Az ajak-szájüregi daganatok ellátásáról

Az ajak-szájüregi daganatok ellátásáról

C00, C01, C02, C03, C04, C05, C06, C07, C09

1.4. Az ajak és szájüreg rosszindulatú daganatainak jellemzői

Az ajak és szájüregi rosszindulatú daganatok leggyakoribb szövettani formája a különböző mértékben differenciált laphámrák (ld. alább: 1.sz. tábla).

Az ajak és szájüregi daganatok többsége előrehaladott stádiumban kerül felismerésre.

Az előrehaladott daganatok multidiszciplináris kezelésében többféle módszert és sorrendet is lehet alkalmazni. Az irányelv segít eligazodni a daganat előrehaladottságát, a beteg általános állapotát és személyiségét, valamint a tervezett kezeléssel járó mellékhatásokat figyelembe véve a különböző terápiás lehetőségek között.

1.4.1.A többi fej-nyak nyálkahártyákról kiinduló laphámrákhoz hasonlóan a betegek >90%-a évtizedek óta rendszeres dohányos és alkoholfogyasztó.

1.4.2.Családi halmozódás előfordul, de nem bizonyított, hogy ez genetikai eredetű-e, vagy csak a hasonló életvitel következménye

1.4.3.Incidencia Magyarországon 2005-ben: férfi: 946 nő: 359 (Nemzeti Rákregiszter)   Mortalitás Magyarországon 2005-ben: férfi: 383, nő: 101 (DemográfiaiÉvkönyv)

1.4.4.Az élet 5-6. évtizedében alakul ki, ~ 80%-ban férfiakban

1.4.5.A leggyakoribb panaszok a daganat elhelyezkedésétől függően: bizonytalan nyelési-, fog- és torokfájdalom, véres köpet, tapintható, fájdalmatlan nyaki csomó megjelenése.

1.4.6.A daganat a kiindulási helye az ajak, szájfenék, nyelv, fogíny, pofanyálkahártya és a kemény szájpad területének nyálkahártyája. A szájüregi daganatok a többi fej-nyak laphámrákhoz hasonlóan leggyakrabban a regionális nyaki nyirokcsomókba adnak áttétet. Távoli áttét leggyakrabban a tüdőben jelentkezik.

1.4.7.A többi fej-nyak daganathoz hasonlóan az évtizedek óta tartó alkoholos, dohányos életvitel miatt kísérő betegségek jelenlétére is számítani kell. Leggyakrabban krónikus tüdőbetegség (sokszor tbc az anamnézisben), gyomorfekély, érelmeszesedés, krónikus alkoholos májbetegség, oesophagus varicositás, véralvadási zavarok észlelhetők. Mivel valamennyi befolyásolhatja a kezelést és annak késői következményeit, a terápiás döntés előtt a kísérő betegségek feltárása és elemzése szükséges. (evidenciaszint III)

2. Diagnosztikai eljárások

2.1. Anamnézis

A rutin adatok rögzítésén kívül szükséges:

-          daganatos betegség előfordulása a családban,

-          alkoholfogyasztás,

-          dohányzás, izgatószerek fogyasztása,

-          munkahelyi, környezeti hatások.

(OP-rtg + kiegészítő rtg-k)

2.2. Fizikális vizsgálat

-          megtekintés (nyaki asszimmetria),

-          tapintás (nyaki nyirokcsomók). Bimanuális szájfenék, bucca, nyelv

2.3. Laboratóriumi vizsgálatok

            rutin vérkép, vércsoport, részletes coagulogram és klinikai kémia

2.4. Képalkotó diagnosztikai vizsgálatok

A szájüregi rák stádium meghatározására a CT és az MR pontossága hasonló, 85-90%-os.

A digitális réteg képalkotók szerepe, hogy pontos tumor stádiumot határozzanak meg, kimutassák a környezetbe történő tumor terjedés mértékét, különös figyelemmel előrehaladott tumornál az operabilitás kritériumaira.

A nyaki nyirokcsomó státus felmérése a terápia meghatározásának egyik alapja. Az MR pontossága a felbontás növelésével és MR-lymphographia alkalmazásával tovább javítható. A PET érzékenységét 67-90%-, fajlagosságát 82-100%-, pontosságát 75-93 %-osnak közölték

Mellkasi áttét gyanúja esetén CT vizsgálat szükséges.

Előrehaladott stádiumú daganatnál a PET/CT –a staging vizsgálatok része, a távoli metasztázisokat keressük vele. A PET/CT hasznos lehet még a terápiás válasz kiértékelésére, recidíva vizsgálatára, restagingre.

2.5. Fül-orr-gégészeti vizsgálat

-          indirekt gégetükrözés.

-          direkt gégevizsgálat (fiberoszkópia) az esetleges második tumorok felfedezésére.

2.6. Aspirációs citológia

Tapintható nyaki nyirokcsomókból (negatív citológiai lelet pozitív tapintási leletek mellett nem értékelhető). UH vezérelt citológia javítja a diagnózis pontosságát.

2.7. Szövettani vizsgálat

Műtét előtti szövettani vizsgálat. Minden esetben kötelező a tumorból szövettani mintavétel. Az excisio helyét pontosan le kell írni, ill. dokumentálni.

Műtét alatti szövettani vizsgálat. A metszésvonal ép széle és a nyaki nyirokcsomók tumoros infiltráltságának kizárására vagy igazolására.

Műtét utáni szövettani vizsgálat. A műtéti úton eltávolított specimen részletes szövettani feldolgozása a WHO osztályozás alapján (1.sz. tábla)

 

1.sz. tábla:

A szájüreg és oropharynx rosszindulatú daganatai

Szövettani típus WHO 2005

 

Malignus epithelialis tumorok

Laphámrák

-          Verrucosus carcinoma

-          Basaloid laphámrák

-          Papillaris laphámrák

-          Orsósejtes laphámrák

-          Acantholyticus laphámrák

-          Adenosquamosus carcinoma

Lymphoepithelialis carcinoma

Giant cell carcinoma

Malignus nyálmirigy tipusú tumorok

Neuroendocrin tumorok

-          Típusos carcinoid (jól differenciált, Grade I neuroendocrin cc)

-          Atipusos carcinoid (mérsékelten differenciált, Grade II neuroendocrin cc)

-          Kissejtes carcinoma, neuroendokrin típus (rosszul differenciált, Grade III neuroendocrin cc)

-          Kombinált kissejtes carcinoma, neuroendokrin tipus

 

Lágyrész tumorok

Haematolymphoid tumorok

Porc-és csonttumorok

Mucosalis melanoma malignum

Áttéti tumorok

 

A régióban leggyakrabban előforduló malignus daganat a laphámrák.

