Vese daganatok

A vese daganatok ellátása

C64, C65

1. Általános alapelvek

Az utóbbi évtizedekben a malignus vesedaganatok gyakorisága lassú növekedést mutat. Leggyakrabban 45-70 év közötti életkorban fordul elő, de az utóbbi évtizedben egyre több betegnél jelentkezik 17-40 év között is.

Előfordul, hogy csak a távoli áttétek kialakulása után kerül sor a diagnózisra.

 

Vesesparenchyma tumorok előfordulása és mortalitása Magyarországon 2001-2006. között a Magyar Rákregiszter adatai alapján

 

 

2001

2002

2003

2004

2005

2006

Esetszám

1853

1875

1973

1920

1930

2025

Ráta (100.00 férfira vonatkoztatva)

20,5

20,5

20,8

20,7

22,0

22,2

Ráta (100.00 nőre vonatkoztatva)

14,2

14,7

16,3

15,4

14,4

16,1

Halálok (esetszám)

756

691

725

720

671

 

1.1. Etiológia

Pontosan nem ismert (dohányzás, elhízás, kávé, állati zsírok, antihypertensiv terápia számításba jönnek). Legeffektívebb profilaxis a dohányzás kerülése.

A tumoros folyamat diagnózis felállításakor az esetek 60-70%-ban szervre lokalizált, 5-10%-ban localisan előrehaladott, és 15-20%-ban távoli áttéteket okoz.  A korai, I-II. klinikai stádiumban is számolnunk kell relapsussal. Az 5 éves relapsusmentes túlélés I-es stádiumban ~90%, II-es stádiumban ~70-80%.

Primer tumor

A világossejtes veserák (hypernephroma, Grawitz-tumor) a leggyakoribb felnőttkori rosszindulatú vesedaganat. A férfi-nő arány 3:2. A vesekéregben alakul ki, a proximális kanyarulatos csatornákat bélelő sejtekből.

Általában sporadikusan fordul elő. Nagyon ritka az autosomalis dominánsan öröklődő familiáris halmozódás. Von Hippel-Lindau szindrómában 40%-ban fordul elő világos sejtes veserák. Kétoldali malignus vesedaganat (szinkron és aszinkron forma) a vesedaganatok 1-3,8%-ban fordulnak elő.

 

A vesesejtes rák szövettani altípusai:

-     Világossejtes veserák (Grawitz tumor – proximális tubulusból indul ki) 75-80%

-     Papillaris carcinoma (chromophil carcinoma – proximális tubulusból indul ki) 12-14%

-     Cromophob carcinoma (vesekéreg gyűjtőcsatornáiból indul ki) 4-6%

-     Oncocytoma (vesekéreg gyűjtőcsatornáiból indul ki) 2-4%

-     Bellini-féle carcinoma (vesevelő állomány gyűjtőcsatornáiból indul ki) 1%

 

A primer tumor terjedése

Lokálisan a tumor a vesekelyhekbe, vesemedencébe terjedhet, ill. áttörheti a vese tokját, a perirenalis zsírszövetet beszűrheti és eléri a Gerota-fasciát. Ráterjedhet a mellékvesére. Betörhet a vesevénába, a v. cava inferior infra- és supradiaphragmaticus részébe, infiltrálhatja az izmokat (m. psoas), beleket, májat.

 

A regionális metasztázis irányai

A parenchymatumor regionalis nyirokcsomói: hilaris, paraaorticus és paracavalis juxtaregionalis régiókban vannak. A veseüregrendszer és ureter daganatainak regionális nyirokcsomói a hilaris, a hasi aorta melletti, a paracavalis és intrapelvicus nyirokcsomók (az ureter lefutásának megfelelően).

1.2. Szövettani típus

1.2.1 Jóindulatú hám eredetű daganatok

Papilláris adenoma. Kis méretű, 0,5 cm-nél kisebb átmérőjű, rendszerint a kéregállomány külső részében kialakuló daganat. Világos citoplazmájú kis sejtekből áll, szerkezet papilláris vagy tubuláris. Differenciáldiagnosztikailag el kell különíteni a világos sejtes carcinomától. Cytogenetikailag a papilláris adenoma jellemzője a 7 és 17 chromosoma trisomiája vagy a 17-es chromosoma tetrasomiája.

Vese oncocytoma

A vese kéregállományának jóindulatú daganata (korábban ’granuláris’ vese sejtes daganat). Átlagosan 2 cm átmérőjű, de 12 cm nagyságot is elérhet. Jellemző rá a centralis csillag alakú heg.  Makroszkóposan mahagoni-barna színe megkülönbözteti a többnyire világossárga színű vesesejtes carcinomától. Fénymikroszkópos vizsgálatkor a monomorph daganatsejtek cytoplasmája eosinophil szemcsés, finomszerkezetére jellemzően mitochondrium gazdag. A sejtmag centralisan helyezkedik el, kerek, vesiculáris. Kétmagvú sejtalakok is megjelenhetnek.

Genetikai háttér: fő jellemző az Y és 1 chromosoma deléciója, telomerikus asszociációk, reciprok transzlokáció  t(5;11)(q35;q13).

Markerek: cytokeratin AE1/AE3 +, CD117+ (többnyire), CK7-, vimentin-, vese sejt (RCC) antigén negatív.

