Prosztata daganatok

A prosztata daganatok ellátása

C61

 

1. Általános jellemzők

A prosztatarák az egyik leggyakoribb daganatféleség a férfiaknál. 65-80 éves kor között fordul elő leggyakrabban. A Nemzeti Rákregiszterben évente mintegy 4000 új daganatos előfordulást regisztrálnak. Hormonális faktorok valószínűleg szerepet játszanak a daganat kialakulásában. A prosztatarákok < 5%-ában örökletes tényezők játszanak szerepet. A táplálék magas állati zsírtartalmának tulajdonítanak fontos szerepet. Nincs kimutatható összefüggés a nemi betegségek, a szexuális habitus, a dohányzás és a foglalkozási ártalmak, valamint a prostatarák között. Nincs egyértelmű bizonyíték arra sem, hogy a prosztata nodularis hyperplasiájában gyakoribb lenne a prosztatarák, bár a két betegség gyakran együtt fordul elő.

 

Prosztata carcinoma előfordulása és mortalitása Magyarországon 2001-2006. között a Magyar Rákregiszter korrigált adatai alapján

 

 

2001

2002

2003

2004

2005

2006

Esetszám

2749

2892

3731

3371

3319

3490

Ráta (100.000 férfira vonatkoztatva)

51,4

54,2

70,2

63,5

62,6

66,0

Halálok (esetszám)

1372

1292

1308

1275

1077

 

 

Klinikailag három formája van:

            Praeklinikai carcinoma:

-       Latens prosztatacarcinomáról beszélünk, ha a boncolás deríti ki és korábban semmilyen klinikai tünetet nem okozott.

-       Incidentalisnak mondjuk, ha prosztata hyperplasia miatt történt TUR vagy prosztatectomia anyagának szövettani feldolgozása során véletlenül igazolódik a prosztatacarcinoma.

 

Occult prosztatarák:

-       Ha klinikailag nem kimutatható, és csak metasztázisok formájában manifesztálódik.

 

Klinikai carcinoma:

-       A prosztatában mind klinikailag, mind szövettanilag megtalálható a carcinoma.

 

1.1. Kiindulási hely

A prosztatarák az esetek mintegy 80-90%-a a prosztata perifériás zónájának mirigyhámsejtjeiből, de aktív mirigyhám bármelyik részéből kiindulhat. Több mint 50%-ban multifocalis. Centrális előfordulás gyakorisága 10-20%. Ezek szövettanilag általában kevésbé változatosak, differenciáltak, és sokszor jobb prognózisúak, mint a perifériás forma. Lokális compressio révén vizeletelfolyási akadályt képezhet.

1.2. A daganat lokális terjedésének irányai

A prosztatadaganat növekedve eléri a prosztata tokját, majd ezen keresztül a periprostaticus és környező szervekre terjed. Beszűrheti a hólyagnyakat, betörhet a hólyagalapra, infiltrálhatja a vesicula seminalist. A folyamat a környezethez, egészen a medence faláig rögzülhet, ritkán kapaszkodik össze a rectummal.

1.3. A daganat regionális terjedésének irányai

Leggyakrabban metasztázisok az n. obturator körül levő nyirokcsomókban, ill. az iliaca interna és ritkán, legfeljebb externalis láncban, valamint a praesacralis nyirokcsomókban találhatók. A folyamat lymphogen úton a paraaorticus, ritkán a bal supraclavicularis nyirokcsomókban jelentkezhet.

 

1.4. Szövettani típus

1.4.1 „Minimális adenocarcinoma” és atypusos kis acinaris proliferáció (ASAP)

A biopsiás mintákban néha kis atypusos acinusok proliferációja láthatók, amelyek nem mutatják az adenocarcinoma minden diagnosztikus kritériumát. Az ilyen elváltozásokat nevezzük ASAP-nak (Atypical Small Acinar Proliferation). Előfordulási gyakoriságuk válogatás nélküli prosztata biopsiában 1,5-9%. Jellemző a mirigyek architecturalis rendellenessége, említésre méltó sejtatypia nélkül. Ilyenkor a leletben „malignitásra gyanús„ megjegyzést alkalmazunk (34bétaE immunreaktivitás mellett, vagy anélkül). Későbbi időpontban második biopsiát érdemes végezni.

 

Prosztata intraepithelialis neoplasia (PIN)

A mirigyek ductalis vagy acinaris részét érintő atypusos sejtproliferáció (intraductalis vagy intraacinalis dysplasia) a bazális membrán áttörése nélkül. Újabban két súlyossági fokozatot különböztetünk meg: low-grade PIN (grade I-II) és high-grade PIN (grade III).

 

PIN

Mirigy architectura

Sejtmag

Chromatin

Nucleolus

I

A mirigyek kanyargósak, többmagos hám, bazális sejtréteg ép

 

Változó nagyságú

 

Normális

 

Kevés

II

Mint PIN1, a mirigy megcsavarodás fokozott, a bazális sejtréteg néhol hiányzik

 

Változó nagyságú

 

Fokozott

 

Több, nagyobb

III

Mint PIN2, cribriform mirigystruktúra a bazális sejtréteg több ponton hiányzik

 

Megnagyobbodott

 

fokozott

 

Kifejezett

 

Számos immunhisztokémiai és genetikai sejtelváltozás arra utal, hogy a PIN a carcinoma kialakulásában egy meghatározó állapot, és nagyon sokszor invasiv carcinoma is megtalálható.

1.4.2. Carcinoma

A prosztatarák kiindulási helye és a morfológiai megjelenés alapján két fő csoportba osztható:

1) A perifériás ductus és acinus kiindulású carcinomák

2) A nagy ductusokból kiinduló carcinoma

A daganatok döntő többsége az első csoporthoz tartozik és a legtöbb, a grading-et, a staging-et, a prognózist és a terápiát érintő tanulmány kizárólag ezekre vonatkozik. Meg kell azonban említeni, hogy ez a két fő tumortípus gyakran együtt fordulhat elő ugyanabban a prosztatában.

1.4.2.1. A perifériás ductusok és acinusok adenocarcinomája

A legtöbb prosztatarák a hátsó lebeny perifériás zónájából indul ki. A szövettani elváltozások széles skáláját mutatja, amelyeket a Gleason grading során ismertetünk. Radikális prostectomia klinikai anyagában 75-85%-ában multiplex tumorgócokat találtak. A tumor perineuralis terjedése relative gyakori.

1.4.2.2. A nagy ductusok carcinomája

Az elsődleges ductusokból kiinduló daganat, mely gyakran periurethralis lokalizációjú. Szövettanilag az alábbi alcsoportok különböztethetők meg:

a) Nagy (prosztata) ductus carcinoma. Jellemző az atypusos sejtekkel bélelt nagy, tágult ductusok, papillaris gócok és világossejtes területek jelenléte. Az endometrioid típusú adenocarcinomák is nagy ductusokból erednek.

b) Elsődleges tranzicionális-sejtes (urothelialis) carcinoma. Nagyon ritka előfordulású tumor, a hasonló szerkezetű hólyagrákra emlékeztet.

c) Kevert adenocarcinoma, tranzicionális-sejtes carcinoma.

1.4.2.3. További prosztatarák típusok

a, Neuroendocrin carcinoma

b) Kissejtes carcinoma

c) Mucinosus adenocarcinoma

d) Pecsétgyűrűsejtes carcinoma

e) Adenosquamosus carcinoma

f) Laphám carcinoma

g) Adenoid basal-sejtes carcinoma (adenoid cysticus carcinoma-szerű tumor)

h) Basaloid carcinoma

i) Lymphoepithelioma-szerű carcinoma

j) Tubulocysticus világossejtes adenocarcinoma

k) Sarcomatoid carcinoma

 

1.4.3. Immunhisztokémia és egyéb speciális technikák

A prosztatahám két jellegzetes immunhisztokémiai markere a PAP és a PSA. Ezekkel a jó és rosszindulatú folyamatokat elkülöníteni nem lehet, de hasznosak a metastaticus carcinomák prosztata eredetének meghatározásában, illetve a transitionalis-sejtes rákok és differenciálatlan adenocarcinomák elkülönítésében. A differenciálatlan mirigyrákokban a PAP és PSA fehérjék rendszerint kimutathatók.

A prosztatacarcinoma alacsony molekulasúlyú cytokeratinokat expresszál, szemben az urothelialis carcinomával, ritkán reagál CK7-tel és CK20-szal. Az EMA gyakran pozitív. A 34bétaE12 ellenanyag a prosztatamirigyek bazális sejtjeit festi meg, ezért alkalmazása diagnosztikus jelentőségű a benignus és carcinomás mirigyek elkülönítésében. A HER2/neu gén a prosztataadenocarcinomák egyharmadában amplifikált, és ez korrelációt mutat az aneuploid sejtenkénti DNS tartalom megoszlással, a tumor grading-gel és staging-gel. A BRCA1 ÉS BRCA2 gén mutációja – ami a herediter emlő- és ovariumrákot okozza - valószínűleg nem okoz prosztatarákot.

 

Malignus mesenchymalis tumorok

Ezen tumorok biológiai viselkedése megegyezik az egyéb lokalizációjú megfelelő lágyrész tumorok viselkedésével.

1.4.4.1. Embryonalis rhabdomyosarcoma.

1.4.3.2. Leiomyosarcoma.

1.4.4.3. Malignus fibrosus histiocytoma.

1.4.4.4. Fibrosarcoma.

1.4.3.5. Cystosarcoma phylloides.

1.4.4.6. Endodermalis sinus tumor.

1.4.3.7. Carcinosarcoma.

1.4.4.8. Non-Hodgkin lymphoma.

1.4.5. A perifériás ductusok és acinusok adenocarcinomájának pathológiai prognosztikája

 

1.      Praeklinikai latens, csak szövettani vizsgálattal felismerhető carcinomák akár több évig is nyugvó állapotban maradhatnak. Ezt csak pathológusok észlelik, rendszerint boncoláskor készült szövettani anyagban. 50-60 év között 7%, 60-70 év között 12%, 70-80 év között 51%-ra becsülik előfordulását.

2.      Mikroszkópos grading. Közvetlen pozitív korreláció mutatható ki a klinikai vagy pathológiai stádium és a mikroszkópos súlyossági fokozat között. A Gleason grading rendszer független prognosztikai változó és a betegség kimenetelének szignifikáns prediktora. Például a Grade 5 adenocarcinomák korán és gyakran metastatisalnak lymphogén úton. Gyakori az oestoplasticus csigolya metasztázis (70%-ban), de osteolyticus áttétek is előfordulnak. A csont metasztázist gyakoriságában a májáttét követi, tüdő, agy és más szövetek áttéte ritka.

3.      Sebészi szél. Ha a műtéti preparátumban a tumor eléri a sebész szélt, nagy valószínűséggel várható további tumoros progressio.

4.      Tumor tömeg. A műtéti preparátum legnagyobb átmérőjéből készült teljes szövettani metszetben morfometriai módszerekkel mért tumor-terület összefügg a Gleason grading rendszerrel (ezért nem független prognosztikai paraméter), a prosztata tok vagy az ondóhólyag infiltrációjával és a nyirokcsomó áttétekkel.

5.      PSA és PAP immunhisztokémia. Ha a daganatszöveten belül gyenge, vagy negatív reakciót adó területeket találunk, az adott tumor várhatóan agresszív biológiai viselkedésű lesz.

6.      Neuroendocrin fenotípus. Várhatóan kedvezőtlen biológiai viselkedésre utal.

7.      DNS ploidia. Nagyon erős korrelációt mutat a Gleason score rendszerrel, illetve a daganat kiújulásának és a metastaticus hajlammal.

 

1.5. Várható biológiai viselkedés

A biológiai viselkedés függ a grading és a staging csoportosítástól.