A daganatokat a differenciáltságuk alapján hagyományosan három csoportba sorolják: jól differenciált (Grade I), közepesen differenciált (Grade II), és rosszul differenciált (Grade III). Az osztályozás alapját a mag polymorphia, osztódási aktivitás, keratinizáció képezi. A daganatok többsége közepesen differenciált, s a szöveti grade csak korlátozott prognosztikai értékkel bír az invázios mintához viszonyítva. A daganat terjedése azinvazív fronton vagy expanzív vagy infiltratív illetve keveredve is előfordul. Az expanzív (coheziv) növekedést mutató daganatok jobb prognózisuak, mint az infiltrativ (nem cohezív) jellegűek.

 

További hisztopatológiai prediktív faktorok

-          -reszekciós szélek ( 5 mm: szabad, 1-5 mm között: közeli, kisebb, mint 1mm: érintett)

-          -proliferációs aktivitás

-          -lymphovasculáris és perineurális terjedés

-          -nyirokcsomó metasztázisok extracapsuláris terjedése

 

Sentinel nyirokcsomó vizsgálata

Műtét közben sentinel nyirokcsomó vizsgálata:

Kezdetben a fagyasztásos szövettani vizsgálatot helyezték előtérbe.

Jelenleg az imprint citológiai vizsgálat az ajánlott módszer a nyirokcsomók vizsgálatára.

Sentinel nyirokcsomó szövettani feldolgozása:

-          2,5 mm vastag szeletek a hosszanti tengely mentén sorozatmetszet 150 mm-es intervallumokban 1HE, 1IH

-          negatív CK reakció, negatív nyirokcsomó

-          pozitív CK reakció, HE metszetben megkeresni az atípusos, tumorsejtnek megfelelő sejteket.

-          ha a HE metszetben is azonosítani lehet, akkor fogadható el.

-          Pozitív nyirokcsomó esetén (bármilyen típusú metasztázis) kötelező a nyaki blokk-disszekció.

A sentinel nyirokcsomó vizsgálata jelenleg experimentális eljárás, prospektív klinikai vizsgálatok részét képezi.

 

Nyirokcsomó státusz megítélése:

-          -metasztázis jelenléte

-          -metasztatikus nyirokcsomós régió megadása

-          -adott régióban vizsgált nyirokcsomókból mennyi a metasztatikus tokinfiltráció, tokáttörés jelenléte

2.8. EKG, szívultrahang

2.9. Kiegészítő (staging) vizsgálatok

Mellkas: szummációs kétirányú röntgenfelvétel, amennyiben eldöntendő vagy kiegészítendő információ szükséges a mellkasi folyamatról, mellkasi CT vizsgálat szükséges.

Hasi szervek, máj: UH, CT és/vagy MR

Csont: csont metasztázis klinikai gyanújakor csont szcintigráfia, annak pozitivitása esetén a csontscannel korreláló röntgen felvétel szükséges. Kérdéses esetben vagy kiegészítendő céllal, illetve a korábbi vizsgálatok negativitásakor a fájdalmas helyről MR/CT végzendő.

Távoli tumor szóródás pontosítására: PET/CT

 

2. sz. tábla:

TNM osztályozás (UICC)

 

T-Primer tumor

TX            Primer tumor nem ítélhető meg

T0             Primer tumor nem mutatható ki.

Tis             Carcinoma in situ

T1             2 cm vagy annál kisebb maximális átmérőjű tumor

T2             A tumor (legnagyobb átmérője) nagyobb, mint 2 cm, de nem nagyobb, mint 4 cm.

T3             A tumor nagyobb, mint 4 cm.

T4a           (ajak) A tumor áttöri csont corticalisát, a nervus alveolaris inferiort, eléri

A szájfeneket vagy a bőrt (fülcimpák vagy orr).

T4a           (szájüreg) A tumor áthatol a corticalison a nyelv mély vagy külső izomzata felé (genioglossus, hypoglossus, palatoglossus és styloglossus), ráterjed a sinus maxillarisra vagy az arc bőrére.

T4b           (ajak és szájüreg) A tumor beterjed a fogak közé, a lamina pterygoidea területére vagy a koponyaalapra, vagy befogja az arteria carotis internát.

 

Megjegyzés.A gingiva primer tumora esetén felszínes erózió önmagában vagy csontra/fogmederre ráterjedve még nem felel meg a T4 kritériumainak.

 

A nyelv külső izomzata magában foglalja a mm. hyo-, stylo-, genio- és palatoglossust. Amennyiben csak a belső musculatura van infiltrálva (mm.longitudinalis superior et inferior, transversus linguae), akkor nem kell T4-nek besorolni.

Amennyiben kétség merül fel a csont corticalisán keresztül a spongiosába irányuló invázióval kapcsolatban, akkor a TNM-rendszer általános szabályai szerint mindig az alacsonyabb, azaz kevésbé előrehaladott kategóriát kell választani.

 

N/pN    regionális nyirokcsomók

NX            Regionális nyirokcsomó nem igazolható.

N0             Nincs regionális nyirokcsomóáttét.

N1             Áttét szoliter ipsilateralis nyirokcsomóban, 3 cm-es vagy annál kisebb maximális átmérővel.

N2             Szoliter, 3 cm-nél nagyobb, de 6 cm-nél nem nagyobb ipsilateralis nyirokcsomóáttét: vagy többszörös ipsilateralis nyirokcsomóáttét, melyek közül egyik sem nagyobb, mint 6 cm: vagy kétoldali, vagy ellenoldali nyirokcsomók, melyek közül egyiküknek sincs 6 cm-t meghaladó átmérője.

N2a           Szoliter, ipsilateralis nyirokcsomóáttét, átmérője több, mint 3 cm és kevesebb, mint 6 cm.

N2b           Többszörös ipsilateralis nyirokcsomóáttét, egyiküknek sincs 6 cm-t meghaladó átmérője.

N2c           Kétoldali, vagy ellenoldali nyirokcsomók, melyek közül egyikük átmérője sem haladja meg a 6 cm-t.

N3             Nyirokcsomóáttét 6 cm-t meghaladó átmérővel.

