázis) kötelező a nyaki blokk-disszekció.

A sentinel nyirokcsomó vizsgálata jelenleg experimentális eljárás, prospektív klinikai vizsgálatok részét képezi.

 

Nyirokcsomó státusz megítélése:

-          metasztázis jelenléte

-          metasztatikus nyirokcsomós régió megadása

-          adott régióban vizsgált nyirokcsomókból mennyi a metasztatikus

-          tokinfiltráció, tokáttörés jelenléte

2.8. EKG, szívultrahang

2.9. Kiegészítő (staging) vizsgálatok

Képalkotó diagnosztikai vizsgálatok

Mellkas: szummációs kétirányú röntgenfelvétel, amennyiben eldöntendő vagy kiegészítendő információ szükséges a mellkasi folyamatról, mellkasi CT vizsgálat szükséges.

Hasi szervek, máj: UH, CT és/vagy MR

Csont: csont metasztázis klinikai gyanújakor csont szcintigráfia, annak pozitivitása esetén a csontscannel korreláló röntgenfelvétel szükséges. Kérdéses esetben vagy kiegészítendő céllal, illetve a korábbi vizsgálatok negativitásakor a fájdalmas helyről MR/CT végzendő.

Távoli tumor szóródás pontosítására: PET/CT

 

2.sz. tábla:

TNM klinikai osztályozás

A TNM-klasszifikáció csak a carcinomákra érvényes. Szövettani diagnózis kötelező.

 

Szájgarat

T1          2 cm vagy annál kisebb maximális átmérőjű tumor

T2          A tumor (legnagyobb átmérője) nagyobb, mint 2 cm, de nem nagyobb, mint 4 cm.

T3          A tumor nagyobb, mint 4 cm – ráterjedhet az orr- vagy algarat nyálkahártyájára, de nem terjed mélyebben a szomszédos szövetekre (izmokra, csontra).

T4          A tumor ráterjed a nyak lágyszöveteire és a paravertebrális fasciára/izmokra.

Orrgarat

T1          A tumor

T2A       A tumor az orrgaratra és/vagy az orrüregre terjed – parapharyngealis mélybeterjedés nélkül.

T2B       A tumor az orrgarat és/vagy az orrüreg felöl a parapharyngealis térbe terjed.

T3          A tumor a csontra vagy az orrmelléküregekre terjed.

T4          A tumor a koponyaűrbe terjed, beszűrve az agyidegeket, a halántéki, szemüreg vagy az algarat területeit

Algarat

T1          2 cm vagy annál kisebb maximális átmérőjű tumor.

T2          A tumor (legnagyobb átmérője) nagyobb, mint 2 cm, de nem nagyobb, mint 4 cm.

T3          A tumor nagyobb, mint 4 cm vagy ráterjed a gége területére, de nem terjed mélyebben a szomszédos szövetekre (izmokra, csontra).

T4          A tumor beterjed a gége területére, a pajzs-porc-hártyára, a nyak lágyszöveteire vagy a csigolya-testekre.

 

N/pN    regionális nyirokcsomók

NX         Regionális nyirokcsomó nem igazolható.

N0          Nincs regionális nyirokcsomóáttét.

N1          Áttét szoliter ipsilateralis nyirokcsomóban, 3 cm-es vagy annál kisebb maximális átmérővel.

N2          Szoliter, 3 cm-nél nagyobb, de 6 cm-nél nem nagyobb ipsilateralis nyirokcsomóáttét: vagy többszörös ipsilateralis nyirokcsomóáttét, melyek közül egyik sem nagyobb, mint 6 cm: vagy kétoldali, vagy ellenoldali nyirokcsomók, melyek közül egyiküknek sincs 6 cm-t meghaladó átmérője.

N2a        Szoliter, ipsilateralis nyirokcsomóáttét, átmérője több, mint 3 cm és kevesebb, mint 6 cm.

N2b        Többszörös ipsilateralis nyirokcsomóáttét, egyiküknek sincs 6 cm-t meghaladó átmérője.

N2c        Kétoldali, vagy ellenoldali nyirokcsomók, melyek közül egyikük átmérője sem haladja meg a 6 cm-t.

N3          Nyirokcsomóáttét 6 cm-t meghaladó átmérővel.

 

Megjegyzés. A középvonalban elhelyezkedő nyirokcsomók ipsilateralisnak tekintendők.

 

M – Távoli áttétek

MX         Távoli áttét nem igazolható.

M0          Távoli áttét nincs.

M1          Távoli áttét(ek).

 

pTNM patológiai klasszifikáció

ApT, pN, pM kategóriák megfelelnek a TNM kategóriáknak.

 

pN0        A szelektív nyaki blokk-disszekció útján nyert szövetmintából lehetőség szerint 6 vagy több nyirokcsomó szövettani vizsgálatát kell elvégezni.

A radikális vagy módosított nyaki blokk-disszekció anyagából legalább 10 nyirokcsomó szövettani vizsgálatát kell elvégezni. Amennyiben a vizsgált nyirokcsomók negatívnak bizonyulnak, de a megkívánt nyirokcsomószám nem áll rendelkezésre, a besorolás pN0. Amennyiben a méret a pN-klasszifikáció egyik kritériuma, úgy a méret az áttétre, nem a teljes nyirokcsomóra értendő.

 

Stádiumbesorolás

Stádium 0                                Tis                            N0                            M0

Stádium I                                T1                             N0                            M0

Stádium II                               T2                             N0                            M0

Stádium III                             T1,T2                        N1                            M0

                                                T3                             N0, N1                     M0

Stádium IV A                         T1, T2, T3                N2                            M0

                                                T4a                           N0, N1, N2              M0

Stádium IV B                         bármely T                 N3                            M0

                                                T4b                           bármely N                M0

Stádium IV C                         bármely T                 bármely N1              M1

2.10. Diagnosztikai algoritmus

2.10.1. Diagnosztikai algoritmus a kivizsgálás során

Anamnézis

Fizikális vizsgálat

Indirekt és direkt endoszkópos garat-gégevizsgálat

Szövetmintavétel

Staging vizsgálatok; N2, N3 stádium és WHO Gr 2 szöveti differenciáltsági fok mellett PET/CT indokolt.