T0 (A1) focalis esetben nincs nyirokcsomó áttét, de T0 (A2) diffúz esetben 38-40%-ban mutatható ki nyirokcsomó metasztásis (lásd TNM szerinti kezelés). T1-nél < 20%-ban, T2-nél 35-40%-ban, T4-nél 85-100%-ban mutatható ki nyirokcsomó áttét. T2-nél 10-15%-ban, T3-nál 40-60%-ban, T4-nél pedig 100%-ban becsülhető távoli áttét.

1.5.1. TNM osztályozás (2002 - UICC)

T0

Incidentalis tumor szövettani lelete

T1

Nem tapintható és/vagy képalkotó eljárással nem látható

T1a

A resecatum </= 5%-a tumoros

T1b

A resecatum > 5%-a tumoros

T1c

Tűbiopsiával igazolt tumor (pl: magasabb PSA miatt)

T2

Szervre lokalizált, klinikailag kimutatható tumor

T2a

Egy lebeny kevesebb, mint felét involválja a tumor

T2b

Egy lebeny több, mint felét involválja a tumor

T2c

Mindkét lebenyt érinti a tumor

T3

A tumor áttöri a prosztata capsulát

T3a

A tumor ráterjed a capsulára, de a vesicula seminalist nem involválja

T3b

Infiltrálja a tumor a  vesicula seminalist

T4

A tumor fixált és beterjed a szomszédos szervekbe: hólyagnyak, külső sphincter, rectum, m. levator és/vagy a medencefalra

Nx

Regionalis nyirokcsomók nem ítélhetők meg

N0

Nincs regionalis nyirokcsomó-metasztázis

N1

Regionalis nyirokcsomó metasztázis kimutatható

Mx

Távoli áttét nem ítélhető meg

M0

Nincs távoli metasztázis

M1

Távoli metasztázis kimutatható

M1a

Nem regionális nyirokcsomó

M1b

Csontmetasztázis

M1c

Más helyen előforduló metasztázis

1.5.2. Gleason grading (1992)

Grade 1

Egyszerű egyforma kerek mirigyek szorosan egymás mellett, jól elhatárolt gócokat képeznek.

Grade 2

Egyszerű, kissé változatos kerek mirigyek lazábban egymás mellett, amelyeket kevés stroma választ el. Körülírt, de kevésbé jól elhatárolt gócokat képeznek

Grade 3a

Közepes nagyságú és változó alakú mirigyek rosszul kivehető infiltratív széllel.

Grade 3b

A 3a-hoz nagyon hasonló, azonban a mirigyek nagyon kicsik, és általában nem mutatnak köteges elrendeződést.

Grade 3c

Papillaris és cribriform mirigyhám proliferáció, kötegekbe, összefolyó gócokba rendezve. Nincs necrosis.

Grade 4a

Kis-, középnagy- vagy nagy mirigyek összefolyó kötegekbe, csoportokba rendezve. Szabálytalanul infiltráló növekedés.

Grade 4b

A 4a-hoz hasonlít, de sok nagy, világos sejtekből épül fel, amelyek "hypernephroma"-ra emlékeztetnek.

Grade 5a

Papillaris vagy cribriform hámstruktúra sokkal több összefolyó solid területtel, mint ami előfordul a G3c tumorokban. A szolíd gócokban rendszerint centrális necrosisok ("comedo carcinoma")

Grade 5b

Nyúlványos egyenetlen tumor massza, anaplasticus szerkezetű tumor. Az adenocarcinomás jelleg néhány visszamaradt mirigyrészlet vagy járat alapján ismerhető fel.

1.5.3. Gleason score

A Gleason pontrendszerben meghatározzuk a carcinomák azon területeit a szövettani metszetben, ahol a meghatározó (elsődleges) szövettani mintázat található, továbbá az ettől eltérő második leggyakoribb (másodlados) szövettani szerkezetet. Mind a két területhez hozzárendeljük a megfelelő súlyossági fokozatot (grade 1-5), ahol a grade 1 jelenti a legdifferenciáltabb, grade 5 a legkevésbé differenciált állapotot (lásd Gleason grading). Ugyanazon tumor két grading értékének összege adja az aktuális Gleason score értéket. Ha a tumor csak egyfajta szövettani mintázattal rendelkezik, a vonatkozó grading értéket megduplázzuk. Ezzel a rendszerrel 2-től (1+1) 10-ig (5+5) kapunk pontértékeket. A Gleason score használhatóságát a túlélési vizsgálatok igazolták. Ezzel a módszerrel jobb túlélési előrejelzést lehetett elérni, mint amikor egyedül csak a tumorok legdifferenciáltabb vagy legdifferenciálatlanabb területeit vettük figyelembe a grading rendszerben. Ha a Gleason score 2-4 között változott, a tumor ritkán mutatott agresszív biológiai viselkedést. Gleason score 5-6 értéknél az agresszív viselkedés még mindig kevéssé valószínű. A Gleason 7 értékű carcinomák szignifikánsan kedvezőtlenebb túlélést mutattak, mint a kisebb pontértékűek, de ez még mindig nem volt annyira kedvezőtlen, mint a Gleason 8-10 pontértékű tumoroké.

1.5.4. Klinikai stádium

Stádium

T

N

M

Grade

Whitmore-Jewitt

I

T1a

N0

M0

G1*

A1

II

T1a

T1b

T1c

T2a

T2b

T2c

N0

N0

N0

N0

N0

N0

M0

M0

M0

M0

M0

M0

G2-4

bármely G

bármely G

bármely G

bármely G

bármely G

A2

A2

B0

B1

B2

B2

III

T3a

       T3b

N0

N0

M0

M0

bármely G

bármely G

C1

C2

IV

T4

bármely T

bármely T

bármely T

N0

N1

bármely N vagy N**

bármely N

M0

M0

M1

M1

bármely G

bármely G

bármely G

bármely G

D1

D1

D2

D3***

*Histopatológiai grading: G1 = (gleason–score: 2-4);

N** : Ha a nyirokcsomó áttétek az aorta bifurcatio felett helyezkednek el

D3***: hormonrefrakter

1.5.5. Szervre lokalizált prosztata carcinoma valószínűség százaléka (Partin-féle nomogramm szerint)

Klinikai stádium

T1a

T1b

T1c

T2a

T2b

T2c

T3a

PSA < 4,0 ng/ml

Gleason score

2-4

5

6

7

8-10

PSA 4,1-10,0 ng/ml

2-4

5

6

7

8-10

PSA 10,1-20,0 ng/ml

2-4

5

6

7

8-10

PSA > 20,0 ng/ml

2-4

5

6

7

8-10

 

 

90

82

78

 

 

 

84

72

67

49

35

 

76

61

 

33

 

 

80

66

61

43

31

 

70

53

47

29

18

 

58

40

33

17

9

 

38

23

17

 

3

 

 

89

81

78

63

52

 

83

71

67

49

37

 

75

60

55

35

23

 

58

40

35

18

10

 

 

81

68

64

47

36

 

71

55

51

33

23

 

60

43

38

22

14

 

41

26

22

10

5

 

 

72

57

52

34

24

 

61

43

38

22

14

 

48

32

26

13

7

 

60

17

13

5

3

 

 

77

62

57

38

27

 

66

49

43

25

15

 

53

36

31

15

8

 

29

19

15

6

3

 

 

 

40

35

19

 

 

43

27

23

11

6

 

 

18

14

6

3

 

 

8

6

2

1

 

2. Diagnosztikai teendők

2.1. Diagnosztikai algoritmus a kivizsgálás során

2.1.1. Anamnézis

Fontos tisztázni az obstructiós és irritatív tüneteket (vizeletsugár-gyengeség, szakaszos vizelés, csöpögés a vizelés végén, komplett, inkomplett retentio, pollakisuria, dysuria, nycturia), potencia zavar, deréktáji fájdalom.

2.1.2. Megtekintés

Anaemia, csontdeformitás, stb.

2.1.3. Fizikális vizsgálat és rectalis digitalis vizsgálat.

Kemény göb, vagy az egész prosztata kemény, olykor tömöttebb, medencéhez fixált. Prosztata nagysága, érzékenysége, szimmetria megítélése. Has áttapintása (máj, paraaortalis és cavalis nyirokcsomóáttétek megítélése).

2.1.4. Laboratóriumi vizsgálatok

2.1.4.1. Vérvizsgálat

Vérkép, vvs-süllyedés, vizelet, Se-kreatinin, ionok, CN, SGOT, SGPT, GGT, PSA és alkalikus foszfatáz, optionalisan Se-acid foszfatáz és PAP. Az utóbbi háromnak elsősorban a csont áttéteknél van jelentősége.

2.1.4.2. PSA (prosztata specifikus antigén)

Nem tumor, csak szerv specifikus. Néhány százalékban normális PSA kontcentráció mellett is lehet a betegnek kis volumenű prosztata adenocarcinomája. A nem adenocarcinoma szövettanú prosztata malignus daganatoknál a PSA mindig normális. A PSA enyhe emelkedését okozhatja a prosztata akut vagy krónikus gyulladása, vagy a benginus prosztata hyperplasia következtében kialakult prosztatavolumen növekedése is. Kittektől függően a PSA normál értéke 3-5 ng/ml. A 3-5 ng/ml (C szintű ajánlás) normál érték és a 10 ng/ml közötti PSA értékű „szürke zónában” a prosztata carcinoma valószínűsége több mint 25%. 10-20 ng/ml közötti PSA szint esetén erősen gyanús, hogy a betegnek rosszindulatú prosztata daganata van, 20-40 ng/ml közötti PSA értéknél nagy valószínűséggel prosztatarákkal állunk szemben. A 40 ng/ml feletti PSA szint szinte 100%-ban prosztata daganatot jelent. Tekintettel arra, hogy korral is párhuzamosan is nő a PSA koncentráció, az alábbiakban a 4 ng/ml-re vonatkozó, korspecifikus adatokat ismertetjük:

 

Korspecifikus PSA- normál érték

Életkor

PSA érték ( ng/ml)

50-59

2,5

60-69

3,5

70-79

4,5

>80

> 6,5

 

2.1.4.2.1. A PSA emelkedés (velocity) akkor kóros, ha az évi növekedés több mint 0.17 ng/ml /év/gr.

2.1.4.2.2. PSA denzitás ( PSAD)

Különböző irodalmi adatok alapján az értékek az alábbiak szerint alakulnak:

PSAD  =   PSA ng/ml : prosztata volumen (gr vagy ml)

BPH     <    0.15

Prosztata carcinoma valószínűsége > 0.15  felett nagyobb

2.1.4.2.3. Szabad és totál PSA aránya

szabad    PSA    ng/ml 

totál        PSA    ng/ml

 

Különböző irodalmi adatok alapján az értékek az alábbiak szerint alakulnak:

Suspect BPH-ra                > 25% ;           Suspect prosztata carcinomára      <      16%

A 2.1.2; 2.1.3; 2.1.4. bekezdésekben leírt vizsgálatok megkönnyítik a döntést, hogy kinél kell a prosztata biopsiát elvégezni.

Újabban határértéknek a 16%-ot tartják.

2.1.5. Biopsia (lásd. 3.1.1.)

Citológiai vizsgálat nem elfogadott.

 

2.1.6. Képalkotó eljárások

A transrectalis UH vezérelt biopsziával kiegészítve jelenti a prosztata vizsgálatát.

Az UH és az MR vizsgálat alkalmas módszer a T2-T3a,b elkülönítésére, prosztata kapszula infiltrációjának megítélésére. A módszer még pontosabb, ha az MRI vizsgálat endorectalis fejjel készíthető. Előrehaladott tumorstádiumnál (T3, T4 és Gleason 8-10) mind a CT, mind az MR alkalmazható. A nyirokcsomó metasztázisok több, mint fele egy cm-nél kisebbek, így nehezen vizsgálhatók. Csontmetasztázis klinikai gyanújakor csontscintigraphia, ha eredménye nem egyértelmű, akkor röntgenfelvétel szükséges. Kérdéses esetben vagy kiegészítendő céllal, illetve a korábbi vizsgálatok negativitásakor a fájdalmas helyről: MR/CT végzendő. Kismedencei MR és/vagy hasi, kismedencei CT: klinikai képtől, PSA szintjétől függően, recidíva, metasztázis gyanújakor is informatív.