 

Megjegyzés. A középvonalban elhelyezkedő nyirokcsomók ipsilateralisnak tekintendők.

 

M – Távoli áttétek

MX           Távoli áttét nem igazolható.

M0            Távoli áttét nincs.

M1            Távoli áttét(ek).

 

pTNM patológiai klasszifikáció

ApT, pN, pM kategóriák megfelelnek a TNM kategóriáknak.

 

pN0        A szelektív nyaki blokk-disszekció útján nyert szövetmintából lehetőség szerint 6 vagy több nyirokcsomó szövettani vizsgálatát kell elvégezni.

A radikális vagy módosított nyaki blokk-disszekció anyagából legalább 10 nyirokcsomó szövettani vizsgálatát kell elvégezni. Amennyiben a vizsgált nyirokcsomók negatívnak bizonyulnak, de a megkívánt nyirokcsomószám nem áll rendelkezésre, a besorolás pN0. Amennyiben a méret a pN-klasszifikáció egyik kritériuma, úgy a méret az áttétre, nem a teljes nyirokcsomóra értendő.

 

Stádiumbesorolás

Stádium 0                                Tis                            N0                            M0

Stádium I                                T1                             N0                            M0

Stádium II                               T2                             N0                            M0

Stádium III                             T1,T2                        N1                            M0

                                                T3                             N0, N1                     M0

Stádium IV A                         T1, T2, T3                N2                            M0

                                                T4a                           N0, N1, N2              M0

Stádium IV B                         bármely T                 N3                            M0

                                                T4b                           bármely N                M0

Stádium IV C                         bármely T                 bármely N1              M1

 

2.10. Diagnosztikai algoritmus

2.10.1. Diagnosztikai algoritmus a kivizsgálás során

Anamnézis és fizikális vizsgálat

Szövetminta vétel

OP-rtg, (fogak állapota ?, csontérintettség?, műtéti tervezés!)

A fogak állapotának felmérése(fogazat szanálása, menthetetlen fogak, gyökerek eltávolítása, parodontológiai kezelés, stb.),

Nyelés-, hang- és beszédkészség rögzítése

Képalkotó vizsgálat a szájüregről és a nyakról

Mellkas röntgen vagy CT vizsgálat

Laborvizsgálatok

Altatás előtti vizsgálatok, konzílium

 

2.10.2. Diagnosztikai algoritmus a betegkövetés során

Fizikális vizsgálat

az első évben              2 havonta,

3 évig                          3 havonta,

5 évig                          6 havonta,

utána évente.

Mellkas-röntgenvizsgálat 3 évig 6 havonta.

Csontszcintigráfia, CT, MRI, PET/CT, aspirációs citológia (szükség szerint).

 

3. Gyógykezelés

A betegek kezelésekor a sebészi kezelés, a kombinált kemoterápia, a biológiai terápia, a radioterápia és ezek együttes alkalmazása egyaránt szóba jön.

 

3.1. Sebészi kezelés

3.1.1. Műtéti indikáció

Az indikáció felállításához szükséges a daganat elhelyezkedése, mérete, terjedési törvényszerűségének ismerete, intraoperatív szövettani metszet készítésének lehetősége az ép szél meghatározására.  Primer kezelésként műtét valamennyi eltávolítható szájüregi daganat esetén szóba jön. A T1, T2 korai tumorok ablasztikus műtétje egyenlő esélyű a primer sugárterápiával. Operábilis, előrehaladott T3 tumorok és válogatott T4A tumorok esetén előnyben részesül a kemoradioterápia, ha a beteg általános- és tüdőállapota ezt megengedi. Mivel a legtöbb esetben nem műtéti kezeléssel helyettesíthető műtétről van szó, részletes egyeztetés és mindkét kezelés előnyeinek és hátrányainak ismertetése szükséges a beteggel. (evidenciaszint II)

Műtét indikált nem sebészi primer kezelést követően reziduális tumor és tumor mentes időszakot követő recidív tumor eltávolítására is, ha a tumor reszekábilis.

3.1.2. Műtéti előkészítés

Általános altatásos műtéti kivizsgálás, különös tekintettel a tüdő, és a máj ismert kísérő betegségeinek kivizsgálásával, altató orvosi konzílium

3.1.3. Műtéti érzéstelenítés

A műtétek általában intubációs narkózisban történnek.

3.1.4. A primer tumor eltávolítását célzó műtétek

A tumor eltávolítása a környező lágyrészekkel a defektus direkt zárásával vagy a defektus rekonstrukciójával: helyi, vagy távoli érnyeles vagy szabad-lebennyel.

A tumor eltávolítása a környező lágyrészekkel és az érintett csontrészlettel a keletkezett defektus direkt zárásával vagy lebeny-rekonstrukcióval.

A mandibula tangencionális reszekciója

A mandibula segment reszekciója

A maxilla részleges, szükség esetén teljes reszekciója

Palliatív: daganat-destrukció: kryoterápia, CO2-laser.

3.1.5. A nyirokrégió műtétei

Bármelyik primer lokalizáció esetén azzal lehetőleg monoblokkban végzendők az alábbi műtétek:

-          szelektiv nyaki nyirokcsomólánc disszekció

-          radikális nyaki nyirokcsomólánc disszekció

 

3.1.6. Posztoperatív teendők

Nagy kiterjedésű primer tumor eltávolítása és nyaki nyirokcsomó disszekció után a beteg egy-két napig intenzív osztályos ápolásra szorul.

3.1.7. Posztoperatív ápolási teendők

átmenetileg tápszonda-táplálás ( nasogastricus tápszonda, PEG )

Amennyiben ideiglenes kanülviselő a beteg, a kanül ellenőrzése, szükség szerint cseréje, a mindenkori megfelelő szabad légzés biztosítása.

3.2. Gyógyszeres kezelés:

Előrehaladott tumorok esetén a radiokemoterápia a standard kezelés, ha szervmegtartás a cél. (ld. 3.4. radiokemoterápia)

 

3.2.1 Indukciós kemoterápia

A ciszplatin, 5-fluorouracil indukciós kemoterápia metaanalízis alapján szignifikánsan hatékonyabb, mint a korábban alkalmazott egyéb kemoterápiák.