2.10.2. Diagnosztikai algoritmus a betegkövetés során

Fizikális vizsgálat és endoszkópos (direkt) tükrözés az első évben 1-3 havonta, 2 évig 2-4 havonta, 3-5 évig 4-6 havonta, utána évente.

Mellkas-röntgenvizsgálat (az 1. évben félévente, az 5. évig évente indokolt).

Nyaki CT és/vagy MR:

Bármilyen primer kezelés befejeztével ajánlatos státusrögzítő vizsgálat elvégzése, műtét után legalább egy hónap, sugárkezelés után 3 hónap múlva, továbbá indukciós kemoterápia alatt és végén, és palliatív kemoterápia során a terápiás hatás megítélésére az utolsó kemoterápia után 3 héttel

recidívára magas rizikó esetén a kezelés befejezését követő évben 4 havonta, azután félévente, illetve klinikai tumor gyanú esetén.

Aspirációs citológia

    regionális nyaki áttét megjelenése, ill. lokális recidíva esetén.

Szövettani vizsgálat

    recidíva gyanúja esetén

Laboratóriumi vizsgálat

A nyak sugárkezelése után évente TSH meghatározás

 

3. Gyógykezelés

A betegek kezelésekor a sebészi kezelés, a kombinált kemoterápia, a biológiai terápia, a radioterápia és ezek együttes alkalmazása egyaránt szóba jön.

3.1. Sebészi kezelés

3.1.1. Műtéti indikáció

Általános feltétele a pontos topikus diagnózis, a szájgarat rák terjedési törvényszerűségeinek ismerete, a fagyasztott metszet készítésének lehetősége (ép szél meghatározására) és kellő gyakorlattal rendelkező fej-nyak sebészeti osztály.

Primer kezelésként műtét valamennyi eltávolítható algarat tumor esetén szóba jön ld. algoritmusok A T1, T2 korai tumorok ablasztikus műtétje egyenlő esélyű a primer sugárterápiával. Operábilis, előrehaladott T3 tumorok és válogatott T4A tumorok esetén előnyben részesül a kemoradioterápia, ha a beteg általános- és tüdőállapota ezt megengedi. Mivel a legtöbb esetben nem műtéti kezeléssel is helyettesíthető műtétről van szó, részletes egyeztetés és mindkét kezelés előnyeinek és hátrányainak ismertetése szükséges a beteggel.

Műtét indikált nem sebészi primer kezelést követően reziduális tumor és tumormentes időszakot követő recidív tumor eltávolítására is, ha a tumor reszekábilis.

3.1.2. Műtéti előkészítés

Általános altatásos műtéti kivizsgálás, különös tekintettel a tüdő, és a máj ismert kísérő betegségeinek kivizsgálásával, altató orvosi konzílium

3.1.3. Műtéti érzéstelenítés

Az algarat műtétei intubációs narkózisban történnek. Kivétel ez alól akkor van, ha a tumor miatt a beteg nem intubálható. Ilyen esetekben, lehetőleg aneszteziológus által felügyelt helyi érzéstelenítésben tracheotomia végzendő, majd azon át intubált narkózisban folytatódik a műtét.

3.1.4. Műtét

3.1.4.1.Funkciómegőrző műtétek

endolaryngealis (laser):

garatreszekció

 

külső feltárásból:

supracricoid parciális laryngo-pharyngectomia

parciális pharyngectomia, szükség szerint lebenyrekonstrukcióval

 

3.1.4.2. Radikális műtétek

kiterjesztett totál laryngectomia garat- ill. trachea ill. nyelvgyök reszekcióval, sz.e. lebenyrekonstrukcióval (myocutan v. szabadlebeny)

 

Inoperábilis esetben:

            inoperábilis: tracheotomia, PEG, radiokemoterápia, supportív kezelés

 

3.1.5. Posztoperatív teendők

Garatműtét és nyaki blokk-disszekció után a beteg egy-két napig intenzív osztályos ápolásra szorul. Lebenyrekonstrukció esetén a lebeny rendszeres monitorozása, fizikális vizsgálattal és Dopplerrel.

3.1.6. Posztoperatív ápolási teendők:

átmenetileg tápszonda-táplálás

végleges vagy ideiglenes kanülviselő a beteg, a kanül ellenőrzése, szükség szerint cseréje, a mindenkori megfelelő szabad légzés biztosítása

3.2. Gyógyszeres kezelés

3.2.1. Indukciós kemoterápia

A ciszplatin, 5-fluorouracil indukciós kemoterápia metaanalízis alapján szignifikánsan hatékonyabb, mint a korábban alkalmazott egyéb kemoterápiák.

A docetaxellel kibővített ciszplatin, 5-fluorouracil (TPF) indukciós kemoterápia szignifikánsan növeli a betegek túlélését 2 randomizált fázis III klinikai vizsgálat alapján. A mortalitást 30 %-kal csökkenti. A klinikai vizsgálatokban az indukciós kemoterápiát radiokemoterápia követi.