2.1.6.1. Csontizotóp vizsgálat

 A stádium meghatározáshoz, a csontmetasztázis kimutatásához feltétlenül szükséges, különösen fontos a kuratív terápia (radicalis prosztatectomia vagy sugárterápia) előtt. 20 ng/ml PSA szint alatt nem indokolt, ha a beteg panaszmentes és a Gleason score nem > 8 (B szintű ajánlás).

2.1.6.2. Abdominalis UH

(pyelectasia, retentio kimutatására) és szükség esetén, UH és/vagy CT vizsgálatok a staginghez (máj-, nyirokcsomó metasztázis).

2.1.6.3. Mellkas- és csont-röntgenfelvétel.

2.1.6.4. Transrectalis prosztata UH vizsgálat.

 

2.2. Diagnosztikai teendők primer onkoterápiát követően

2.2.1. Anamnesis, megtekintés, fizikális vizsgálat

1-3 havonként.

2.2.2. Laboratóriumi vizsgálatok

(lásd 2.1.4.1.) PSA 3 havonként, serum tesztoszteron LH-RH analóg kezelésnél 4-5. héten és relapsus esetén.

2.2.3. Mellkas röntgenfelvétel

évente.

2.2.4. Csont-izotópscan

első stagingnél, alkalikus-foszfatáz, és/vagy PAP emelkedésekor és/vagy csontfájdalom tisztázására.

2.2.5. Transrectalis prosztata-UH

prosztata tumor gyanúja esetén, vagy diagnosztizált prosztata tumor kismedencei progressziójakor. Csak akkor szükséges az N státusz diagnosztizálása, ha kuratív kezelést tervezünk (B szintű ajánlás).

2.2.6. A has és kismedence UH- és /vagy CT-vizsgálata

első stgaging vizsgálatkor, majd lokális progressio gyanúja esetén.

2.2.7. Uroflowmetria

diagnózis felállítása idején, majd obstrukciós tünetek progressiojakor.

 

2.3. Követés

Hasi, kismedencei UH: 6 havonta

Kismedencei MR és/vagy hasi, kismedencei CT:klinikai képtől, PSA szintjétől függően, recidíva, metasztasis gyanújakor készül.

Mellkas röntgen / CT) vizsgálat: évente javasolt.

Csontizotóp:Progresszió gyanúja esetén. Kérdéses esetben vagy kiegészítendő céllal, ill. a korábbi vizsgálatok negativitásakor a fájdalmas helyről CT/MR végzendő.

Recidíva kimutatásakora stádium újabb meghatározása (restaging) az utolsó, tumorra pozitív kontroll vizsgálat alapján történik, ill. azt kell a klinikai kép szerint kiegészíteni.

 

3. Gyógykezelés

A kezelés általános elvei

A kezelési eljárások megválasztását a staging, grading, beteg általános állapotának és társuló betegségek figyelembevételével végezzük.

 

3.1. Sebészi kezelés

3.1.1. Biopsiák

A diagnózis alapja a biopsia (B szintű ajánlás).

Tűbiopsia (Core)

Rectalisan végzendő gun biopsziával. A gyanús terület célzása ultrahanggal kell történjen. Ha a rectalis tapintás negatív, mindkét oldalról 3-3 ún. szextáns biopsziát kell végezni a prosztata különböző helyeiről (zónáiból) és lehet az ondóhólyagból is. A biopsziák számát a prosztata volumenhez kell viszonyítani, nagyobb prosztatából több biopszia kell (Vienna nomogram). Ismételendő, ha gyanú továbbra is fennáll (evidenciaszint 3). A vizsgálat lokális érzéstelenítésben (intrarectalis gél) végzendő (evidenciaszint 1a).

3.1.2. Kismedencei lymphadenectomia (LA).

Retropublikus radicalis prosztatectomia, műtét első lépése a kétoldali kismedencei lymphadenectomia. A v. a. iliaca és a n. obturatorius által behatárolt háromszögből távolítjuk el a zsír és nyirokszövetet, valamint a nyirokcsomókat. 10 feletti PSA esetén egyre többen javasolják a kiterjesztettebb LA-t az aorta vonaláig. Perinealis prosztatectomia esetében laparoscopos lymphadenectomia javasolt. Újabban laparoscoppal végzett radicalis prosztatectomia során a lymphadenectomiát egy ülésben végzik. 10 ng/ml PSA szint alatt a lymphadenectomia elhagyható, metasztázisnak valószínűsége kicsi. Áttétes nyirokcsomók esetén a radicalis műtét nem indokolt, bár sokan csinálnak műtétet lokálisan előrehaladott esetekben is. Utóbbi időben többen javasolják a kiterjesztett RLA-t is.

3.1.3. Radikális prosztatectomia

A radicalis prosztatectomia lényege, hogy a prosztatát és az ondóhólyagokat eltávolítjuk. A prosztata apexe alatt átvágott húgycsövet katéter felett a hólyaggal egyesítjük. A katétert a 7-14. napon távolítjuk el, a kontrasztanyagos töltés, röntgen átvilágítás mellett az esetleges extravasatio felismerése céljából. Egyoldali daganat esetén egyesek csak az ép, mások mindkét oldalon megkímélik a prosztata lateralis oldalán futó neurovascularis köteget és így a potencia megőrizhető. Az intraoperatív szövődmények: a vérzés, és rectum sérülés. Korai postoperatív szövődmény az említett extravasatio, sebgyógyulási zavar, inkontinencia és lymphocele. Késői szövődmény lehet az impotencia. Nem idegkímélő műtétnél ez 100%, de idegkímélő műtét után sem mindig sikerül a potenciát megtartani. Ez függ a beteg korától, társbetegségektől, a preoperatív szexuális aktivitástól, illetve attól, hogy egy vagy két oldalon történt idegkímélő műtét. Incontinentia a katéter eltávolítása után előfordulhat, de a javulás a műtétet követő 8-10 hetekben várható, és csak néhány százalékban marad fenn különböző mértékű incontinentia. Húgycső-anasztomózis szűkület aránya egy év után 1-6%. Az eltávolított prosztata kiterjedésétől (T), a gleason score-tól, a vesicula seminalisok invasiojától, a reszekciós felszín daganatos infiltrátiojától függően különböző arányban, de a daganat recidíválhat. Műtéti idikáció: T1b-T2, Nx-M0, ha a várható élettartam több, mint 10 év (evidenciaszint 1b). Opcionális műtéti indikáció: T1 hosszú életkilátással (evidenciaszint 3). Nerve-sparing radicalis prosztatectomia csak preoperatív potens, low risk betegnél indikált (evidenciaszint 3).

Neoadjuváns terápia T1-T2 stádiumban nem indokolt (evidenciaszint 1a).

3.1.4. Castratio, orchidectomia

A castratio mindkét here és mellékhere eltávolítása, vagy orchidectomia mindkét here parenchymájának eltávolítása a mellékherék és a herék tokjainak megtartásával. Az LH-RH analógokkal egyenértékű. Hátránya, hogy irreversibilis és a pszichikai hatása negatív. Előnye, hogy hatása folyamatos és olcsó.

3.1.5. Palliatív transurethralis reszekció (TUR).

Obstructio esetén indokolt. A prosztatarák kórismézése idején fennálló obstructió a kezelés hatására javulhat.

3.1.6. Percutan nephrostoma

Prosztatarák okozta ureter obstructio esetén javasolt.

3.1.7. HIFU (high intensive focused ultrasound) alkalmas lokalisan kiterjedt, alacsony grade-ű, kis volumenű prosztatarák kezelésére. Kevés mellékhatással jár, egynapos sebészeti kezelés keretén belül elvégezhető. Cryoterápia még nem terjedt el széles körben.

 

3.2. Gyógyszeres kezelés

Hormonrefrakter állapot kritériumai és biológiai jellemzői:

Hormonrefracter vagy androgen-independens prosztata carcinoma (HRPC), D3

-          A prosztata carcinomában meghaltak majdnem mindegyikénél HRPC alakul ki.

-          HRPC-ban AR (androgen receptor) mutációját és myc oncogen amplificatioját mutatták ki.

 

HRPC vagy androgen independens prosztata carcinoma kritériuma

-          Az elsővonalbeli hormonterápia alatt emelkedik a PSA és/vagy a kezelés előtt kimutatott áttétek növekednek vagy új laesiok jelennek meg.

-          Az antiandrogén monoterápiát kivéve a serum testosteron a castratios szinten van

(< 3,0 nmol/l).

3.2.1. A hormonrezisztens prosztatarák kemoterápiája

A hormon rezisztens prosztatarák eredményes kezelése néhány éve lehetséges, melyet több fázis III vizsgálat eredménye támaszt alá. (1b evidencia) A TAX 327 vizsgálatban 1006 beteget randomizáltak mitoxantrone illetve heti alacsony, és 3 hetente adott szokásos dózisú decetaxel kezelésre.(1) Az összes beteg napi 2x5 mg prednisolont is kapott. A docetaxelt tartalmazó karok szignifikánsan 2-2,5 hónappal meghosszabbították a túlélést. A docetaxel kezelésen lévő betegek 45-48 %-a ért el > 50% PSA érték csökkenést, míg csupán 32 % a mitoxantron karon. Szignifikáns fájdalomcsillapító hatást a betegek 31-35 %-nál észleltek a docetaxel karokon, míg a mitoxantron karon 22 %-nál értek el kedvező eredményt. A nem kívánt események aránya hasonló volt a különböző karok között. A SWOG-99-16 vizsgálat a docetaxel-estramustin kezelés előnyét igazolta a mitoxantronnal szemben, azonban az estramustinhoz köthető kedvezőtlen mellékhatás profil mellett a monoterápiaként alkalmazott docetaxelhez képest terápiás előny nélkül magas thromboemboliás és cardiovascularis  kockázat.(2) A túlélési előny, a fájdalomcsillapító hatás, és az életminőség javulása miatt a docetaxel monoterápia a hormon-rezisztens, áttétes, progressziót mutató betegek elsővonalbeli kezelése. (evidenciaszint 1b) Nagy betegcsoport bevonásával igazolták, hogy a csontfájdalmak palliatív kezelésére alkalmas a mitoxantron-prednizolon kombináció, amely másodvonalban alkalmazható.(3) (evidenciaszint 1b) Amennyiben a docetaxel kezelés nagy rizikóval járna individuális döntés alapján elsővonalban is adható. A Satraplatin orálisan alkalmazható platina komplex, amely számottevő aktivitást mutatott a betegek másodvonalbeli kezelésében több fázis III klinikai vizsgálatban, így a hatóságok által történő elfogadása 2007-ben várható.(4) (evidenciaszint 1b) A klinikai gyakorlatban szükség lehet további palliatív kezelésre is. Az estramustint az elmúlt évtizedekben monoterápiaként gyakran alkalmazták, azonban objektív terápiás előnyt nem mutatott, így a korszerű kezelési lehetőségek mellett alkalmazási lehetősége korlátozott. Legutóbb vinblastinnal kombinációban adagolva jelentős mellékhatások mellett a PSA szint alakulásában kis mértékű előnyt tapasztaltak a túlélés meghosszabodása nélkül.(5,6) (evidenciaszint 2a) Számos klinikai vizsgálat igazolta a cyclophosphamid intravénás alkalmazását, újabban orálisan alkalmazva értek el jó eredményeket. (7) (evidenciaszint 2a) A doxorubicin és annak pegilált formája monoterápiában, vagy radioizotóppal kombinálva hatásos fájdalomcsillapítást eredményezhet (evidencia 2a) (8). Az 5-Fu, Methotrexat, Cisplatin vagy Carboplatin monoterápiaként való alkalmazásával is lehet átmeneti palliatív hatást (fájdalomcsökkenést, életminőség javulást) elérni, de ezek alkalmazásával sem lehet túlélés meghosszabbodást elérni.