A docetaxellel kibővített ciszplatin, 5-fluorouracil (TPF) indukciós kemoterápia szignifikánsan növeli a betegek túlélését 2 randomizált fázis III klinikai vizsgálat alapján. A mortalitást 30 %-kal csökkenti. A klinikai vizsgálatokban az indukciós kemoterápiát radiokemoterápia követi. (evidenciaszint II)

Az indukciós kemoterápiás ciklusok számát illetően nincs egyelőre standard. 2, 3, 4 ciklust tartalmaz a legtöbb klinikai vizsgálat. 2 vagy 3 ciklus esetén azok végén, 4 ciklus esetén a 2. és 4. ciklus végén szükséges képalkotó kontroll a terápiás válasz megítélésére. Indukciós kemoterápiát a 2. ciklus után csak akkor szabad tovább folytatni, ha legalább parciális remisszió (WHO vagy RECIST kritériumok) jött létre az első két kezelés hatására. Az indukciós kemoterápiát radio- vagy radiokemoterápia követi irreszekábilis tumorok esetén, és minden olyan reszekábilis tumor esetén, ahol a terápiás válasz legalább parciális remisszió volt. Indukciós kemoterápiát követően reszekábilis tumorok műtéti eltávolítását csak akkor szabad indikálni, ha a terápiás válasz nem érte el a parciális remisszió szintjét, vagy a tumor progrediált.

 

Kemoterápiás protokollok

1.      Ciszplatin                                100 mg/m2                1. nap,

         folyamatos 5-Fluorouracil       1000 mg/m2              1.-4.(5.) nap

         3 hetente ismételve

 

2.      Docetaxel                                75 mg/m2                        1. nap,

         ciszplatin                                 100 mg/m2                     1. nap

         folyamatos 5-Fluorouracil       1000 mg/m2                  1.-4. (5.) nap

         3 hetente ismételve

 

3.2.2. Metasztatikus, illetve recidiváló betegség gyógyszeres kezelése

A metasztatikus illetve távoli áttétes betegek kezelésekor cél a progressziómentes és a teljes túlélés meghosszabbítása, az életminőség javítása, a tünetek enyhítése.

A betegek kezelésekor a radioterápia, a kombinált kemoterápia, a biológiai terápia és ezek együttes alkalmazása egyaránt szóba jön. (evidenciaszint II)

A kemoterápia monoterápiaként és kombinációs formákban egyaránt alkalmazható. A válaszadási arány monoterápia esetén 15-35 %, kombinált kezelésnél 30-40 %.

Kombinált vagy monoterápiaként alkalmazott kemoterápia során minden 2. ciklus után képalkotó vizsgálat szükséges a progresszió kizárására. Progresszió esetén a terápia megszűntetése, lehetőség szerint más terápia választása, vagy optimális tüneti kezelés szükséges. Kemoradioterápiát követően az utolsó kezelés után 10-12 héttel végzendő képalkotó kontroll a további terápia meghatározása céljából.

 

Methotrexat                         40-60 mg/m2          hetente egyszer

 

Docetaxel                             40 mg/m2                    hetente

 

Docetaxel                             100 mg/m2             3 hetente

 

Ciszplatin                             100 mg/m2             1. nap,

folyamatos 5-Fluorouracil    1000 mg/m2              1.-4.(5.) nap

3 hetente ismételve.

 

Docetaxel                             75 mg/m2                    1. nap,

Ciszplatin                             100 mg/m2                 1. nap

folyamatos 5-Fluorouracil    1000 mg/m2              1.-4. (5.) nap

3 hetente ismételve

 

Carboplatin                          300 mg/m2                 1. nap,

folyamatos 5-fluorouracil     1000 mg/m2              1.-4. napon (naponta)

 

Paclitaxel                              175 mg/m2                 1. nap,

Ifosfamid                             1000 mg/m2              1.-3. napon,

Carboplatin                          AUC 6                  1. napon

 

Docetaxel                             75 mg/m2                    1.nap

Ciszplatin                             75 mg/m2                    1.napon

3 hetente ismételve.

 

Cetuximab telítő dózis         400 mg/m2             ezt követően hetente 250 mg/m2

 

3.3. Sugárterápia

3.3.1. Definitív radioterápia

After loading brachyterápia (monoterápia).

Kombinált percutan és brachyterápia.

Percutan teleterápia.

           Posztoperatív

After loading brachyterápia (monoterápia).

Kombinált percutan és brachyterápia.

Percutan teleterápia.

           Palliatív

Általában percutan sugárkezelés.

 

3.4. Radiokemoterápia

Radioterápiával szimultán végzett kemoterápia és/vagy biológiai terápia

Előrehaladott tumorok esetén ez a standard kezelés, ha szervmegtartás a cél.

Irreszekábilis tumorok esetén is ez az elfogadott standard, de I. szintű evidencia támogatja ezekben az esetekben az indukciós kemoterápia alkalmazhatóságát is a radiokemoterápia előtt. Ez esetben a docetaxel-cisplatin-5-fluorouracil kombinációt kell alkalmazni l.d. kemoterápiás fejezet.

A radiokemoterápia szignifikánsan csökkenti a lokális recidívák gyakoriságát, növeli a betegek teljes túlélését. A radiokemoterápiát nem csak műtét után adjuváns kezelésként, hanem indukciós kemoterápiát követően, illetve palliatív ellátásként is lehet alkalmazni.  (evidenciaszint I)

A posztoperatív radiokemoterápia több (4) nagy, randomizált fázis III klinikai vizsgálat alapján hatékonyabb, mint a műtét utáni sugárterápia önmagában. A recidíva kialakulása szempontjából nagy rizikót jelentenek: szövettanilag igazolt reziduális betegség, pozitív sebészi szél, egynél több metasztatikus nyirokcsomó érintettség, extracapsuláris tumorterjedés, lymphaticus, perineurális vagy vasculáris invázió.

 

Radiokemoterápiás protokollok

Ciszplatin (DDP) 100 mg/m2, 1., 22., 43. napon. (Veseműködés beszűkülése esetén Carboplatin.)

1.-4. napon Carboplatin 70 mg/m2 és folyamatos 5-Fluorouracil 600 mg/m2/nap, 3 hetente ismételve a sugárterápia alatt.

Fázis III randomizált klinikai vizsgálatban a cetuximab és radioterápia együttes alkalmazása lokálisan előrehaladott fej-nyakdaganatos betegekben szignifikánsan javította a lokoregionális kontrollt és a betegek teljes túlélését is.

Az alkalmazható protokoll: a sugárterápiát megelőző héten telítő dózisú 400 mg/m2 cetuximab, majd hetente 250 mg/m2 cetuximab.