Az indukciós kemoterápiás ciklusok számát illetően nincs egyelőre standard. 2, 3, 4 ciklust tartalmaz a legtöbb klinikai vizsgálat. 2 vagy 3 ciklus esetén azok végén, 4 ciklus esetén a 2. és 4. ciklus végén szükséges képalkotó kontroll a terápiás válasz megítélésére. Indukciós kemoterápiát a 2. ciklus után csak akkor szabad tovább folytatni, ha legalább parciális remisszió (WHO vagy RECIST kritériumok) jött létre az első két kezelés hatására. Az indukciós kemoterápiát radio- vagy radiokemoterápia követi irreszekábilis tumorok esetén, és minden olyan reszekábilis tumor esetén, ahol a terápiás válasz legalább parciális remisszió volt. Indukciós kemoterápiát követően reszekábilis tumorok műtéti eltávolítását csak akkor szabad indikálni, ha a terápiás válasz nem érte el a parciális remisszió szintjét, vagy a tumor progrediált.

Kemoterápiás protokollok

1.   Ciszplatin                                   100 mg/m2                             1. nap

      folyamatos 5-Fluorouracil          1000 mg/m2                          1.-4.(5.) nap

      3 hetente ismételve

 

2.   Docetaxel                                   75 mg/m2                                1. nap

      ciszplatin                                    100 mg/m2                             1. nap

      folyamatos 5-Fluorouracil          1000 mg/m2                          1.-4. (5.) nap

      3 hetente ismételve

 

3.2.2. Metasztatikus, illetve recidiváló betegség gyógyszeres kezelése

Előrehaladott tumorok esetén a radiokemoterápia a standard kezelés (evidenciaszint I) (ld. radiokemoterápiás fejezet).

 

A metasztatikus, illetve távoli áttétes betegek kezelésekor cél a progressziómentes és a teljes túlélés meghosszabbítása, az életminőség javítása, a tünetek enyhítése.

A kemoterápia monoterápiaként és kombinációs formákban egyaránt alkalmazható. A válaszadási arány monoterápia esetén 15-35 %, kombinált kezelésnél 30-40 %.

Kombinált vagy monoterápiaként alkalmazott kemoterápia során minden 2. ciklus után képalkotó vizsgálat szükséges a progresszió kizárására. Progresszió esetén a terápia megszűntetése, lehetőség szerint más terápia választása, vagy optimális tüneti kezelés szükséges. Kemoradioterápiát követően az utolsó kezelés után 10-12 héttel végzendő képalkotó kontroll a további terápia meghatározása céljából.

 

Methotrexat                         40-60 mg/m2                         hetente egyszer

 

Docetaxel                             40 mg/m2                                hetente

 

Docetaxel                             100 mg/m2                             3 hetente

 

Ciszplatin                             100 mg/m2                             1. nap

folyamatos 5-Fluorouracil    1000 mg/m2                          1.-4.(5.) nap

3 hetente ismételve

 

Docetaxel                             75 mg/m2                                1. nap

Ciszplatin                             100 mg/m2                             1. nap

folyamatos 5-Fluorouracil    1000 mg/m2                          1.-4. (5.) nap

3 hetente ismételve

 

Carboplatin                          300 mg/m2                             1. nap

folyamatos 5-fluorouracil     1000 mg/m2                          1.-4. napon (naponta)

 

Paclitaxel                              175 mg/m2                             1. nap

Ifosfamid                             1000 mg/m2                   1.-3. napon

Carboplatin                          AUC 6                           1.napon

 

Docetaxel                             75 mg/m2                                1.nap

Ciszplatin                             75 mg/m2                                1.napon

3 hetente ismételve.

 

Cetuximab telítő dózis         400 mg/m2,                     ezt követően hetente 250 mg/2

 

3.3. Sugárterápia

Definitív kezelés:        70-72 Gy

Posztoperatív kezelés: 60 Gy (primer tumor területére)

60 Gy (nyirokcsomó területére - extrakapszuláris terjedésnél)

50 Gy (nyirokcsomó területére - extrakapszuláris terjedésnél vagy perineurális/lymphatikus/érbe terjedésnél)

 

3.4. Radiokemoterápia

Radioterápiával szimultán végzett kemoterápia és/vagy biológiai terápia

Előrehaladott tumorok esetén ez a standard kezelés (evidenciaszint I)

A radiokemoterápia szignifikánsan csökkenti a lokális recidívák gyakoriságát, növeli a betegek teljes túlélését. A radiokemoterápiát nem csak műtét után adjuváns kezelésként, hanem indukciós kemoterápiát követően, illetve palliatív ellátásként is lehet alkalmazni. 

A posztoperatív radiokemoterápia több (4) nagy, randomizált fázis III klinikai vizsgálat alapján hatékonyabb, mint a műtét utáni sugárterápia önmagában. A recidíva kialakulása szempontjából nagy rizikót jelentenek: szövettanilag igazolt reziduális betegség, pozitív sebészi szél, egynél több metasztatikus nyirokcsomó érintettség, extracapsuláris tumorterjedés, lymphaticus, perineurális vagy vasculáris invázió.

 

Radiokemoterápiás protokollok

Ciszplatin (DDP) 100 mg/m2, 1., 22., 43. napon. (Veseműködés beszűkülése esetén Carboplatin.)

 

1.-4. napon Carboplatin 70 mg/m2 és folyamatos 5-Fluorouracil 600 mg/m2/nap, 3 hetente ismételve a sugárterápia alatt.

 

Fázis III randomizált klinikai vizsgálatban a cetuximab és radioterápia együttes alkalmazása lokálisan előrehaladott fej-nyakdaganatos betegekben szignifikánsan javította a lokoregionális kontrollt és a betegek teljes túlélését is.

 

Az alkalmazható protokoll: a sugárterápiát megelőző héten telítő dózisú 400 mg/m2 cetuximab, majd hetente 250 mg/m2 cetuximab.