Az előrehaladott, csontáttétekkel rendelkező betegeknél a kemoterápiával együtt alkalmazott biszfoszfonátok megelőzhetik a csonttörések, a gerincvelő kompresszió előfordulását. Zoledronáttal kezelt betegek körében a csonttörések előfordulása szignifikánsan csökkent, és szignifikánsan javította az életminőséget. (9) (evidencia 1b) A Zoledronátot 3-4 hetente, 4 mg dózisban,  15 perces NaCl infúzióban alkalmazzuk.

Kedvező adatok gyűltek a csontáttétek okozta fájdalmak enyhítésében a béta sugárzó strontium-89 és samarium-153 alkalmazásával, azonban a csontvelőt deprimáló hatásuk számottevő, korlátozhatja a betegek kemoterápiás kezelését.(10)

A hormonrezisztens prosztatarák első vonalbeli kezelése:

 

Docetaxel (Taxotere)                        75 mg/m2 1 órás infusióban 3 hetente,

                                               napi 2 x 5 mg Prednisolone p.o., 1-21. nap

                                               30 mg/m2 30 perces infusióban

                                              

A kezelés előtt 12., és 3 órával 8-8 mg dexamethason p.o., premedicatio szükséges.

 

Docetaxel (Taxotere)                        30 mg/m2 30 perces infusióban az 1., 8., 15., 22., 29.,                                                         napján a 6 hetes ciklus során

                                                           napi 2 x 5 mg Prednisolone p.o., 1-42. nap

A kezelés előtt 1 órával 8 mg dexamethason p.o., premedicatio szükséges.

 

Első vonalú kemoterápiaként a Docetaxel (Taxotere) + Prednisolone terápiát az FDA 2004.05.19-én, az EEA 2004.10.20-án regisztrálta. Jelenleg a docetaxel egyetlen kemoterápia, mely a túlélést szignifikánsan növeli. 2006. januártól Magyarországon az OEP elsővonalú kezelésként támogatja.

 

A hormonrezisztens prosztatarák palliatív kezelése:

 

Mitoxantrone (Novantron, Oncotrone)     12 mg/m2 infusióban 3 hetente

napi 2 x 5 mg prednisolon p.o. , 1-21. nap

 

Satraplatin                                                    85 mg/m2 5 napig 5 hetente

napi 2 x 5 mg prednisolon p.o. , 1-35. nap   

 

Estracyt:                                                                   10 mg/kg p.os. folyamatosan, napi 3 részre elosztva, vagy

150-300 mg iv. 20 napig, majd 2x2 caps.

                                                                                                                     

Vinblastin + Estracyt:                                  4 mg/m2 Vinblastin hetente 6 hétig, majd 2 hét szünet és 10 mg/kg p. os. Estracyt folyamatosan napi 3 részre osztva

 

Etoposide (Vepesid, Lastet) + Estracyt :    100 mg/nap p.os.  Etoposide, 21 napig + 3x2 caps. Estracyt 21 napig, melyet 7 nap szünet követ.

Havonta vérkép, májfunkció, GOT, GPT, GGT, LDH ellenőrzés mellett (36 % szubjektív javulás).  Heamatológiai toxicitása csekély, de hepatotoxicitással, thromboemboliás, cardiovascularis mellékhatással számolni kell. Akinek az anamnézisében thrombosis, thromboembólia, vagy cardiovascularis esemény szerepel, adása kontraindikált. Csökkenti a fájdalmat és javítja az életminőséget, de nem növeli az élettartamot, potenciálisan súlyos mellékhatásait a SWOG vizsgálatban ismertük meg. A mellékhatások miatt a betegek relatív nagy száma hagyta abba a kezelést.

 

Cyclophosphamid (Cytoxan):                                100 mg p. os./nap 1-20 nap majd 10 nap szünet, vagy napi 2 x 5 mg prednisolon p.os., 1-30. nap 

600 mg-1 g/m2 infúzióban 3 hetente

 

Doxorubicin                                                   20 mg/m2 hetente infúzióban, vagy 60 mg/m2 infúzióban 3 hetente

 

5-Fluorouracil:                                             500 mg/m2 infúzióban hetente

 

Methotrexat:                                                40 mg/m2 infúzióban hetente

 

Cisplatin:                                                      40-60 mg/m2 hidrálással és mannit adásával

 

Carboplatin:                                                 AUC 6 dózisban

                                  

Pegilált doxorubicin (Caelyx):                    50 mg/m2 4 hetente infusióban

 

Rossz performance statusú betegeknél az alábbi kombináció megkísérelhető:

Cyclophosphamid                 100 mg p. os./nap           1-20 nap

                                                Ismételve 10 nap szünet után

Prednisolon                            20 mg p. os. 1-20 nap

                                                Ismételve10 nap szünet után

 

Főleg subjectiv javulás érhető el, élettartamot nem növeli.

A remissziós idő mediánja (főleg SD, ritkán PR) 6 hónap.

 

3.2.1. Hormonterápia

Fiziológiailag a prosztata sejtek androgén dependensek, melyek stimulálják növekedésüket, funkciójukat és proliferációjukat. A here termeli a tesztoszteront, az androgének 90-95%-át, de a mellékvese szintetizálja az androgének (androstenedione, dihydroepiandrosteron, dihydroepiandrosteron szulfát) 5-10%-át.

A tesztoszteron szekréció a hypotalamus, hypophysis – testis (gonád) tengely szabályozása alatt áll. A hypotalamus LH-RH hormonon keresztül serkenti a hypophysis elülső lebenyének LH és FSH termelését. Az LH hormon szabályozza a Leydig sejtek tesztoszteron szekrécióját. A prosztata epithel sejten belül a testosteront 5-α reduktázt 5-α dihidrotestosteronná (DHT) alakítja, melynek androgén-szerű stimuláló hatása 10-szer erősebb, mint a tesztoszteroné. A cirkuláló tesztoszteron és androgének együtt negatív feedback-en keresztül szabályozzák a hypothalamus LH-RH szekrécióját. Ha a prosztata epithel sejtekben az androgén hatást csökkentjük, apoptosis (programozott sejthalál) alakul ki. Bármilyen terápiát, amelyik az androgén hatás csökkenését eredményezi, androgén deprivationak (ADT) hívjuk.

Az ADT T3, N0, M0; T1-4, N1-3, M0 vagy T1-4, N1-3, M1 stádiumban indokolt. Csak adenocarcinoma szövettannál (kivéve mucint termelő altípus) bizonyult eredményesnek. Végezhető T1-T2 stádiumban is, ha a betegnél más betegség miatt a radicalis prosztatectomia nem végezhető el és a prosztata irradiációt nem vállalja.

Hormonterápia célja: A tesztoszteron castratios szintre történő csökkentése és/vagy a dihidrotesztoszteron receptorhoz való kötődésének megakadályozása.

3.2.1.1. Első vonalbeli hormonkezelések

3.2.1.1.1. Tesztoszteront csökkentő terápiák

3.2.1.1.1.1. Bilateralis orchidectomia / castratio

A tesztoszteront termelő herék eltávolítása az ADT-nek a legolcsóbb „gold standard” technikája.  A végleges állapot kialakulása miatt, a negatív pszichés hatás folytán sok beteg visszautasítja. A gyógyszeres castratioval egyenlő hatása van. (1)

3.2.1.1.1.2. Ösztrogénkezelés

Down regulálják az LH-RH szekréciót, a Leydig sejt funkciót közvetlenül csökkentik és in vitro a prosztata epithel sejtre citosztatikus hatásuk van (2). A hormonterápia klasszikus formája, bár összehasonlító meta-analízisek alapján hatása az azonos volt a bilateralis orchidectomiáéval (8) (evidenciaszint 1a). A még alacsony dózisban is jelentkező cardiovascularis mellékhatások, thromboembólia és májártalom, gravis gynecomastia (3, 5-7) miatt az utóbbi 20 évben elsővonalbeli kezelésként nem végezzük.

Újabban ismét érdeklődés mutatkozik az ösztrogének iránt, melynek három fő oka van:

  • Ösztrogének csökkentik a tesztoszteron szintet, nem vezetnek csontvesztéshez, nincs kognitív funkciócsökkenés (evidenciaszint 3) (4)
  • Új ösztrogén vegyületek (DES, és növényi ösztrogének) magas PSA válaszértéket (86%) indukáltak fázis II. vizsgálatban hormonrefrakter betegeken
  • Ösztrogén receptor-ß-nak (ERß) szerepe lehet a prosztatatumor genezisben (2)

 

3.2.1.1.2. LH-RH szintre ható szerek

 

3.3.1.2.1. LH-RH analógok.

Az első injekció után 2-3 napon belül ~ 1 hétig a fokozott LH, FSH szint termelésen keresztül megemelik a tesztoszteront (14) és „flare up” jelenséget okozhatnak (korábbi tünetek – fájdalom, obstructio – rosszabbodnak), majd a hypophisis elülső lebeny sejtjein kialakult LH-RH receptor down regulatio miatt az FSH, LH szekréció szupressziója következtében rendszerint 2-4 héten belül (9-10) a tesztoszteron a castratios szintre esik. Irodalmi adatok szerint (21) azonban az LH-RH kezelésben részesült betegek < 10%-ánál  a tesztoszteron nem esik castratios szintre. Meta-analízisek szerint előrehaladott prosztata carcinomás betegeken végzett ADT monoterápiák összehasonlítva bilateralis orchidectomiával, DES-sel (dietil stilb) (8) és LH-RH agonistával azonos hatást mutat (8) (evidenciaszint 1a).

Indirekt összehasonlítás alapján is egyenlőnek tűnik a három módszer (8) (evidenciaszint 3). Jelenleg az LH-RH agonisták standard elsővonalbeli kezelésként használhatók. Alkalmazásával elkerüljük az orchidectomiával összefüggő negatív fizikai és pszichológiai hatásokat és az ösztrogénekkel kapcsolatos cardiotoxicitást, a vascularis mellékhatásokat és a hepatotoxicitást. Az LH-RH agonista kezelés minimum első 4 hetében a flare up elkerülésére antiandrogén adása szükséges. Farmakokinetikai adatok alapján a depot injekció adásának napján ajánlott az antiandrogént elkezdeni.

 

Triptorelin                 - Decapeptyl Depot                3,75 mg im.                          4 hetente

                                    - Dipherelin SR                      3,75 mg im.                          4 hetente

                                    - Dipherelin SR                      11,25 mg im.                        3havonta        

Leuprorelin                - Lucrin Depo 3,75 mg          3,75 mg im.                          4 hetente;

                                    - Lucrin Depot 11,25 mg       11,25 mg im.                        3 havonta

 

Goselerin                    - Zoladex  Depot                    3,6 mg implantátum sc.        4 hetente

                                    - Zoladex LA Depot              10,8 mg implantátum sc.      3 havonta

 

Buserelin                    - Suprefact Depot                  6,6 mg implantátum sc.        2 havonta

                                    - Suprefact Depot                  9,9 mg implantátum sc.        3 havonta

 

3.2.1.1.2.2. LH-RH antagonista

Szemben az agonistákkal, az LH-RH antagonisták azonnal és kompetitíve kötődnek a hypophisis elülső lebeny sejtjeinek LH-RH receptoraihoz. Gátló hatásukra „flare up” nélkül azonnal lecsökken az FSH, LH és tesztoszteron szintje. Nincs depot kiszerelése és hazánkban jelenleg még nem regisztrált és nem finanszírozott. Fő mellékhatása hisztamin medialt mellékhatások. Jelenleg metastaticus vagy reccurens prosztata rákban két fázis III. randomizált vizsgálatot közöltek (11-12). A túlélés és a krónikus mellékhatások még nem értékelhetőek. Az USA-ban az FDA azoknak a tünetekkel rendelkező metastaticus prosztata carcinomában szenvedő betegeknek engedélyezte klinikai használatra, akiknél más ADT terápia nem használható (13).