3.5. Ellátási algoritmus a TNM stádium szerint

3.5.1. Kezelés a primer tumor nagysága, elhelyezkedése szerint

3.5.1.1.   Ajak

Tis          Műtét

T1           Az ajaklemez kvadratexcisiója, vagy krioterápia vagy CO2-laser.

T2           Az ajaklemez kvadratexcisiója.

T1-T2     Daganatoknál amennyiben a reszekciós szél ép volt, postoperatív sugárkezelés nem szükséges. Pozitív sebészi szél esetén, ha nem jön szóba reoperáció, teljes dózisú sugárkezelés javallt.

               Definitív sugárkezelés: A primer tumor és a nyaki regiok50-60 Gy perkután sugárkezelése ultrafeszültségű sugárforrással, ezt követően boost interstitialis vagy rtg. vagy elektron besugárzás az érintett területre 15 –20 Gy dózisban.

T3           Műtét: kvadratexcisio és rekonstrukció.

               Műtétet követően posztoperatív sugárkezelés mindenképpen ajánlott, negatív reszekciós szél esetén 50 Gy percután sugárkezelés mind a primer tumorra, mind a régiókra. Pozitív reszekciós szél, vagy nyaki metasztázis esetén 60 Gy lokális és regionális sugárkezelés, valamint boost 12-20 Gy szövetközi, vagy elektron, vagy lokális rtg. besugárzás az érintett régióra.

Definitív sugárkezelést végzünk inoperábilis tumorok esetén ultrafeszültségű sugárforrással, besugárzás dózisa 70-75 Gy. Radiokemoterápia esetén a dózis 66-72 Gy.

T4           Műtét: kvadratexcisio, szükség szerint mandibula vagy maxilla-reszekcióval és rekonstrukció

               Posztoperatív sugárkezelés mind T3 tumorok esetén

               Definitív sugárkezelés dózisa szintén mind T3 esetén.-

Palliatív sugárkezelés célja a daganat terjedésének lassítása, illetve a vérzés, esetleg a nekrózis folyamatának megszüntetése. Kivitelezése: ultrafeszültségű sugárforrással, mezőhatár nem határozható meg, az ajakdaganat és a nyaki régiók együttes ellátása szükséges. Tekintettel arra, hogy ezen betegek általában igen rossz erőállapotúak már. A besugárzás dózisa 30-60 Gy

 

3.5.1.2.   Bucca

T1           Műtét

T1-T2     Posztoperatív sugárkezelés szükséges pozitív reszekciós szélek esetén, lehetőleg interstitialis formában / 7x5.4 Gy / vagy intraorális  rtg  50 Gy vagy perkutan elektron/foton kombinált besugárzás 60 Gy dózisban.

Definitív sugárkezelés: Az érintett terület és az azonos oldali nyaki régió 55 Gy ultrafeszültségű sugárkezelése számítógépes dózistervezés alapján, általában két ékelt mezőből, melyet szövetközi, vagy intraoralis sugárkezelése követ 12-20 Gy dózisban. Az ellenoldali nyaki régió sugárkezelése nem szükséges.

T3           Műtét

               Posztoperatív sugárkezelés mindenképpen javasolt. Ép reszekciós szél esetén 50 Gy foton irradiáció a primer tumor területére és a nyaki régióra.

Definitív sugárkezelés: 55-60 Gy besugárzás ultrafeszültségű sugárforrással, az azonos oldali nyirokrégióval együtt, amennyiben a beteg állapota megengedi radiokemoterápia formájában. Ezt követően a primer tumor 12-20 Gy szövetközi, intraoralis, vagy külső elektron kiegészítő sugárkezelése javasolt kemoterápiával

T4           Műtét

Posztoperatív sugárkezelés: mint T3 esetén. Fokozott rizikófaktorok mellett radiokemoterápia formájában.

Definitív sugárkezelés szintén mind T3 esetén

Palliatív sugárkezelés: Rossz erőállapot esetén csak a daganat okozta fájdalom esetleg vérzés és nekrózis csökkentése 30 Gy dózisban.

Megfelelő erőállapot esetén külső foton besugárzás 60-66 Gy dózisban konkomittáló kemoterápiával együtt.

 

3.5.1.3.   Fogíny

T1           Műtét

               Posztoperatív sugárkezelés: Ép reszekciós szélek esetén sugárkezelés nem szükséges. Nem ép szél esetén reoperáció és postop 50 Gy sugárkezelés javallt.

T2           Posztoperatív sugárkezelés: Ép szélek esetén is javasolt a posztoperatív sugárkezelés 50 Gy dózisban. A besugárzandó terület az érintett gingivaszakasz és az azonos oldali nyaki régió.

Definitív sugárkezelés: 60-65 Gy sugárkezelés ultrafeszültségű sugárforrással az érintett területre és az azonos oldali nyirokrégiókra. Ezt követően kiegészítő brachyterápia moulage technikával, vagy intraoralis besugárzással 12-20 Gy dózisban.

T3           Műtét

               Posztoperatív sugárkezelés: Negatív reszekciós szél és negatív nyaki nyirokcsomó status esetén 50 Gy perkutan foton irradiáció a műtéti területre és az azonos oldali nyirokrégióra.

               Pozitív sebszélek esetén a sugárkezelés, mint definitív besugárzásnál.

Definitív sugárkezelés: Az érintett terület és az azonos oldali nyirokrégiók 66- 72 Gy sugárkezelése radiokemoterápia formájában. Középső harmadik gingiva daganat esetén mindkét oldali nyaki régiókat sugárkezelni kell. Kiegészítő sugárkezelés a maradék tumorra mérlegelendő 10 Gy dózissal intraoralisan.

T4           Műtét

               Posztoperatív sugárkezelés: a tumorágy és a régiók 60 Gy besugárzása, kemoradioterápia mindenképpen javallt.

               Definitív sugárkezelés: mint T3 esetén.

Palliatív sugárkezelés: a kezelés célja csak az életminőség javítása, általános állapottól függően 30-60 Gy.

 

3.5.1.4.  Kemény szájpad

T1           Műtét

T1-T2     Posztoperatív sugárkezelés csak nem ép, vagy bizonytalan sebészi szélek esetén szükséges, ekkor 50-60 Gy intraoralis rtg. vagy intraorális brachyterápia formájában. Pozitív nyaki nyirokcsomó esetén teleterápia a nyaki régiók sugárkezelésével, opponálva.