 

3.5. Az algarat tumorok ellátási algoritmusa

T1N0-1, kis T2N0

Korai stádiumokban total laryngectomia nem szükséges

1.      Definitív sugárkezelés

komplett válasz esetén

- rezidualis nyaki nycs.-nál: nyaki nycs. disszekció (szelektív v. total)

- nincs rezidualis nyaki nycs: obszerváció

- rezidualis tumor esetén: „salvage” műtét + sz.e. nyaki nycs. disszekció

2.      műtét (parciális laryngopharyngektómia)

N0 nycs: ipsilaterális v. bilaterális szelektív nyaki nycs. disszekció

N1 kiterjedt disszekció (Level 1-5)

-    extracapsularis terjedésnél, v. pozitív sebszélnél: radiokemoterápia (evidenciaszint I)

-    több nyirokcsomónál (extracapsularis terjedés nélkül), v. perineuralis/nyirok/ér betörésnél: radioterápia v. radiokemoterápia (csak több kiterjedt nycs. áttétnél) – (evidenciaszint II)

 

T1N2-3, T2-3bármely N

Reszekábilis előrehaladt esetekben, ha total laryngectomia szükséges

(klinikai vizsgálatokban való részvétel ajánlott)

1. 2 ciklus indukciós kemoterápia (evidenciaszint I)

komplett válasz: definitív radioterápia

-    ha reziduális nyaki nycs: nyaki disszekció (szelektív v. total) (evidenciaszint III)

-    ha a nyakon komplett válasz: N1 kezdeti stádium: obszerváció, N2-3 kezdeti stádium: obszerváció v. disszekció

részleges válasz(ennek megítélésére sz.e.endoszkópia): 1 ciklus kemoterápia, melyet

-    komplett válasz esetén definitív radioterápia követ (ld. fent) /

-    rezidualis tu. esetén salvage műtét, majd radioterápia / v. kockázati tényezők esetén (ld. alább)

-    extracapsularis terjedésnél, v. pozitív sebszélnél: radiokemoterápia

-    több nyirokcsomónál (extracapsularis terjedés nélkül), v. perineuralis/nyirok/ér betörésnél: radioterápia v. több kiterjedt nycs. áttétnél radiokemoterápia) (evidenciaszint II)

nincs válasz:műtét majd. ld. fent salvage műtétet követően

3.      v. műtét (laryngopharyngectomia + szelektív (No) v. total (N+) nycs. disszekció

-    extracapsularis terjedésnél, v. pozitív sebszélnél: radiokemoterápia

-    több nyirokcsomónál (extracapsularis terjedés nélkül), v. perineuralis/nyirok/ér betörésnél: radioterápia v. radiokemoterápia (csak több kiterjedt nycs. áttétnél) – (evidenciaszint II)

4.      konkommitáló radiokemoterápia (evidenciaszint II)

komplett válasz esetén

-    rezidualis nyaki nycs.-nál: nyaki nycs. disszekció (szelektív v. total)

-    nincs rezidualis nyaki nycs: N1 nycs-nál obszerváció, N2-3 obszerváció v. disszekció (szelektív v. total - evidenciaszint III))

-       residualis tu. esetén: ’salvage ’ műtét + sz.e. nyaki nycs. disszekció

5. klinikai trial keretében indukciós kemoterápia, amit radiokemoterápia követ

 

T4 bármely N

1.    Műtét + total nyaki disszekció, majd radiokemoterápia (evidenciaszint I)

2.    konkommitáló radiokemoterápia: melyet komplett válasz esetén, ha van nyaki nycs., disszekció követi, ha nincs, akkor obszerváció (kezdeti N1) v. N2-3-nál obszerváció v. disszekció

3.    klinikai trial keretében indukciós kemoterápia, amit radiokemoterápia követ

 

Követés

Fizikális vizsgálat

első évben                   1-3 havonta

2. évben                      2-4 havonta

3-5. évben                   4-6 havonta

5. év után                    6-12 havonta

 

Mellkas rtg v. CT:ahogy klinikailag indokolt

TSH: nyaki irradiáció esetén 6-12 havonta

4. Rehabilitáció

4.1. Speciális teendők

Műtétet vagy nem műtéti kezelést követően a sebgyógyulás, illetve a kemoradioterápia befejezése után a kiesett vagy sérült funkciók helyreállító sebészi kezelése és/vagy helyettesítése megfelelő szakemberek segítségével.

4.2. Fizikai aktivitás

Az algarat daganat sugárkezelésén és nyaki blokk-disszekción, illetve radikális műtéten átesett betegnek általában komoly mozgáskorlátozottsága nincs. Nyaki blokk-disszekciót követően kialakult nyak- és vállmozgáskor kialakuló fájdalom, váll-gyengeség gyógytornát igényel. Szabadlebeny alkalmazásakor az adóhely szükség szerinti ápolása gyógytornája szükséges.

4.3. Diéta

A sugárkezelés késői mellékhatásaként kialakult szájszárazsághoz módosított diéta szükséges. A nyelés rehabilitáció része a megfelelő összetételű és konzisztenciájú táplálék meghatározása

4.4. Betegoktatás

A kezelés késői mellékhatásaival, és azok elviselésével kapcsolatosan szükséges

 

Amennyiben szervmegtartó műtét vagy nem műtéti kezelés történik, a sebgyógyulás, illetve a kemoradioterápia befejezése után a biztonságos nyelés megtanulása, az aspiráció kivédése lehetőleg foniáter-nyelésterapeuta irányításával.

Amennyiben laryngectomia történt, funkcionális vagy eszközös hangrehabilitáció szükséges, szintén foniáter-nyelésterapeuta irányításával.

 

5. Gondozás

Rendszeres kontrollvizsgálat, a követési algoritmus szerinti diagnosztikai vizsgálatokkal.

A legtöbb gégedaganatos beteg korábbi életvitelére jellemző nikotin- és alkoholfogyasztásról való leszoktatás elősegítése, tartóssá tétele.

A beteg re-szocializációjának figyelemmel kísérése, szükség esetén célzott segítése.