 

3.2.1.1.3. Antiandrogének

A prosztata epithelsejtjeiben, így az adenocarcinoma sejtekben is a DHT helyett az antiandrogén kompetitive kötődik a nucleolusban lévő androgén recepotorhoz (AR), ezáltal a DHT + androgén receptor komplex nem kötődik a DNS-hez, amely fokozott apoptozishoz és a prosztata carcinoma növekedés gátlásához vezet (15).

 

3.2.1.1.3.1. Steroid típusú antiandrogének

Erős gestagen hatású szteránvázas vegyület, perifériásan blokkolja az AR-t, negatív feedback-en keresztül gátolja a GNRH, FSH, LH képződést és a mellékvese aktivitást is csökkenti. Nagy dózisban a megestrol acetát citotoxikus. A fő mellékhatásai: libido csökkenés, erektilis diszfunkció, gynecomastia, cardiovascularis toxicitás (4-40%) és hepatotoxicitás.

 

Cyproteronacetát (CPA) (Androcur)                                           100-200 mg/nap

Hatását csak egy randomizált vizsgálat hasonlítja össze a standard hormonterápiával (pl. mecial castratio – goserelin). A túlélés szignifikánsan kisebb volt, mint a goserelin karon. Két másik tanulmányban (16) CPA monoterápiát végeztek, de túlélést nem közölnek. Bár a CPA felezési ideje hosszú (30-40 óra), rendszerint naponta 2-3 alkalommal 100 mg-ot használnak (17). Csak egy randomizált összehasonlító vizsgálat (CPA vs. Flutamid) történt (EORTC 30892. protokoll) 310 metastaticus prosztata carcinomás betegen és a 8 éves követési idő alatt a teljes túlélésben nem mutattak ki különbséget a két kar között (18) (evidenciaszint 1b).

 

3.2.1.1.3.2.Nem steroid típusú – tiszta antiandrogének

A tesztoszteron elválasztást nem csökkentik. A libidot és a performance statust nem csökkenti, a csontdenzitás megtartja (19). Az elérhető antiandrogének mellékhatásai különbözőek.

·         Flutamid (Flucinom, Flutam, Flutamid Abbott, Fugerel tabl.) 3x250 mg/nap ( 8 óránként)

Több, mint 20 éve használt első nem szteroid típusú antiandrogén, pro-drug és az aktív metabolit felezési ideje 5-6 óra. A terápiás szérum-szint fenntartásához naponta 3-szor kell bevenni és az ajánlott napi dózis 750 mg (17). Erektilis diszfunkcióban nem szenvedő, előrehaladott prosztata carcinomás betegeken történt fázis II. vizsgálatban a szexuális funkció 80%-ban megmaradt (20-23). Ezt a jó értéket az EORTC 30892. számú trial-e nem tudta megerősíteni, mert 7 év kezelés után a szexuális aktivitás csak a betegek 20%-ában maradt meg. Előrehaladt prosztata carcinomás betegeken csak két fázis III. randomizált monoterápiás Flutamid és standard terápia (orchidectomia 24; TAB 25) összehasonlító vizsgálat történt; a mindkét vizsgálatban a két kar között a túlélésben nem volt szignifikáns különbség. Mellékhatások: gynecomastia, diarrhoe, hepatotoxicitás.

 

·         Nilutamid (Anandron)  

Kezdő adag: 300 mg/nap 4 hétig, fenntartó adag 150 mg/nap.

Egy nagy randomizált, kontrollált (457 N1 stádiumú beteg) összehasonlító vizsgálatban (orhiectomia + 300 mg/nap nilutamid vs. orhidectomia + placebo) a kombinált kar szignifikáns előnyt mutatott a túlélésben és a CSC-ben (26). Jelenleg a nilutamitod hormonrefrakter prosztata carcinomában másodvonalú hormonterápiaként vizsgálják. Mellékhatás: sötét-fény adaptációs zavar, alkohol intolerancia, hányinger, hepatotoxicitás, interstitialis pneumonitis. A nilutamidot monoterápiaként nem regisztrálták.

 

·         Bicalutamid (Casodex)

Primer monoterápiaként 150 mg/nap dózisban két nagy prospektív, randomizált trial-ben, összesen 1435 betegen, sebészi és medical castratioval összehasonlítva vizsgálták. N0 stádiumú betegeknél a túlélésben nem volt különbség (27-28), az N1 stádiumú betegekben a túlélés (OS) 6 héttel javult (29), továbbá a post hoch analízis csak a 400 ng/ml-nél nagyobb PSA szintnél mutatott jelentős túlélési eredményt. Két kisebb randomizált vizsgálatban hasonlították össze a nagydózisú bicalutamidot a TAB-dal. Az első trial-ben (251 beteg; N1 stádiumú praedominancia) a túlélésben nem volt szignifikáns különbség. A második trial-ben (220 beteg; M0-M1 stádium) a jól- vagy közepesen differenciált tumorok túlélésében nem volt különbség (30) (evidenciaszint 1b).

Bicalutamid 50 mg/nap dózist a TAB-ban regisztrálták. Az 50 mg/nap dózisú monoterápiás bicalutamiddal végzett vizsgálat analízisében a castratio eredményéhez hasonlítva a túlélés a bicalutamid karon kisebb volt (különbség 97 nap) (31). 

 

 „Early prostate programban placeboval összehasonlítva, kuratív primer kezelés után (prosztatectomia, radioterápia után) lokalizált vagy lokálisan előrehaladott prosztata carcinomában három különböző klinikai vizsgálatot végeztek, napi 150 mg-os, magas bicalutamid dózissal.

A program három év után történő első értékelésekor az adjuváns bicalutamid a standard kezeléshez és placebohoz viszonyítva 42%-kal csökkentette az objektív progressziót (32). 5,5 éves követési median után a bicalutamid pozitív hatását csak a lokálisan előrehaladott (M0 stádium) betegeknél észlelték, de a bicalutamidot kapó betegek túlélése a placebohoz képest csökkent. 7,4 év median követés után azonban az eredmények a progressio mentes túlélésben (PFS) nem mutattak előnyt. A lokálisan előrehaladott betegségnél a bicalutamid szignifikánsan javította a PFS-t a standard kezeléshez viszonyítva. A sugárterápát kapó betegcsoportban a bicalutamid szignifikánsan javította a túlélést (p =0,03), de a prosztatectomiás csoportban nem volt különbség a túlélésben. Összegezve: A nagydózisú bicalutamid a castratio alternatívája lokálisan előrehaladott (M0 stádium) betegeknél, de szervre lokálisalt prosztata carcinomás betegeknél kerülni kell ezt az alkalmazást.

Nincs ösztrogén típusú mellékhatás.

 

3.2.1.1.3.3. A prosztata carcinoma epithel sejtjében az  antiandrogének ugyanazon androgén receptorhoz kötődnek, ezért ezen hatás szempontjából  azonos értékűek, de a szteroid típusú antiandrogének még  feed-back hatással is bírnak, viszont mellékhatás szempontjából lényegesen  különböznek. Közülük a beteg számára legmegfelelőbbet válasszuk ki.

A tiszta antiandrogén monoterápiával a potencia kb. 80%-ban megtartható, de hatásossága a gold standard orchiectomiához viszonyítva szignifikánsan gyengébb.

3.2.1.1.4. Komplett androgén blokád (CAB) (szinonímák: totál androgén blokád – TAB; maximális androgén blokád – MAB)

Castratio vagy kémiai castratio (LH-RH analóg) szérum tesztoszteron szintet 90-95%-ra csökkenti, de a mellékveséből származó keringő androgéneket az izom-, zsír- és idegszövet tesztoszteronná tudja alakítani, amiből a prosztata epithel sejtek DHT-t tudnak csinálni. Sebészi vagy kémiai castratiohóz adott antiandrogén a prosztatasejtekben az androgénreceptoron blokkolja ezt a hatást is. A nyirokcsomó vagy távoli áttétes D1-2-es stádiumban kis kiterjedésű, kevés tünetet okozó esetekben statisztikailag igazoltan jobb eredményt ad, mint egyedül a castratio vagy az LH-RH analóg terápia.

A CAB nem-szteroid antiandrogén monoterápiával való összehasonlításban a CAB javára az 5 éves követés meta-analízise csak ~ 5% túlélési előnyt igazolt (33-37) (evidenciaszint 1a). CAB esetén a gastrointestinalis, szemészeti és haematológiai mellékhatások rosszabbak voltak. Az LH-RH analóg + nem-szteroid antiandrogén kombinált terápia kisfokú túlélési előnye mellett a költségei lényegesen magasabbak, mint az orchiectomia + antiandrogén.

 

3.2.1.1.5. Adjuváns és neoadjuvans CAB terápia

Korai prosztata carcinoma (a klinikai stadium T1-2, olykor T3a) esetén a CAB-ot neoadjuvans terápiaként csak a kuratív radioterápia előtt 3-4 hónapig alkalmazzuk. Ilyen esetekben a kuratív radioterápia alatt és után után Gleason score > 7 esetén egy évig, 8, 9, 10 Gleason score-nál 3 évig alkalmazzuk a CAB-ot, mivel a progressio mentes túlélés szignifikánsan jobb volt.

 

3.2.1.1.6. Minimális androgén blokád (perifériás androgén blokád)

Finasterid és nem-szteroid antiandrogének kombinációja. A finasterid 5-α reduktáz gátlásán keresztül csökkenti a DHT-t, míg az antiandrogén kompetitve gátolja a DHT androgén receptorhoz kötődését. A perifériás szérum tesztoszteron szint a fiziológiás értékek között marad, az életminőség jó és a szexuális funkció a betegek 55-86%-ban megmarad (evidenciaszint 3) (41-46). Jelenleg mégexperimentális terápiának tekintendő.

 

3.2.1.1.7. Intermittáló hormon kezelés – még alacsony szintű evidenciával rendelkező alternatív módszer

Főleg fiatal betegek választják, bizonyos ideig a potencia visszatér. A terápia lényege, hogy miután a szérum PSA normalizálódott, az LH-RH + antiandrogén típusú total antiandrogén blokádot felfüggesztik, a PSA-t havonta ellenőrzik, újabb PSA emelkedés esetén az elhagyott kezelést folytatják a PSA újbóli normalizálódásáig. A terápiát mindaddig folytatják, míg a tumoros folyamat hormonrezisztensé válik. Még nem bizonyított, hogy az intermittáló hormonkezelés azonos értékű a folyamatos hormonkezeléssel (evidenciaszint 3). A beteg teljes felvilágosítása szükséges, amit írásban is meg kell erősíteni, melyben nyilatkozik, hogy a kezeléssel járó előnyt és kockázatot elfogadja. Jelenleg futó, számos összehasonlító randomizált vizsgálat végleges értékeléséhez még pár év kell. A túlélési és életminőségi értékek figyelembe vételével dönthető csak el, hogy hol a helye a számos terápiás beavatkozás között. Mai adatok szerint még experimentális terápiának tekintendő.

 

3.2.1.1.8. Azonnali vagy késleltetett ADT

Előrehaladott prosztata carcinománál a diagnózis felállításakor az azonnal adott ADT összehasonlítva a késleltetett (tünetek megjelenésekor adott) ADT-vel, szignifikánsan csökkentette a betegség progresszióját és a komplikációs rátát (evidenciaszint 1b). (38-40).