               Definitív sugárkezelés: 60-66 Gy percutan foton irradiáció két opponáló kemény szájpadi-nyaki mezőből és 10-15 Gy intraoralis boost sugárkezelés. Dózis tumornagyságtól és általános állapottól függő.

T3           Műtét

               Posztoperatív sugárkezelés mindenképpen javallt, 50 Gy percutan besugárzás ultrafeszültségű sugárforrással, valamint intraoralis kiegészítő irradiáció moulage, vagy rtg besugárzással 10-15 Gy dózisban.

               Definitív sugárkezelés: Radiokemoterápia, a sugárkezelés dózisa, mint T2 esetén.

T4           Műtét

               Posztoperatív sugárkezelés lokoregionálisan 60 Gy. Pozitív reszekciós szélek esetén a kezelés T3 definitív ellátásával egyező.

               Definitív sugárkezelés: 66 -72 Gy radiokemoterápiás ellátás amennyiben a beteg állapota engedi. A sugárkezelés két opponáló szájpadi-nyaki mezőből történik, 44 Gy után gerincvédelemmel.

Palliatív sugárkezelés: Célja az életminőség valamelyes javítása és a szubjektív panaszok mérséklése. Dózis állapottól függően 30-60 Gy.

 

3.5.1.5.   Nyelv

T1           Műtét

               Posztoperatív sugárkezelés nem szükséges ép reszekciós szélek és negatív nyaki status esetén.

Igen közeli, vagy bizonytalan reszekciós szél mellett szövetközi sugárkezelés javallt CT-MRI tervezés alapján 7x5.4 Gy dózisban.

T2           Műtét

               Posztoperatív sugárkezelés javasolt 50 Gy dózisban a nyelv érintett területére és a nyaki régiókra. Negatív nyaki státus és ép reszekciós szélek esetén egyedüli interstitiális sugárkezelés szóba jön 7x5.4Gy dózisban.

Definitív sugárkezelés: 66 Gy percutan irradiáció két opponáló nyelv-nyaki mezőből, melyet boost interstitialis sugárkezeléssel egészítünk ki frakcionáltan 12 Gy dózissal.

T3           Műtét

               Posztoperatív sugárkezelés mindenképpen javasolt két opponáló nyelv-nyaki mezőből 60 Gy dózisban. Több nyaki nyirokcsomó pozitivitás, esetleg nem ép szél esetén definitív dózisú kemoradioterápia javallt.

Definitív sugárkezelés: A nyelv és mindkét oldali nyaki régiók radiokemoterápiás kezelése 66-74 Gy dózisban, 44 Gy után a gerincvelő védelmével. Maradék tumor boost szövetközi sugárkezelése meggondolandó frakcionáltan 10-12 Gy dózisban.

T4           Műtét

               Definitív sugárkezelés, mint T3 esetén.

Palliatív sugárkezelés: a kezelés célja a beteg panaszainak csökkentése. Dózisa általános állapottól függően 30-60 Gy.

 

3.5.1.6.   Szájfenék

T1           Műtét

T2           Posztoperatív sugárkezelés mindenképpen javasolt 50 Gy dózisban még negatív reszekciós szélek esetén is. Pozitív sebszélek és negatív nyaki status esetén interstitialis sugárkezelés végezhető 6-7x5.4 Gy dózisban, vagy 60- 66 Gy külső kemosugárkezeléssel.

T3           Műtét (ld.3.1.1.)

               Posztoperatív sugárkezelés, mint T2 esetén, de szövetközi sugárkezelés meggondolandó, mivel a műtét csak rekonstrukciós beavatkozással oldható meg.

Definitív sugárkezelés: Minden esetben radiokemoterápiás kezelés. Mind az egész nyelv,  mind a kétoldali nyaki régiók sugárkezelésével végzendő, 44 Gy után a gerincvelő védelmével. A sugárkezelés dózisa 66-74 Gy. Maradék tumor esetén boost interstitialis kezelés szóba jön.

T4           Műtét (ld.3.1.1.)

               Definitív sugárkezelés mind T3 esetén.

               Palliatív sugárkezelés általános állapottól függően 30-60 Gy

 

3.5.2.  Kezelés a nyaki áttét nagysága és elhelyezkedése szerint

N0          Megfigyelés: T1, T2 stádiumú primer tumor esetén mérlegelendő

Elektív nyaki disszekció: T3, T4 esetén

Elektív nyaki sugárterápia: T3, T4 stádiumú primer tumor esetén, ha nem történt nyaki műtét, ajánlott 50 Gy dózisban.

N1, N2   Szelektív, vagy módosított radikális, vagy radikális nyaki disszekció: bármely T stádium esetén.

Posztoperatív sugárkezelés: 60-70 Gy dózisban kemoradioterápia, ha extracapsularis tumorterjedés, vagy legalább két régióban nyirokcsomóáttét bizonyosodik be szövettanilag.

N3          Radikális nyaki disszekció: egyedi elbírálás alapján megkísérelhető.

Posztoperatív sugárkezelés: ha történt nyaki műtét, minden esetben 60 Gy dózissal, konkomittáló kemoterápia mérlegelendő.

kemoradioterápia

Indukciós kemoterápia kemoradioterápia előtt

 

3.5.3. A távoli metasztázis kezelése bármely lokoregionális stádium esetén

M0        Megfigyelés

M1        Műtét: szoliter áttét esetén egyedi elbírálás alapján.

             Sugárkezelés: szoliter, ill. kisszámú áttét esetén egyedi elbírálás alapján.

             Kemoterápia

3.6.      A relapsus kezelése

3.6.1. Műtét

          A reszekabilis recidív tumorok és nyaki áttétek kiirtása.

3.6.2. Sugárkezelés

          Teleterápia az előrement sugárdózistól függően.

3.6.3. Kemoterápia

 

4. Rehabilitáció

4.1. Speciális teendők

Műtétet vagy nem műtéti kezelést követően a sebgyógyulás, illetve a kemoradioterápia befejezése után a kiesett vagy sérült funkciók helyreállító sebészi kezelése és/vagy helyettesítése megfelelő szakemberek segítségével.

4.2. Fizikai aktivitás

A szájüregi műtéten és nyaki nyirokcsomó disszekción átesett betegnek általában komoly mozgáskorlátozottsága nincs. Nyaki csonkoló műtétet követően kialakult nyak- és vállmozgáskor kialakuló fájdalom, váll-gyengeség gyógytornát igényel.