 

Irodalom

Kemoterápia

1.      Schrijvers D, Van Herpen C, Kerger J, Joosens E,Van Laer C, Awada A,Van denWeyngaert D, Nguyen H,Le Bouder C, Castelijns JA,Kaanders J,De Mulder P,Vermorken JB Docetaxel, cisplatin and 5-fluorouracil in patients with locally advanced unresectable head and neck cancer: a phase I-II feasibility study.. Ann Oncol. 2004 Apr;15(4):638-45.

2.       Remenar, C. van Herpen, J. Germa Lluch, S. Stewart, T Gorlia, M. Degardin, J Bernier, Desaunois I and J.B. Vermorken et al A phase III multicenter trial of neoadjuvant docetaxel plus cisplatin plus 5-FU (TPF) versus neoadjuvant cisplatin plus 5-FU in locally advanced unresectable squamous cell carcinoma of the head & neck. Final analysis of EORTC trial 24971. J Clin Oncol ASCO 2006, Abstract 5516

3.       Vermorken JB, Remenar E, Van Herpen C, Germa Lluch J, Stewart S, Gorlia T, Degardin M, Schollen K, Bernier J for the EORTC Head and Neck Candcer Group: :A randomized phase III multicenter trial of neoadjuvant Docetaxel (TaxotereÒ) plus Cisplatin plus 5-Fluorouracil versus neoadjuvant Cisplatin plus 5-Fluorouracil in patients with locally advanced unresectable squamous cell carcinoma of the head and neck (SCCHN).  J Clin Oncol 2004: 22 Abstract 5508

4.       Hitt R. Induction chemotherapy in head and neck cancer. Ann Oncol. 2006 Sep;17 Suppl 10:x42-4.

5.       Hitt R, Lopez-Pousa A, Martinez-Trufero J, Escrig V, Carles J, Rizo A, Isla D, Vega ME, Marti JL, Lobo F, Pastor P, Valenti V, Belon J, Sanchez MA, Chaib C, Pallares C, Anton A, Cervantes A, Paz-Ares L, Cortes-Funes H. Phase III study comparing cisplatin plus fluorouracil to paclitaxel, cisplatin, and fluorouracil induction chemotherapy followed by chemoradiotherapy in locally advanced head and neck cancer. J Clin Oncol. 2005 Dec 1;23(34):8636-45. Epub 2005 Nov 7. Erratum in: J Clin Oncol. 2006 Feb 20;24(6):1015.

6.       Posner MR et al. Tax 324: a phase III trial of TPF vs PF induction chemotherapy followed by chemoradiotherapy in locally advanced SCCHN. Special scientific session: Docetaxel added to induction therapy in head and neck cancer. ASCO 2006.

7.       Br J Cancer. 2003 Jan 13;88(1):11-7Posner MR,

8.       Lefebvre JL.Docetaxel induction therapy in locally advanced squamous cell carcinoma of the head and neck.

9.       Pignon JP, Bourhis J, Domenge C, Designe L. Chemotherapy added to locoregional treatment for head and neck squamous-cell carcinoma: three meta-analyses of updated individual data. MACH-NC Collaborative Group. Meta-Analysis of Chemotherapy on Head and NeckCancer.Lancet. 2000 Mar 18;355(9208):949-55.

 

Radiokemoterápia I

1.       Eric Winguist, Tom Oliver et al: Postoperative chemoradiotherapy for advanced squamous cell carcinoma of the head and neck: a systematic review with meta-analysis. Head and Neck 29:38-46, 2007.

2.       Bernier J, Domenge C, Ozsahin M, Matuszewska K, Lefebvre JL, Greiner RH, Giralt J, Maingon P, Rolland F, Bolla M, Cognetti F, Bourhis J, Kirkpatrick A, van Glabbeke M; European Organization for Research and Treatment of Cancer Trial 22931.

3.       Postoperative irradiation with or without concomitant chemotherapy for locally advanced head and neck cancer.N Engl J Med. 2004 May 6;350(19):1945-52.

4.       Cooper JS, Pajak TF, Forastiere AA, Jacobs J, Campbell BH, Saxman SB, Kish JA, Kim HE, Cmelak AJ, Rotman M, Machtay M, Ensley JF, Chao KS, Schultz CJ, Lee N, Fu KK; Radiation Therapy Oncology Group 9501/Intergroup.

5.       Postoperative concurrent radiotherapy and chemotherapy for high-risk squamous-cell carcinoma of the head and neck. N Engl J Med. 2004 May 6;350(19):1937-44.

6.       Bernier J, Cooper JS, Pajak TF, van Glabbeke M, Bourhis J, Forastiere A, Ozsahin EM, Jacobs JR, Jassem J, Ang KK, Lefebvre JL. Defining risk levels in locally advanced head and neck cancers: a comparative analysis of concurrent postoperative radiation plus chemotherapy trials of the EORTC (#22931) and RTOG (# 9501). Head Neck. 2005 Oct;27(10):843-50.

7.       Denis F, Garaud P, Bardet E, Alfonsi M, Sire C, Germain T, Bergerot P, Rhein B, Tortochaux J, Calais G. Final results of the 94-01 French Head and Neck Oncology and Radiotherapy Group randomized trial comparing radiotherapy alone with concomitant radiochemotherapy in advanced-stage oropharynx carcinoma. J Clin Oncol. 2004 Jan 1;22(1):69-76.

8.       Bonner JA, Harari PM, Giralt J, Azarnia N, Shin DM, Cohen RB, Jones CU, Sur R, Raben D, Jassem J, Ove R, Kies MS, Baselga J, Youssoufian H, Amellal N, Rowinsky EK, Ang KK. Radiotherapy plus cetuximab for squamous-cell carcinoma of the head and neck. N Engl J Med. 2006 Feb 9;354(6):567-78.