3.2.1.2. Másodvonalbeli hormonmanipuláció

·         A keringő androgének csökkentése:

-     Castratio: HA LH-RH kezelés vagy LH-RH-val végzett totál androgén blokád során a serum PSA emelkedik, vagy nem kellően csökken, amennyiben a serum testosteron szint csökkenés nem éri el a castratios szintet, a sebészi castratióval tehetjük teljessé a kezelést. A felsorolt esetekben a serum tesztoszteron ellenőrzése után jelenthető ki, hogy a prosztatarák hormon resistens

-     Adrenalis androgén supressio: -Corticosteroid adása ACTH csökkenést eredményez, ez pedig a serum adrenalis androgének (androstendion, dehydroepiandrosteronsulfat) és sexhormon kötő globulin serum szintjének csökkenését eredményezi. Ennek elérésére napi 20 mg prednisolon adása elegendő.

-     Ketoconazol gátolja testosteron testicularis és az adrenalis androgén szintézisét. Napi 3x200-400 mg, 20-30% remissziót mutat, jelentős toxicitást (főleg máj) regisztráltak.

·         Antiandrogén blokád

Csak castratios vagy LH-RH kezelésben részesülő betegeknél, a klinikai tünetek rosszabbodása és/vagy PSA relapsus esetén antiandrogének adásával az eddigi kezelést totál androgén blokáddá alakíthatjuk, mellyel újabb eredményeket érhetünk el.

  • Tiszta antiandrogén elvonása (hormon withdrawal).

Total androgén blokád esetén tiszta androgén alkalmazásakor PSA relapsus vagy klinikai progresszio esetén az LH-RH folytatása mellett elhagyjuk a tiszta antiandrogént. Ezután a betegek jelentős százalékánál (30-40) hosszabb- rövidebb ideig szérum PSA csökkenést, a klinikai tünetek javulását figyelhetjük meg.

  • Antiandrogén csere

Amennyiben az előző pont alkalmazása után nem észlelünk PSA csökkenést, vagy a korábbi PSA csökkenés után ismét PSA progresszió alakul ki, az antiandrogén csere megkísérlése ajánlott, (pl. Flutamid után bicalutamid).

 

A fentieken kívül ösztrogének, progeszteronok, kalcitrol, somatostatinanalógokkal is próbálkoztak. Másodvonalbeli hormon manipulációk csak korlátozott palliatív hatással bírnak.

 

 

3.3. Sugárterápia

3.3.1. Általános szempontok

Prosztatarákban a sugárkezelés lehet primer, posztoperatív és palliatív kezelés.

A korai prosztatarák kezelésében a sugárterápiával elérhető lokális kontroll és túlélés a sebészi beavatkozáséval megegyező (evidenciaszint 2c). Ebben a kérdésben level I, IIa-b-s evidencia nem áll rendelkezésre randomizált, prospektív vizsgálatok hiányában, de a fentieket számos, nagy beteganyagon végzett kezelés retrospektív elemzése egybehangzóan igazolja. A prosztatarák sugárkezelését lehet brachyterápiával és külső besugárzással, illetve ezek együttesével végezni. A beteg a kezelési módozatokról történt részletes felvilágosítás, a mellékhatások típusának és arányának ismeretében dönthet a kezelésről.

A lokálisan előrehaladott, radicalis műtétre nem alkalmas prosztatarákos betegek optimális kezelése sugárkezelés és hormonterápia együtt adásával történik (evidenciaszint 1b).

TURP után a sugárkezeléssel 4-6 hetet várni kell, hogy csökkentsük az urethra- strictura és a vizelet-incontinentia kialakulásának veszélyét.

Az indikáció felállításához, sugárterápiás célterületek kijelöléséhez kockázati csoportokat állítunk fel a recidíva kialakulásának rizikója szerint a prognosztikai tényezők alapján. Ehhez ismerni kell a kezelés előtti PSA-t, a Gleason score-t (egyéb szövettani paraméterek is fontosak, úgymint a pozitív biopsziás minták %-os aránya, a perineuralis invázió jelenléte), és a klinikai és vagy patológiai TNM statust.

3.3.2. Céltérfogatok

A mező határokat a CT alapján bejelölt célterület szabja meg, mely a fenti területeket 1- 2 cm-es biztonsági zónával tartalmazza.

Általában:

3.3.2.1. Prosztata + vesicula seminalis + elsődleges nyirokrégió (kismedencei mező)

felső határ:                             az L5-S1 határa

elülső határ:                            a symphysis elülső éle előtt vagy a symphysis felénél,

alsó határ:                               foramen ischiadicumok alja alatt 1 cm-rel,

oldalsó határ:                          1-1,5 cm-rel a csontos medencefalon túl,

hátsó határ:                             a S1-3 segmentnek megfelelően a sacrum szélességének felénél, ettől caudalisan körülbelül a rectum átmetszet felénél

átlagos mezőnagyság:            kb. 15-17 cm x 18-20 cm az izocenterben.

3.3.2.2. Prosztata + vesicula seminalisok

Az adott intézet betegrögzítési technikájától, beállítási pontosságától függően 1-2 cm-es biztonsági zónával a prosztata és vesiculák. Ha a vesiculák klinikailag nem érintettek, akkor elég a vesicula bázisokat befoglalni (a vesiculak caudalis 1,5 cm-es szakasza) körül (evidenciaszint 3a).

3.3.2.3. Prosztata

Az adott intézet betegrögzítési technikájától, beállítási pontosságától függően 1-2 cm-es biztonsági zónával a prosztata körül.

3.3.3. Dozírozás

3.3.3.1. Kuratív, egyedüli külső sugárkezelés dózisa (TURP után, illetve hormonkezeléssel kombináltan is ezek az értékek érvényesek) célterület és kockázati csoport szerint:

 

Kismedence:                                      44-50 Gy/1,8-2 Gy/ 5x/hét

Prosztata + vesicula seminalisok:       60-66 Gy/1,8-2/1,8-2Gy/5x/hét

Prosztata:                                           70-78 Gy/1,8-2Gy/5x hét

Közepes és nagy kockázatú lokalizált tumoroknál a 78 Gy a 70 Gy-vel összehasonlítva javítja a biokámiai relapszusmentességet. (evidenciaszint 1b). Kis kockázatú tumornál a dózisnövelés 70 Gy feletti dózisokig vitatott.

 

3.3.3.2. Egyedüli LDR brachyterápiás kezelés dózisa korai prosztata carcinomában:

Célterület: Prosztata

 

I-125 izotóppal:                                             140-145 Gy

Pd-103 izotóppal                                           115-120Gy

 

3.3.3.3. Kis esetleg közepes kockázatú,. Lokalizált egyedüli HDR prosztata brachyterápia klinikai vizsgála keretében alkalmazható. Az alkalmazott frakcionálás 4x9,5 Gy- 6x6 Gy közötti. A korai eredmények alapján toxicitása és eredményessége az egyedüli seed kezelésével összemérhető (level 3b evidencia).

 

3.3.3.4.Primer kombinált sugárkezelés (percutan és brachyterápia ) a dózisnövelés hatékony formája a közepes vagy nagy kockázatú, lokalizált vagy lokálisan előrehaladott prosztatarák sugárkezelésének (level 2a evidencia).

45-60 Gy külső besugárzást követően intézeti protokolltól függően 3x6Gy - 1x10Gy HDR brachyterápiás, illetve 80-100 Gy LDR (Pd-103, ill. I-125,) izotópmagos (seed) dóziskiegészítés történik.

 

Táblázat: A primer besugárzás céltérfogatai és a céltérfogatokra adott dózis a relapszus kockázata szerinti csoportoknak megfelelően:

 

Kis kockázat

 

PSA ≤ 10, és

Gleason score £ 6  / WHO Gr. I, és

T státusz £ T2a

 

Prosztatára 70 Gy

Közepes kockázat

 

PSA > 10-20, és

Gleason score £ 7 / WHO Gr.II, és

T státusz  £ 2b,

 

Vagy

 

PSA£10, és

Gleason score: 7, / WHO Gr.II, vagy

T státusz = T2b

 

Prosztata + vesiculák 60-66Gy, dóziskiegészítés* a prosztatára 74-78 Gy-ig

Nagy kockázat

 

PSA > 20, vagy

Gleason score 8,9,10 / WHO Gr.III, vagy

T státusz ³ T3a

+/- kismedencére 44-50Gy, prosztata + vesicula seminalisra 60-66 Gy dóziskiegészítés a prosztatára 74-78 Gy

Fontos: A megadott dózisok 3D besugárzástervezés alapján végzett konformális besugárzásra vonatkoznak. 70 Gy feletti dózisnál a rectum teljes védelme javasolt.

*Dóziskiegészítés történhet brachyterápiával is a 3.3.3.2. pontban ismertetett dózisokkal.

3.3.4. A posztoperatív besugárzás radiacalis prosztatectomia után

(egyéb prosztata tumor miatt végzett műtéteket nem tekintünk kuratív célú műtéteknek)

Az adjuváns sugárkezelés az alábbi indikációs körben szignifikánsan javítja a biokémiai klinikai relapszusmentességet, lokális kontrollt, progressziómentes túlélést. A távoli áttétmentes túlélést, illetve az összes túlélést az eddigi randomizált vizsgálatok szerint (kb 10 éves a leghosszabb medián követés a vizsgálatokban) nem növeli szignifikánsan az egyedüli műtéthez képest (level 1b evidencia).

3.3.4.1.Indikációja

pozitív sebészi szél (R1-2)

a vesicula seminalis(ok) infiltratioja. (pT3b)

extracapsularis tumorterjedés (pT3)

nyirokcsomó pozitivitás (pN+):

-ilyen esetben a hormonterápia az elsődleges adjuváns kezelés, amit egyéb a lokális relapsusra nézve nagy kockázatú szövettani jelek alapján lokoregionális sugárkezelés egészíthet ki.

3.3.4.2. A posztoperatív sugárkezelés dózisai

Kismedencei mező: 40-45 Gy/1,8-2Gy/5x/hét

Prosztataágy: 60-66 Gy/1,8-2Gy/5x/hét

R1 reszekció esetén 60 Gy feletti dózisok szükségesek. (evidenciaszint 2b)

3.3.5. A kuratív indikációval végzett besugárzás technikai részletei

Konformális mezők

Legalább négy mező használata szükséges.

A CT és a kezelések lehetőség szerint telt hólyaggal történnek. Így részben csökkenthető a hólyag sugárterhelése, részben, mivel a telt hólyag a vékonybeleket a kismedencéből kitolja, csökkenthető a vékonybelek sugárterhelése. A kezelésekhez az adott intézetben vizsgált és ismert pontosságú betegrögzítő használata ajánlott.

3.3.6. Palliatív sugárkezelés

A kismedence palliatív sugárkezelése N+ vagy M+ esetén obstrukciós tünetek, perinealis terjedés okozta fájdalom, ureter elzáródás, hólyag nyálkahártya infiltrációja miatti hematuria miatt jöhet szóba.  A dózis egyénre szabott, 10x3 Gy és 50 Gy/2Gy között változik a beteg állapotától, a panaszok jellegétől, valamint a várható élettartamtól függően. Paraaortalis és ossealis metasztázisok jó palliatív effektussal sugárkezelhetők. Kevert vagy lyticus csont metasztázisokban (újabb vizsgálatok szerint osteoblasticusokban is) az együtt adott bifoszfonátok tovább javítják a fájdalomcsillapító effektust (evidenciaszint 3a). A beteg életminőségét meghatározó paraméterek alapján rövid életkilátásnál az egyszeri vagy néhány frakcióban a csontra adott palliatív sugárkezelés (1x8Gy) ugyanolyan hatékony, mint a frakcionált besugárzás (10x3Gy, 20x2Gy). Előbbi esetben a reirradiato aránya nagyobb (kb 1,5x-ös), mint az egyszeri kezelésnél (evidenciaszint 1a).