4.3. Diéta

A nyelés rehabilitáció része a megfelelő összetételű, konzisztenciájú és energia tartalmú táplálék meghatározása

4.4 Betegoktatás

A kiesett funkciókkal kapcsolatos oktatás

 

5. Gondozás

A legtöbb fej-nyak daganatos beteg korábbi életvitelére jellemző nikotin- és alkoholfogyasztásról való leszoktatás elősegítése, tartóssá tétele.

A beteg re-szocializációjának figyelemmel kísérése, szükség esetén célzott segítése

Irodalom

1.    Adelstein DJ, Li Y, Adams GL et al.: An intergroup phase III comparison of standard radiation therapy and two schedules of concurrent chemoradiotherapy in patients with unresectable squamous cell head and neck cancer.  J Clin Oncol 2003; 21(1): 92-98

2.    Baselga J, Trigo JM, Bourhis J, Tortochaux J, Cortes-Funes H, Hitt R, Gascon P, Amellal N, Harstrick A, Eckardt A.

Phase II multicenter study of the antiepidermal growth factor receptor monoclonal antibody cetuximab in combination with platinum-based chemotherapy in patients with platinum-refractory metastatic and/or recurrent squamous cell carcinoma of the head and neck. J Clin Oncol. 2005 Aug 20;23(24):5568-77.

3.    Bernier J, Domenge C, Ozsahin M, Matuszewska K, Lefebvre JL, Greiner RH, Giralt J, Maingon P, Rolland F, Bolla M, Cognetti F, Bourhis J, Kirkpatrick A, van Glabbeke M; European Organization for Research and Treatment of Cancer Trial 22931.

Postoperative irradatio with or without concomitant chemotherapy for locally advanced head and neck cancer. N Engl J Med. 2004 May 6;350(19):1945-52.

4.    Bernier J, Cooper JS, Pajak TF, van Glabbeke M, Bourhis J, Forastiere A, Ozsahin EM, Jacobs JR, Jassem J, Ang KK, Lefebvre JL. Defining risk levels in locally advanced head and neck cancers: a comparative analysis of concurrent postoperative radiation plus chemotherapy trials of the EORTC (#22931) and RTOG (# 9501).
Head Neck. 2005 Oct;27(10):843-50.

5.    Bonner JA, Harari PM, Giralt J, Azarnia N, Shin DM, Cohen RB, Jones CU, Sur R, Raben D, Jassem J, Ove R, Kies MS, Baselga J, Youssoufian H, Amellal N, Rowinsky EK, Ang KK. Radiotherapy plus cetuximab for squamous-cell carcinoma of the head and neck. N Engl J Med. 2006 Feb 9;354(6):567-78.

6.    Burtness B, Goldwasser MA, Flood W, et al Eastern Cooperative Oncology GroupJ Clin Oncol. 2005 Dec 1;23(34):8646-54.Phase III randomized trial of cisplatin plus placebo compared with cisplatin plus cetuximab in metastatic/recurrent head and neck cancer: an Eastern Cooperative Oncology Group study.

7.    Cooper JS, Pajak TF, Forastiere AA, Jacobs J, Campbell BH, Saxman SB, Kish JA, Kim HE, Cmelak AJ, Rotman M, Machtay M, Ensley JF, Chao KS, Schultz CJ, Lee N, Fu KK; Radiation Therapy Oncology Group 9501/Intergroup. Postoperative concurrent radiotherapy and chemotherapy for high-risk squamous-cell carcinoma of the head and neck. N Engl J Med. 2004 May 6;350(19):1937-44.

8.    Couteau C, Chouaki N, Leyvraz S, Oulid-Aissa D, Lebecq A, Domenge C, Groult V, Bordessoule S, Janot F, De Forni M, Armand JP. A phase II study of docetaxel in patients with metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck.
Br J Cancer. 1999 Oct; 81(3):457-62. Review.

9.    Denis F, Garaud P, Bardet E, Alfonsi M, Sire C, Germain T, Bergerot P, Rhein B, Tortochaux J, Calais G. Final results of the 94-01 French Head and Neck Oncology and Radiotherapy Group randomized trial comparing radiotherapy alone with concomitant radiochemotherapy in advanced-stage oropharynx carcinoma.
J Clin Oncol. 2004 Jan 1;22(1):69-76.

10.  Forastiere AA, Metch B,Schuller DE,Ensley JF, et al.J Clin Oncol. 1992 Aug;10(8):1245-51. Randomized comparison of cisplatin plus fluorouracil and carboplatin plus fluorouracil versus methotrexate in advanced squamous-cell carcinoma of the head and neck: a Southwest Oncology Group study.

11. Forastiere AA, Metch B, Schuller DE, Ensley JF, Hutchins LF, Triozzi P, Kish JA, McClure S, VonFeldt E, Williamson SK, et al. Randomized comparison of cisplatin plus fluorouracil and carboplatin plus fluorouracil versus methotrexate in advanced squamous-cell carcinoma of the head and neck: a Southwest Oncology Group study.
J Clin Oncol. 1992 Aug;10(8):1245-51.

12.  Garden AS, Harris J, Vokes EE et al: Preliminary results of Radiation Therapy Oncology Group 97-03: A randomized phase II trial  of concurrent radiation and chemotherapy for advanced squamous cell cancer of the head and neck. J Clin Oncol 2004; 22: 2856-2864

13.  Glisson BS, Murphy BA, Frenette G, Khuri FR, Forastiere AA. Phase II Trial of docetaxel and cisplatin combination chemotherapy in patients with squamous cell carcinoma of the head and neck. J Clin Oncol. 2002 Mar 15; 20(6):1593-9

14. Guardiola E, Peyrade F, Chaigneau L, Cupissol D, Tchiknavorian X, Bompas E, Madroszyk A, Ronchin P, Schneider M, Bleuze JP, Blay JY, Pivot X. Results of a randomised phase II study comparing docetaxel with methotrexate in patients with recurrent head and neck cancer. Eur J Cancer. 2004 Sep;40(14):2071-6.

15.  Herbst RS, Arquette M, Shin DM, Dicke K, Vokes EE, Azarnia N, Hong WK, Kies MS. Phase II multicenter study of the epidermal growth factor receptor antibody cetuximab and cisplatin for recurrent and refractory squamous cell carcinoma of the head and neck. J Clin Oncol. 2005 Aug 20;23(24):5578-87. Epub 2005 Jul 11.