 

Radiokemoterápia II

1.       Adelstein DJ, Li Y, Adams GL et al.: An intergroup phase III comparison of standard radiation therapy and two schedules of concurrent chemoradiotherapy in patients with unresectable squamous cell head and neck cancer.  J Clin Oncol 2003; 21(1): 92-98

2.       Baselga J, Trigo JM, Bourhis J, Tortochaux J, Cortes-Funes H, Hitt R, Gascon P, Amellal N, Harstrick A, Eckardt A. Phase II multicenter study of the antiepidermal growth factor receptor monoclonal antibody cetuximab in combination with platinum-based chemotherapy in patients with platinum-refractory metastatic and/or recurrent squamous cell carcinoma of the head and neck. J Clin Oncol. 2005 Aug 20;23(24):5568-77.

3.       Bernier J, Domenge C, Ozsahin M, Matuszewska K, Lefebvre JL, Greiner RH, Giralt J, Maingon P, Rolland F, Bolla M, Cognetti F, Bourhis J, Kirkpatrick A, van Glabbeke M; European Organization for Research and Treatment of Cancer Trial 22931.

4.       Postoperative irradiation with or without concomitant chemotherapy for locally advanced head and neck cancer. N Engl J Med. 2004 May 6;350(19):1945-52.

5.       Bernier J, Cooper JS, Pajak TF, van Glabbeke M, Bourhis J, Forastiere A, Ozsahin EM, Jacobs JR, Jassem J, Ang KK, Lefebvre JL. Defining risk levels in locally advanced head and neck cancers: a comparative analysis of concurrent postoperative radiation plus chemotherapy trials of the EORTC (#22931) and RTOG (# 9501).
Head Neck. 2005 Oct;27(10):843-50.

6.       Bonner JA, Harari PM, Giralt J, Azarnia N, Shin DM, Cohen RB, Jones CU, Sur R, Raben D, Jassem J, Ove R, Kies MS, Baselga J, Youssoufian H, Amellal N, Rowinsky EK, Ang KK. Radiotherapy plus cetuximab for squamous-cell carcinoma of the head and neck. N Engl J Med. 2006 Feb 9;354(6):567-78.

7.       Burtness B, Goldwasser MA, Flood W, et al Eastern Cooperative Oncology GroupJ Clin Oncol. 2005 Dec 1;23(34):8646-54.Phase III randomized trial of cisplatin plus placebo compared with cisplatin plus cetuximab in metastatic/recurrent head and neck cancer: an Eastern Cooperative Oncology Group study.

8.       Cooper JS, Pajak TF, Forastiere AA, Jacobs J, Campbell BH, Saxman SB, Kish JA, Kim HE, Cmelak AJ, Rotman M, Machtay M, Ensley JF, Chao KS, Schultz CJ, Lee N, Fu KK; Radiation Therapy Oncology Group 9501/Intergroup. Postoperative concurrent radiotherapy and chemotherapy for high-risk squamous-cell carcinoma of the head and neck. N Engl J Med. 2004 May 6;350(19):1937-44.

9.       Couteau C, Chouaki N, Leyvraz S, Oulid-Aissa D, Lebecq A, Domenge C, Groult V, Bordessoule S, Janot F, De Forni M, Armand JP. A phase II study of docetaxel in patients with metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck. Br J Cancer. 1999 Oct; 81(3):457-62. Review.

10.   Denis F, Garaud P, Bardet E, Alfonsi M, Sire C, Germain T, Bergerot P, Rhein B, Tortochaux J, Calais G. Final results of the 94-01 French Head and Neck Oncology and Radiotherapy Group randomized trial comparing radiotherapy alone with concomitant radiochemotherapy in advanced-stage oropharynx carcinoma. J Clin Oncol. 2004 Jan 1;22(1):69-76.

11.   Department of Veterans Affairs Laryngeal Cancer Study Group: Induction chemotherapy plus radiation compared with surgery plus radiation in patients with advanced laryngeal cancer. N Engl J Med 1991; 324: 1685-1690

12.   Fandi A, Bachouchi M, Azli N, Taamma A, Boussen H, Wibault P, Eschwege F, Armand JP, Simon J, Cvitkovic E. Long-term disease-free survivors in metastatic undifferentiated carcinoma of nasopharyngeal type. J Clin Oncol. 2000 Mar;18(6):1324-30.

13.   Forastiere AA, Metch B,Schuller DE,Ensley JF, et al.J Clin Oncol. 1992 Aug;10(8):1245-51. Randomized comparison of cisplatin plus fluorouracil and carboplatin plus fluorouracil versus methotrexate in advanced squamous-cell carcinoma of the head and neck: a Southwest Oncology Group study.

14.   Forastiere AA, Goepfert H, Maor M et al: Concurrent chemotherapy and radiotherapy for organ preservation in advanced laryngeal cancer. N Engl J Med 2003; 349: 2091-2098

15.   Forastiere AA, Metch B, Schuller DE, Ensley JF, Hutchins LF, Triozzi P, Kish JA, McClure S, VonFeldt E, Williamson SK, et al. Randomized comparison of cisplatin plus fluorouracil and carboplatin plus fluorouracil versus methotrexate in advanced squamous-cell carcinoma of the head and neck: a Southwest Oncology Group study. J Clin Oncol. 1992 Aug;10(8):1245-51.

16.   Garden AS, Harris J, Vokes EE et al: Preliminary results of Radiation Therapy Oncology Group 97-03: A randomized phase II trial of concurrent radiation and chemotherapy for advanced squamous cell cancer of the head and neck. J Clin Oncol 2004; 22: 2856-2864

17.   Glisson BS, Murphy BA, Frenette G, Khuri FR, Forastiere AA. Phase II Trial of docetaxel and cisplatin combination chemotherapy in patients with squamous cell carcinoma of the head and neck. J Clin Oncol. 2002 Mar 15; 20(6):1593-9

18.   Guardiola E, Peyrade F, Chaigneau L, Cupissol D, Tchiknavorian X, Bompas E, Madroszyk A, Ronchin P, Schneider M, Bleuze JP, Blay JY, Pivot X. Results of a randomised phase II study comparing docetaxel with methotrexate in patients with recurrent head and neck cancer. Eur J Cancer. 2004 Sep;40(14):2071-6.