Disseminalt csont metasztázisok estén szisztémás izotópkezelés jön szóba. Fájdalomcsillapító hatékonysága a külső besugárzáséval megegyezik, indikációja a metasztázisok számától, a korábbi kezelésektől, a beteg általános állapotától függ.

 

3.4. Primer kezelés TNM szerint

 

Stadium T-1A,T-1B,T-1C,N0,M0(A1-2)

1.      T-1A alacsony grading-Gleason < 6  szoros követés (Wait and See)

Th-nélkül a 10 éves túlélés több mint 87%

2.      T-1B-1C magas grading, Gleason=/>7

kuratív terápia :

a.) radikális prosztatectomia

b.) radioterápia( dózis 70 Gy)

                    -percutan besugárzás

                   -brachyterápia

Stadium T2, N0,M0(B1-2)

Kúratív terápia:

a.) radikális prosztatectomia

b.) radioterápia (dózis>70 Gy)

c.)neoadjuvans TAB + radikális prosztatectomia  vagy radioterápia

StadiumT3,N0,M0(C1-2)

a.) Neoadjuvans hormonterápia + radioterápia + adjuvans hormonterápia 2 évig (dózis >70 Gy)

b.) Neoadjuvans hormonterápia +radikális prosztatectomia + adjuvans hormonterápia

c.) hormonterápia

 

Stadium IV bármelyN, bármelyM(D1-2)

a.) Első vonalbeli hormonterápia

b.) Második vonalbeli hormonmanipuláció

c.) Citosztatikus kezelés

d.) más palliatívterápia:

 

 

3.5. A relapsus kezelése

Primer tumor.

Műtét utáni lokális relapsus esetén sugárterápia +/- hormonterápia jön szóba. A sugárterápiát korán, 1.5-2,5 ng/ml közötti PSA érték esetén optimális elkezdeni. Az 5 éves biokémiai tünetmentesség ilyen esetekben 60%. Radioterápia utáni lokális relapsus operabilis lehet, de a műtéti szövődményráta a primer műtéthez képest jelentősen nagyobb. Külső besugárzásutáni lokális relapsus esetén a brachyterápia 50 %-ban végleges gyógyulást jelent. Hormonrezisztencia kialakulása után nagy progressio esetén elsővonalú kezelésként Taxotere + Prednisolon terápia javasolt. Terápia utáni relapsus vagy rezisztencia esetén, laborleletektől függően további citosztatikus terápia, kiegészítésként palliatív irradiáció is megkísérelhető.

 

Áttétek.

Hormonrezisztencia kialakulása és másodvonalú hormonmanipulációk után, a szérum-tesztoszteron castratios szinten tartása mellett, elsővonalú kezelésként Taxotere + Prednisolon ajánlott. Az említett terápia melletti rezisztencia vagy progressio esetén más kemoterápiás és/vagy radioterápiás kezelés (pl. radioterápia, Stroncium, Samarium izotópos kezelés) is adható.

 

3.6. Más palliatív terápia

-     Az áttétes prosztata carcinomák csont metasztázisai dominálóan osteoblasticus típusúak. Az előrehaladott prosztata rákok bisphosphonát kezelésével csak a Zoledron savnak (Zometa) van bizonyítottan szignifikánsan SRE-t (sceletal related events) csökkentő hatása.  Kis számú lyticus esetekben más bisphosphonát is adható.

-     Hormon- és kemoterápiára, bisphosphonát adására nem szűnő erős csontfájdalmak, vagy fractura veszély esetén palliatív irradiáció vagy izotóp (stroncium, szamárium, stb.) is alkalmazható.

-     Hormon resistens diffúz generalizált csont fájdalmaknál izotóp terápia (Metastron) válhat szükségessé.

-     Nagyfokú anémia esetén transzfúzió adása indokolt.

-     Fájdalom esetén más helyen ismertetett fájdalomcsillapítók adása szükséges.

 

3.7. Korai diagnózis

Sok daganathoz hasonlóan a prosztata daganatok is csak előrehaladott (C-D) stádiumban okoznak klinikai tünetet, gyógyítható (A-B) stádiumban a folyamat csak szűréssel, korai diagnózissal fedezhető fel. Az in situ carcinomáktól a klinikailag kimutatható stádiumig 6-8 év telik el, ezért volna idő, lehetőség az 50-70 év közötti korosztály 1-2 évente történő rendszeres átvizsgálására, így szükség esetén mód nyílna a teljes gyógyulás reményében az időbeni beavatkozásra. Magyarországon a férfiak daganatos halálozásában a prosztata daganat a 4. helyen van. Az utóbbi években ~ évi 1400 beteg hal meg. Ezen változtatni jelenleg csak az alábbiakban ajánlott szűrő jellegű korai diagnózissal és ennek megfelelő terápiával volna lehetőség:

Prosztata szűrés, korai diagnózis

 

PSA

Rectalis-digitális vizsgálat (RDV)

Diagnosztika tevékenység

</= korspecifikus PSA érték

Negatív

1-2 évente PSA és RDV.

1.)A  PSA érték > 10 ng/ml

 

 

2.) > A korspecifikus PSA

érték, de < 10 ng/ml

 

-PSAD, **stb. tumorra nem utalt

 

 

 

 

 

-PSAD, stb. tu.-ra utalt

 

 

-PSAD, stb. tumorra utal

Negatív

 

 

negatív

 

 

negatív

 

 

 

 

 

negatív

TrUH*: pozitív, a tumorra gyanús részből célzott biopsia;

 

a nem gyanús részből sextant biopsia

 

 

TrUH: tu-ra negatív, prostatitis, calculus stb

Antibioticus therápia vagy más aspecifikus th.

- PSA csökken – observatio

 

-PSA tovább nő - sextant biopsia

 

 

TrUH*: pozitív, a tumorra gyanús részből célzott biopsia;

a nem gyanús részből sextant biopsia

TrUH: negatív: sextant biopsia

Bármilyen érték

pozitív

TrUH*: biopsia palpálható és/vagy UH-val látható tu.-ra gyanús részből célzott biopsia,

a nem gyanús részből biopsia: 8-12 minta is szükséges lehet

*TrUH: transrectalis prosztata ultrahang

**stb:PSAvelocity,szabad, total PSA

 

4. Gondozás

Lásd.: „2.2. Diagnosztikai teendők primer onkoterápiát követően” és „2.3. Követés”.

 

Irodalom

Kemoterápia:

1.    Ian F. Tannock, M.D., Ph.D., Ronald de Wit, M.D., William R. Berry, M.D., Jozsef Horti, M.D., Anna Pluzanska, M.D., Kim N. Chi, M.D., Stephane Oudard, M.D., Christine Théodore, M.D., Nicholas D. James, M.D., Ph.D., Ingela Turesson, M.D., Ph.D., Mark A. Rosenthal, M.D., Ph.D., Mario A. Eisenberger, M.D., for the TAX 327 Investigators. Docetaxel plus Prednisone or Mitoxantrone plus Prednisone for Advanced Prostate Cancer N Engl J Med. 2004;351(15):1502-12.

2.    Petrylak DP, Tangen CM, Hussain MH, Lara PN Jr, Jones JA, Taplin M, Burch PA, Berry D, Mounpour C, Kohli M, Benson MC, Small EJ, Raghavan D, Crawford ED. Docetaxel and estramustine compared with mitoxantrone and prednisone for advanced refractory prostate cancer. New Engl J Med. 2004;351(15):1513–1520.

3.    IF Tannock, D Osoba, MR Stockler, DS Ernst, AJ Neville, MJ Moore, GR Armitage, JJ Wilson, PM Venner, CM Coppin KC Murphy. Chemotherapy with mitoxantrone plus prednisone or prednisone alone for symptomatic hormone-resistant prostate cancer: a Canadian randomized trial with palliative end pointsJ Clin Oncol. 1996;14 1756-1764,

4.    Sternberg CN, Whelan P, Hetherington J, Paluchowska B, Slee PH, Vekemans K, Van Erps P, Theodore C, Koriakine O, Oliver T, Lebwohl D, Debois M, Zurlo A, Collette L; Genitourinary Tract Group of the EORTC. Phase III trial of satraplatin, an oral platinum plus prednisone vs. prednisone alone in patients with hormone-refractory prostate cancer. Oncology 2005; 68(1) 2-9.

5.    Gary Hudes, Lawrence Einhorn, Eric Ross, Andrew Balsham, Patrick Loehrer, Harry Ramsey, John Sprandio, Michael Entmacher, William Dugan, Rafat Ansari, Frank Monaco, Mark Hanna, Bruce Roth J. Vinblastine Versus Vinblastine Plus Oral Estramustine Phosphate for Patients With Hormone-Refractory Prostate Cancer: A Hoosier Oncology Group and Fox Chase Network Phase III Trial J Clin Oncol 1999; 17 3160-3166

6.    W Albrecht, H Van Poppel, S Horenblas, G Mickisch, A Horwich, V Serretta, G Casetta, J M Maréchal, W G Jones, S Kalman, R Sylvester. Randomized Phase II trial assessing estramustine and vinblastine combination chemotherapy vs estramustine alone in patients with progressive hormone-escaped metastatic prostate cancer Br J Cancer. 2004. 12;90(1) 100-5

7.    Hellerstedt B, Pienta KJ, Redman BG, Esper P, Dunn R, Fardig J, Olson K, Shmidt DC.Phase II trial of oral cyclophosphamide, prednisone, and diethylstilbestrol for androgen-independent prostate carcinoma. Cancer 2003. 98(8) 1603-10.

8.    Heidenreich A, Sommer F, Ohlmann CH, Schrader AJ, Olbert P, Goecke J, Engelmann UH Prospective randomized phase II trial of pegylated doxorubicin in the management of symptomatic hormone-refracter prostate cancer Cancer 2004 101(5) 948-56.

9.    Saad F, Gleason DM, Murray R, Tchekmedyian S, Venner P, Lacombe L, Chin JL, Vinholes JJ, Goad. A randomized, placebo-controlled trial of zoledronic acid in patients with hormone refractory metastatic prostate carcinoma.J Natl Cancer Inst 2002;94(19):1458-1468.

10.  Porter AT, McEwan AJ, Powe JE, Reid R, McGowan DG, Lukka H, Sathyanarayana JR, Yakemchuk VN, Thomas GM, Erlich LE, Crook J, Gulenchyn KY, Hong KE, Wesolowski C, Yardlye J. Results of a randomized phase III trial to evaluate the efficacy of strontium-89 adjuvant to local field external beam irradiáción in the management of endocrine resistant metastatic prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1993;25(5):805-813.

11.  Bill Blum, Joel Picus: Prostate Cancer. The Washington Manual of Oncology. Edt.: Ramaswamy Govindan. Department of Medicine Division of Oncology Washington University School of Medicine St. Lous, Missouri. Chapter 21/Urinary Tract Cancer 383-393.

12.  Scott B. Saxman, Craig R. Nichols: Urologic and Male Genital Malingnancies. Hangbook of Cancer Chemotherapy. Sixth Edition. Roland T. Skeel. Lippincott Williams & Wilkins. 327-343.

Hormonterápia:

1.        Melton LJ 3rd, Alothman KI, et al: Decline in bilateral orchiectomy for prostate cancer in Olmsted county, Minnesota, 1956-2000. Mayo Clinic Proc 2001; 76(12): 1199-1203.

2.        Oh WK. The evolving role of estrogen therapy in prostate cancer. Clin Prostate Cancer 2002; 1(2): 81-89.

3.        Byar DP. Proceedings: the Veterans Administraiotn Co-operative Urological Research Group studies of cancer of the prostate. Cancer 1973; 32(5): 1126-1130.