16.  Hitt R. Induction chemotherapy in head and neck cancer. Ann Oncol. 2006 Sep;17 Suppl 10:x42-4.

17.  Hitt R, Lopez-Pousa A, Martinez-Trufero J, Escrig V, Carles J, Rizo A, Isla D, Vega ME, Marti JL, Lobo F, Pastor P, Valenti V, Belon J, Sanchez MA, Chaib C, Pallares C, Anton A, Cervantes A, Paz-Ares L, Cortes-Funes H. Phase III study comparing cisplatin plus fluorouracil to paclitaxel, cisplatin, and fluorouracil induction chemotherapy followed by chemoradiotherapy in locally advanced head and neck cancer.
J Clin Oncol. 2005 Dec 1;23(34):8636-45. Epub 2005 Nov 7. Erratum in: J Clin Oncol. 2006 Feb 20;24(6):1015.

18.  Kálvin Beáta, Fekésházi Attila, Lengyel Zsolt és mtsi, Költség-hatékony onkológiai PET-vizsgálatok, Magyar Onkológia, 2002, 46/3, 203-223

19.  Lefebvre JL, Chevalier D, Luboinsky B et al: Larynx preservation in piriform sinus cancer: preliminary results of a European Organization for Research and Treatment of Cancer phase III trial. J Natl Cancer Inst 1996; 88: 890-899

20.  Leon X, Hitt R,Constenla M, et alA retrospective analysis of the outcome of patients with recurrent and/or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck refractory to a platinum-based chemotherapy. Clin Oncol (R Coll Radiol). 2005 Sep;17(6):418-24

21. Monnerat C, Faive S, Temam S, Bourhis J, Raymond E.  End points for new agents in induction chemotherapy for locally advanced head and neck cancers. Ann Oncol 2002; 13 : 995-1006.

22.  Pignon JP, Bourhis J, Domenge C, Designe L. Chemotherapy added to locoregional treatment for head and neck squamous-cell carcinoma: three meta-analyses of updated individual data. MACH-NC Collaborative Group. Meta-Analysis of Chemotherapy on Head andNeckCancer.Lancet. 2000 Mar 18;355(9208):949-55.

23.  Posner MR, Lefebvre JL.Docetaxel induction therapy in locally advanced squamous cell carcinoma of the head and neck. .Br J Cancer. 2003 Jan 13;88(1):11-7

Posner MR et al. Tax 324: a phase III trial of TPF vs PF induction chemotherapy followed by chemoradiotherapy in locally advanced SCCHN. Special scientific session: Docetaxel added to induction therapy in head and neck cancer. ASCO 2006.

24.  Remenar, C. van Herpen, J. Germa Lluch, S. Stewart, T Gorlia, M. Degardin, J Bernier, Desaunois I and J.B. Vermorken et al A phase III multicenter trial of neoadjuvant docetaxel plus cisplatin plus 5-FU (TPF) versus neoadjuvant cisplatin plus 5-FU in locally advanced unresectable squamous cell carcinoma of the head & neck. Final analysis of EORTC trial 24971. J Clin Oncol ASCO 2006, Abstract 5516

25.  Schrijvers D, Van Herpen C, Kerger J, Joosens E,Van Laer C, Awada A,Van denWeyngaert D, Nguyen H,Le Bouder C, Castelijns JA,Kaanders J,De Mulder P,Vermorken JB

Docetaxel, cisplatin and 5-fluorouracil in patients with locally advanced unresectable head and neck cancer: a phase I-II feasibility study.. Ann Oncol. 2004 Apr;15(4):638-45.

26.  Shin DM, Khuri FR, Glisson BS, Ginsberg L, Papadimitrakopoulou VM, Clayman G, Lee JJ, Ang KK, Lippman SM, Hong WK. Phase II study of paclitaxel, ifosfamide, and carboplatin in patients with recurrent or metastatic head and neck squamous cell carcinoma. Cancer. 2001 Apr 1;91(7):1316-23.

27.  Sigal R, Vogl T, Casselman J et al: Lymph node metastases from head and neck squamous cell carcinoma: MR imaging with ultrasmall superparamagnetic iron oxide particles (Sinerem MR) – results of a phase-III multicenter clinical trial. Eur. Radiol 12:1104-1113, 2002.

28.  Trigo, Hitt R , Koralewski P et al. Cetuximab monotherapy is active in patients with platinum-refractory recurrent/metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck (SCCHN): result of a phase II study . J Clin Oncol, ASCO 2004:22:Abstract 5502.

29.  van den Brekel MWM: Assessment of lymph node metastases in the neck. Akademisch Proefschrift, Utrecht, 1992.

30.  Vermorken JB, Remenar E, Van Herpen C, Germa Lluch J, Stewart S, Gorlia T, Degardin M, Schollen K, Bernier J for the EORTC Head and Neck Candcer Group: :A randomized phase III multicenter trial of neoadjuvant Docetaxel (TaxotereÒ) plus Cisplatin plus 5-Fluorouracil versus neoadjuvant Cisplatin plus 5-Fluorouracil in patients with locally advanced unresectable squamous cell carcinoma of the head and neck (SCCHN).  J Clin Oncol 2004: 22 Abstract 5508

31.  Winguist E, Oliver T et al: Postoperative chemoradiotherapy for advanced squamous cell carcinoma of the head and neck: a systematic review with meta-analysis. Head and Neck 29:38-46, 2007.

Készítették: (a képviselt szakterület feltűntetésével):

Dr. Boér András (sebészet)

Dr. Remenár Éva (sebészet)

Dr. Kásler Miklós (sebészet)

Dr. Pólus Károly (sebészet)

Dr. Iványi Emőke (sebészet)

Dr. Somogyi András (sugárterápia)

Dr. Takácsi Nagy Zoltán (sugárterápia)

Dr. Czeglédi Ferenc (klinikai onkológia)

Dr. Hitre Erika (klinikai onkológia)

Dr. Gődény Mária (radiológia)

Dr. Udvarhelyi Nóra (pathológia)

Dr. Répássy Gábor (fül-orr-gégészet)

Dr. Balatoni Zsuzsa (fül-orr-gégészet)

Dr. Tamás László (fül-orr-gégészet)

Dr. Márton Ildikó (szájsebészet)

Dr. Barabás József (szájsebészet)

 

Onkológiai fórumok

 

Lokalizációk

 

Onkológiai ellátás minimumfeltételei

 

Onkológiai statisztika