19.   Herbst RS, Arquette M, Shin DM, Dicke K, Vokes EE, Azarnia N, Hong WK, Kies MS. Phase II multicenter study of the epidermal growth factor receptor antibody cetuximab and cisplatin for recurrent and refractory squamous cell carcinoma of the head and neck. J Clin Oncol. 2005 Aug 20;23(24):5578-87. Epub 2005 Jul 11.

20.   Hitt R. Induction chemotherapy in head and neck cancer. Ann Oncol. 2006 Sep;17 Suppl 10:x42-4.

21.   Hitt R, Lopez-Pousa A, Martinez-Trufero J, Escrig V, Carles J, Rizo A, Isla D, Vega ME, Marti JL, Lobo F, Pastor P, Valenti V, Belon J, Sanchez MA, Chaib C, Pallares C, Anton A, Cervantes A, Paz-Ares L, Cortes-Funes H. Phase III study comparing cisplatin plus fluorouracil to paclitaxel, cisplatin, and fluorouracil induction chemotherapy followed by chemoradiotherapy in locally advanced head and neck cancer. J Clin Oncol. 2005 Dec 1;23(34):8636-45. Epub 2005 Nov 7. Erratum in: J Clin Oncol. 2006 Feb 20;24(6):1015.

22.   Kálvin Beáta, Fekésházi Attila, Lengyel Zsolt és mtsi, Költség-hatékony onkológiai PET-vizsgálatok, Magyar Onkológia, 2002, 46/3, 203-223

23.   Lefebvre JL, Chevalier D, Luboinsky B et al: Larynx preservation in piriform sinus cancer: preliminary results of a European Organization for Research and Treatment of Cancer phase III trial. J Natl Cancer Inst 1996; 88: 890-899

24.   Leon X, Hitt R,Constenla M, et alA retrospective analysis of the outcome of patients with recurrent and/or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck refractory to a platinum-based chemotherapy. Clin Oncol (R Coll Radiol). 2005 Sep;17(6):418-24

25.   Monnerat C, Faive S, Temam S, Bourhis J, Raymond E.  End points for new agents in induction chemotherapy for locally advanced head and neck cancers. Ann Oncol 2002; 13: 995-1006.

26.   Pfister DG, Laurie SA, Weinstein GS, Mendenhall WM, Adelstein DJ, Ang KK, Clayman GL, Fisher SG, Forasiere AA, Harrison LB, Lefebvre JL, Leupold N, List MA, O’Malley BO, Patel S, Posner MR, Schwartz MA, Wolf GT. American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline for  the use of Larynx-Preservation Strategies in the Treatment of Laryngeal Cancer. J Clin Oncol 2006; 24: 3693-3704

27.   Pignon JP, Bourhis J, Domenge C, Designe L. Chemotherapy added to locoregional treatment for head and neck squamous-cell carcinoma: three meta-analyses of updated individual data. MACH-NC Collaborative Group. Meta-Analysis of Chemotherapy on Head andNeckCancer.Lancet. 2000 Mar 18;355(9208):949-55.

28.   Posner MR, Lefebvre JL.Docetaxel induction therapy in locally advanced squamous cell carcinoma of the head and neck. .Br J Cancer. 2003 Jan 13;88(1):11-7

29.   Posner MR et al. Tax 324: a phase III trial of TPF vs PF induction chemotherapy followed by chemoradiotherapy in locally advanced SCCHN. Special scientific session: Docetaxel added to induction therapy in head and neck cancer. ASCO 2006.

30.   Remenar, C. van Herpen, J. Germa Lluch, S. Stewart, T Gorlia, M. Degardin, J Bernier, Desaunois I and J.B. Vermorken et al A phase III multicenter trial of neoadjuvant docetaxel plus cisplatin plus 5-FU (TPF) versus neoadjuvant cisplatin plus 5-FU in locally advanced unresectable squamous cell carcinoma of the head & neck. Final analysis of EORTC trial 24971. J Clin Oncol ASCO 2006, Abstract 5516

31.   Schrijvers D, Van Herpen C, Kerger J, Joosens E,Van Laer C, Awada A,Van denWeyngaert D, Nguyen H,Le Bouder C, Castelijns JA,Kaanders J,De Mulder P,Vermorken JB Docetaxel, cisplatin and 5-fluorouracil in patients with locally advanced unresectable head and neck cancer: a phase I-II feasibility study.. Ann Oncol. 2004 Apr;15(4):638-45.

32.   Shin DM, Khuri FR, Glisson BS, Ginsberg L, Papadimitrakopoulou VM, Clayman G, Lee JJ, Ang KK, Lippman SM, Hong WK. Phase II study of paclitaxel, ifosfamide, and carboplatin in patients with recurrent or metastatic head and neck squamous cell carcinoma. Cancer. 2001 Apr 1;91(7):1316-23.

33.   Sigal R, Vogl T, Casselman J et al: Lymph node metastases from head and neck squamous cell carcinoma: MR imaging with ultrasmall superparamagnetic iron oxide particles (Sinerem MR) – results of a phase-III multicenter clinical trial. Eur. Radiol 12:1104-1113, 2002.

34.   Trigo, Hitt R , Koralewski P et al. Cetuximab monotherapy is active in patients with platinum-refractory recurrent/metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck (SCCHN): result of a phase II study . J Clin Oncol, ASCO 2004:22:Abstract 5502.