4.        Scherr DS, Pitts WR Jr. The non-steroidal effects of diethylstilbestrol: the rationale for androgen deprivation therapy without estrogen deprivation int he treatment of prostate cancer. J Urol 2003; 170(5): 1703-1708.

5.        Klotz L, McNeill I, Fleshner N. A phase 1-2 trial of diethylstilbestrol plus low dose warfarin in advanced prostate carcinoma. J Urol 1999; 161(1): 169-172.

6.        Farrugia D, Ansell W, et al: Stilboestrol plus adrenal suppression as salvage treatment for patients failing treatment with luteinizing hormone-releasing hormone analogues and orchidectomy. BJU Int 2000; 85(9): 1069-1073.

7.        Rosenbaum E, Wygoda M, et al: Diethylstilbestrol ina n active agent in prostate cancer patients after failure to complete androgen blockade. Proc ASCO 2000. J Clin Oncol 2000; 349: 1372A.

8.        Seidenfeld J, Samson DJ, et al: Single-therapy androgen suppression in men with advanced prostate cancer: a systematic review and meta-analysis. Ann Intern Med 1000; 132(7): 566-577.

9.        Schally Av. Luteinizing hormone-releasing hormone analogs: their impact ont he control of tumourigenesis. Peptides 1999; 20(10): 1247-1262.

10.    Limonta P, Montagnani MM, Moretti RM. LHRH analogues as anticancer agents: pituitary and extrapituitary sites of action. Expert Opin Investig Drugs 2001; 10(4): 709-720.

11.    McLeod DG, Zinner N, et al: A phase 3, multicentre, open-label, randomized study of abarelix versus leuprolide acetate in men with prostate cancer. Urology 2001; 58(5): 756-761.

12.    Trachtenberg J, Gittleman M, et al: A phase 3, multicentre, open label, randomized study of abarelix versus leuprolide plus daily antiandrogen in men with prostate cancer. J Urol 2002; 167(4): 1670-1674.

13.    FDA/CDER. FDA approves new drug for advanced prostate cancer. November 25, 2003.

14.    Agarwal DK, Costello AJ, et al: Differential response of prostate specific antigen to testosterone surge after luteinizing hormone-releasing hormone analogue in prostate cancer and beingn prostatic hypertrophy. BJU Int 2000; 85(6): 690-695.

15.    Anderson J. The role of antiandrogen monotherapy int he tratment of prostate cancer. BJU Int 2003; 91(5): 455-461.

16.    Thorpe SC, Azmatullah S, et al: A prospective, randomized study to compare goserelin acetate (Zoladex) versus cyproterone acetate (Cyprostat) versus a combination of the two in the treatment of metastatic prostatic carcinoma. Eur Urol 1996; 29(1): 47-54.

17.    Mahler C, Verhelst J, Denis L. Clinical pharmacokinetics of the antiandrogens and their efficacy in prostate cancer. Clin Pharmacokinet 1998; 34(5): 405-417.

18.    Schroder FH, Whelan P, et al: Metastatic prostate cancer treated by flutamide versus cyproterone acetate. Final analysis of the ’European Organization for Research and Treatment of Cancer’ (EORTC) Protocol 30982. Eur Urol 2004; 45(4): 457-464.

19.    Iversen P. Antiandrogen monotherapy: indications and results. Urology 2002; 60(3 Suppl 1): 64-71.

20.    Narayana AS, Loening SA, Culp Da. Flutamide in the treatment of metastatic carcinoma of the prostate. Br J Urol 1981; 53(2): 152-153.

21.    Sogani Vagaiwala MR, Whitmore WF Jr. Experience with flutamide in patients with advanced prostatic cancer without prior endocrine therapy. Cancer 1984; 54(4): 744-750.

22.    Lungren R. Flutamide as primary treatment for metastatic prostatic cancer. Br J Urol 1987; 59(2): 156-158.

23.    Delaere KP, Van Thillo EL. Flutamide monotherapy as primary treatment in advanced prostatic carcinoma. Semin Oncol 1991; 18 (5 Suppl 6): 13-18.

24.    Pavone Macaluso M. Flutamide monotherapy versus combined androgen blockade in advanced prostate cancer. Interim report o fan Italian multicentre, randomized study. SIU 23rd Congress 1994: 354A.

25.    Boccon-Gibod L, Fournier G, et al: Flutamide versus orhiectomy in the treatment of metastatic prostate carcinoma. Eur Urol 1997; 32(4): 391-395.

26.    Dijkman GA, Janknegt RA, de Reijke TM, Deruxne FMJ. Long-term efficacy and safety if nilutamide plus castration in advanced prostate cancer, and the significance of early prostate specific antigen normalization. International Anandron Study Group. J Uorl 1997; 158(1): 160-163.

27.    Iversen P, Tyrrell CJ, et al: Casodex (bicalutamide) 150 mg monotherapy compared with castration in patients with previously untreated non-metastatic prostate cancer: results from two multicentre randomized tirals at a median follow-up 4 years. Urology 1998; 51(3): 389-396.

28.    Iversen P, Tyrrell CJ, et al: Bicalutamide monotherapy compared with castration in patients with non-metastatic locally advanced prostate cancer: 6.3 years of follow-up. J Urol 2000; 164(5): 1579-1582.

29.    Tyrrell CJ, Kaisary AV, et al: A randomized comparison of ’Casodex’ (bicalutamide) 150 mg monotherapy versus castration in the treatment of metastatic and locally advanced prostate cancer. Eur Urol 1998; 33(5): 447-456.

30.    Boccardo F, Barichello M, et al: Bicalutamide monotherapy versus flutamide plus goserelin in prostate cancer: updated results of a multicentric trial. Eur Urol 2002; 42(5): 481-490.

31.    Tyrrell CJ, Denis L, et al: Casodex 10-200 mg daily, used as monotherapy for patients with advanced prostate cancer. An overview of the efficacy, tolerability and pharmacokinetics from three phase II dose-ranging studies. Casodex Study Group. Eur Urol 1998: 33(1): 39-53.

32.    Wirth MP, See Wa, et al: Bicalutamide 150 mg in addition to standard care in patients with localized or locally advanced prostate cancer: results from the second analysis of the early prostate cancer programme at median followup of 5.4 years. J Urol 2004; 172(5 Pt 1): 1865-1870.

33.    Seidenfeld J, Samson DJ, et al: Relative effectiveness and cost-effectiveness of methods of adnrogen suppression in the treatment of advanced prostate cancer. Evidence Report/Technology Assessment. NO. 4. AHCPR Publication No. 99-E0012. Rockville, MD: Agency for Health Care Policy and Research, Public Health Service, US Deparment of Health and Human Services, May 1999.

34.    Prostate Cancer Tiralists’ Collaborative Group. Maximum androgen blockade in advanced prostate cancer: an overview of the randomized trials. Lancet 2000; 355(9214): 1491-1498.

35.    Schmitt B, Bennett CL et al: Maximal androgen blockade for advanced prostate cancer. Cochrane Database Syst Rev 2000; 2: D001526.

36.    Schmitt B, Wilt TJ et al: Combined androgen blockade with non-steroidal antiandrogens for advanced prostate cancer: a systematic review. Urology 2001; 57(4): 727-732.

37.    Samson DJ, Seidenfeld J, et al: Systematic review and meta-analysis of monotherapy compared with combined androgen blockade for patients with advanced prostate carcinoma. Cancer 2002; 95(2): 361-376.

38.    Medical Research Council Prostate Cancer Working Party Investigators Group. Immediate versus deferred treatment for advanced prostatic cancer: initial results of the Medical Research Council Trial. Br J Urol 1997; 79(2): 235-246.

39.    Messing EM, Manola J, et al: Immediate hormonal therapy compared with observation after radical prostatectomy and pelvic lymphadenectomy in men with node-positive prostate cancer. N Engl J Med 1999; 341(24): 1781-1788.

40.    Nair B, Wilt T, et al: Early versus deferred androgen suppression in the  treatment of advanced prostatic cancer. Cochrane Database Syst  Rev 2002; (1): CD003506.

41.    Fleshner NE, Trachtenberg J. Combination finasteride and flutamide in advanced carcinoma of the prostate: effective therapy with minimal side-effects. J Urol 1995; 154(5): 1645-1946.

42.    Anti-androgenic effects of combination finasteride plus flutamide in patients with prostatic carcinoma. Br J Urol 1996; 78(6): 907-910.

43.    Ornstein DK, Rao GS, et al: Combined finasteride and flutamide therapy in men with advanced prostate cancer. Urology 19996; 48(6): 901-905.

44.    Brufsky A, Fontaine-Rothe P, et al: Finasteride and flutamide as potency-sparing androgen-ablative therapy for advanced adenocarcinoma of the prostate. Urology 1997; 49(6): 913-920.

45.    Kirby R, Robertson C, et al: Finasteride in association with either flutamide or goserelin as combination hormonal therapy in patients with stage M1 carcinoma of the prostate gland. International Prostate Health Council (IPHC) Trial Study Group Prostate 1999; 40(2): 105-114.

46.    Oh WK, Manola J, et al: Finasteride and flutamide therapy in patients with advanced prostate cancer: response to subsequent castration and long-term follow-up. Urology 2003; 32(1): 99-104.

Sugárterápia:

1.        Aus G, Abbou CC, Bolla M, et al. EAU guidelines on prostate cancer. Eur Urol. 48: 546-51, 2005.

2.        Nilsson S, Norlen BJ, et al.: A systematic overview of radiation therapy effects in prostate cancer. Acta Oncol. 43: 316-81, 2004.

3.        Bolla M, Colette L, Blank L, et al. Long-term results with immediate androgen suppression and external irradiation in patients with locally advanced prostate cancer (an EORTC study): a phase III randomised trial. Lancet. 360(9327):103-6, 2002.

4.        McLeod DG, Iversen P, See WA, et al. Bicalutamide 150 mg plus standard care vs standard care alone for early prostate cancer. BJU Int. 97(2):247-54, 2006.

5.        Practice guidelines in oncology – v. 1.2007. Prostate cancer. www.nccn.org

6.        Pollack A, Zagars GK, Smith LG, et al. Preliminary results of a randomized radiotherapy dose-escalation study comparing 70 Gy with 78 Gy for prostate cancer.
J Clin Oncol. 18(23):3904-11, 2000.

7.        Bolla M, van Poppel H, Collette L, et al. Postoperative radiotherapy after radical prostatectomy: a randomised controlled trial (EORTC trial 22911).Lancet. 366(9485):572-8, 2005.

 

Készítették (a képviselt szakterület feltűntetésével):

Dr. Ágoston Péter (sugárterápia)

Dr. Bodrogi István (klinikai onkológia)

Dr. Horti József (klinikai onkológia)

Dr. Répássy Dénes (urológia)

Dr. Romics Imre (urológia)

Dr. Szentirmay Zoltán (patológia)

 

A bizonyíték és ajánlás szintek meghatározása, magyarázata:

Az ajánlások feltűntetik azon orvosi eljárások hasznosságára vonatkozó bizonyítékok (evidenciák) „erősségének” besorolását (szintjét/kategóriáját), amelyeknél ennek explicit megjelöléseaz EBM követelményinek megfelelő, multicentrikus, prospectív, randomizált trial/ek, illetve metaanalitukus tanulmányok eredményeivel jellemezhető.

A terápiás evidencia és a terápiás ajánlás fokának megadásához („levels of evidence” és grades of recommendation”) a http://www.cebm.net/levels_of_evidence.asp oldalon megtalálható: Oxford –Centre of Evidence Based Medicine ajánlását használtuk:A bizonyíték és ajánlás szintek meghatározása, magyarázata. (Ld. Penis daganatok) 

 

Onkológiai fórumok

 

Lokalizációk

 

Onkológiai ellátás minimumfeltételei

 

Onkológiai statisztika