35.   van den Brekel MWM: Assessment of lymph node metastases in the neck. Akademisch Proefschrift, Utrecht, 1992.

36.   Vermorken JB, Remenar E, Van Herpen C, Germa Lluch J, Stewart S, Gorlia T, Degardin M, Schollen K, Bernier J for the EORTC Head and Neck Candcer Group: :A randomized phase III multicenter trial of neoadjuvant Docetaxel (TaxotereÒ) plus Cisplatin plus 5-Fluorouracil versus neoadjuvant Cisplatin plus 5-Fluorouracil in patients with locally advanced unresectable squamous cell carcinoma of the head and neck (SCCHN).  J Clin Oncol 2004: 22 Abstract 5508

37.   Winguist E, Oliver T et al: Postoperative chemoradiotherapy for advanced squamous cell carcinoma of the head and neck: a systematic review with meta-analysis. Head and Neck 29:38-46, 2007.

 

Metasztatikus és recidíváló tumorok kezelése

1.       Forastiere AA, Metch B,Schuller DE,Ensley JF, et al.J Clin Oncol. 1992 Aug;10(8):1245-51. Randomized comparison of cisplatin plus fluorouracil and carboplatin plus fluorouracil versus methotrexate in advanced squamous-cell carcinoma of the head and neck: a Southwest Oncology Group study.

2.       Burtness B, Goldwasser MA, Flood W, et al Eastern Cooperative Oncology GroupJ Clin Oncol. 2005 Dec 1;23(34):8646-54.Phase III randomized trial of cisplatin plus placebo compared with cisplatin plus cetuximab in metastatic/recurrent head and neck cancer: an Eastern Cooperative Oncology Group study.

3.       Herbst RS, Arquette M, Shin DM, Dicke K, Vokes EE, Azarnia N, Hong WK, Kies MS. Phase II multicenter study of the epidermal growth factor receptor antibody cetuximab and cisplatin for recurrent and refractory squamous cell carcinoma of the head and neck. J Clin Oncol. 2005 Aug 20;23(24):5578-87. Epub 2005 Jul 11.

4.       Baselga J, Trigo JM, Bourhis J, Tortochaux J, Cortes-Funes H, Hitt R, Gascon P, Amellal N, Harstrick A, Eckardt A.

5.       Phase II multicenter study of the antiepidermal growth factor receptor monoclonal antibody cetuximab in combination with platinum-based chemotherapy in patients with platinum-refractory metastatic and/or recurrent squamous cell carcinoma of the head and neck. J Clin Oncol. 2005 Aug 20;23(24):5568-77.

6.       Forastiere AA, Metch B, Schuller DE, Ensley JF, Hutchins LF, Triozzi P, Kish JA, McClure S, VonFeldt E, Williamson SK, et al. Randomized comparison of cisplatin plus fluorouracil and carboplatin plus fluorouracil versus methotrexate in advanced squamous-cell carcinoma of the head and neck: a Southwest Oncology Group study. J Clin Oncol. 1992 Aug;10(8):1245-51.

7.       Guardiola E, Peyrade F, Chaigneau L, Cupissol D, Tchiknavorian X, Bompas E, Madroszyk A, Ronchin P, Schneider M, Bleuze JP, Blay JY, Pivot X. Results of a randomised phase II study comparing docetaxel with methotrexate in patients with recurrent head and neck cancer. Eur J Cancer. 2004 Sep;40(14):2071-6.

8.       Couteau C, Chouaki N, Leyvraz S, Oulid-Aissa D, Lebecq A, Domenge C, Groult V, Bordessoule S, Janot F, De Forni M, Armand JP. A phase II study of docetaxel in patients with metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck. Br J Cancer. 1999 Oct; 81(3):457-62. Review.

9.       Shin DM, Khuri FR, Glisson BS, Ginsberg L, Papadimitrakopoulou VM, Clayman G, Lee JJ, Ang KK, Lippman SM, Hong WK. Phase II study of paclitaxel, ifosfamide, and carboplatin in patients with recurrent or metastatic head and neck squamous cell carcinoma. Cancer. 2001 Apr 1;91(7):1316-23.

10.   Glisson BS, Murphy BA, Frenette G, Khuri FR, Forastiere AA. Phase II Trial of docetaxel and cisplatin combination chemotherapy in patients with squamous cell carcinoma of the head and neck. J Clin Oncol. 2002 Mar 15; 20(6):1593-9

11.   Leon X, Hitt R,Constenla M, et alA retrospective analysis of the outcome of patients with recurrent and/or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck refractory to a platinum-based chemotherapy. Clin Oncol (R Coll Radiol). 2005 Sep;17(6):418-24

12.   Trigo, Hitt R , Koralewski P et al. Cetuximab monotherapy is active in patients with platinum-refractory recurrent/metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck (SCCHN): result of a phase II study. J Clin Oncol, ASCO 2004:22:Abstract 5502.

 

Készítették (a képviselt szakterület feltűntetésével):

Dr. Balatoni Zsuzsa (fül-orr-gégészet)

Dr. Czeglédi Ferenc (klinikai onkológia)

Dr. Hitre Erika (klinikai onkológia)

Dr. Iványi Emőke (sebészet)

Dr. Kásler Miklós (sebészet)

Dr. Pólus Károly (sebészet)

Dr. Remenár Éva (sebészet)

Dr. Répássy Gábor (fül-orr-gégészet)

Dr. Somogyi András (sugárterápia)

Dr. Takácsi Nagy Zoltán (sugárterápia)

Dr. Tamás László (fül-orr-gégészet)

Dr. Udvarhelyi Nóra (pathológia)

 

Onkológiai fórumok

 

Lokalizációk

 

Onkológiai ellátás minimumfeltételei

 

Onkológiai statisztika