1.2.2. Világossejtes vesesejtes carcinoma (vese-adenocarcinoma, hypernephroma vagy Grawitz-tumor)

Markerek: Magas molekulasúlyú cytokeratn -, carcinoembrionális antigén (CEA) :-, inhibin-, mucin-, alacsony molekulasúlyú cytokeratin +, eptheliális membran antigén (EMA) +, vimentin:+, CD10+, vese sejtes (RCC) antigén: +.

1.2.3. Egyéb carcinomák

Papilláris vesesejtes carcinoma

 

Chromophob vesesejtes carcinoma

 

Gyűjtőcsatorna (Bellini-ductus) típusú vesesejtes carcinoma

A vese ’collecting ductus carcinomája’ ritkán előforduló a többi daganattól eltérő elváltozás, ami a vese velőállományában elhelyezkedő gyűjtőcsatornáiból indul ki. Várhatóan intermedier vagy magas malignitási fokozatú, kedvezőtlen prognózisú daganat. A gyűjtőcsatorna carcinoma típusosan a velőállományra lokalizálódik, de beterjedhet a kéregállományba is. A legtöbb betegnél metasztázis jelenik meg és a diagnózis felállítása utáni túlélés két évnél rövidebb.

Szövettani szerkezete változatos lehet, tubulopapilláris, tubuláris, solid és sarcomatoid típusa ismert. Kifejezett stromalis desmoplasia, angiolymphatikus invázió és kifejezett inflammatorikus beszűrődés a jellemzői. A sejtek cytoplasmájában mucin előfordul.

Genetikai háttér: 8p és 13 chromosoma deléciója, többek között.

Markerek: pancytokeratin AE1/AE3 +, alacsony és a magas molekulasúlyú (CAM5.2, CK19 és CK34βE12) cytokeratin +, EMA+, vimentin+.

 

Táblázatban:

A kórszövettani lelet tartalmazza a következő adatokat:

Szövettani típus*

Nuclearis grade (Fuhrman)

Legnagyobb daganat-átmérő

Vese körüli zsírszövetben invazió jelenléte vagy hiánya

A nagy vese vénában  invazió jelenéte vagy hiánya, az érfal érintettségét külön jelezni kell

Az angiolymphatikus rendszer mikroszkópikus méretű inváziója**

Sebészi szél státusza

Mellékvese státusz (sebészi eltávolítás esetén) – ha érintett: direkt invázió vagy metasztázis

Regionális nyirokcsomó státusz (ha eltávolításra került)

Egyéb fontos adatok (egyéb elváltozások: például szerzett cisztás vese betegség, adenomatosis).

Jelölések magyarázata: *= a sarcomatoid vese sejtes carcinomát külön fel kell tüntetni. ** = célszerű feltüntetni, jelenléte valószínűleg prognosztikai értékű .

1.2.4. Carcinoma

1.2.4.1. Vesesejtes carcinoma (vese adenocarcinoma, hypernephroma vagy Grawitz-tumor). A veseparenchyma malignus hám eredetű daganata. A daganatsejtek köb alakúak vagy hengerdedek, acinaris, tubularis, cysticus és papillaris szerkezetet képeznek, amelyek változatos alakúak és nagyságúak lehetnek. Néhány daganatban kötegekbe, tömött szigetekbe rendezett sejtszaporulat is előfordul, más daganatokra ez a kép nem jellemző. A daganatsejtek cytoplasmája általában széles, többnyire finom szemcsés, lipidben és glikogénben gazdag. Az oncocyter típus ritka, azonban elég gyakori a vegyes típusú vesesejtes carcinoma. Az intersitialis állományra általában a keskeny kötőszöveti sövények és gazdag érhálózat jelenléte a jellemző, ez utóbbiból adódik a nemritkán több gócban jelentkező bevérzés a daganatban.

1.2.4.2. Egyéb carcinomák. Míg a legtöbb vesesejtes carcinoma a kanyarulatos csatornákból indul ki, addig ritkán a vese velőállományában is kifejlődhet carcinoma. Ez az összegyűjtő csatornákra emlékeztető szövet szerkezetét utánozhatja.

 

Szövettani klasszifikáció (Storkel 1989)

 

Sejt típus

Növekedési forma

Cytogenetikai jellemzők

Incidencia

Világos sejtes

acinaris vagy sarcomatoid

3p-

75-85%

Chromophil

papillaris vagy sarcomatoid

+7, +17, -Y

12-14%

Chromophob

solid, tubularis vagy sarcomatoid

Hypodiploid

2-4%

Oncocyta

daganat fészkek

?

 

Gyűjtőcsatorna

papillaris vagy sarcomatoid

?

1%

 

A vese parenchymából kiinduló adenomák, carcinomák, oncocyták Thoenes szerinti osztályozása:

 

Citológiai felépítés (daganatsejt típusa                    világos sejtes („üres” plasma)

chromophob (világos, de nem „üres” plasma)

chromophil (basophil/eosinophil)

oncocytás

                                                                                    orsósejtes/pleomorph sejtes

                                                                                    („sarcomatoid”)

 

Histológiai felépítés (növekedési forma)                  kompakt

                                                                                    acinaris (fészkes)

                                                                                    tubulopapillaris

                                                                                    (tubularis, papillaris)

                                                                                    cysticus

 

Citológiai malignitási fokozat (grading)

(Az oncocytomákra a grading nem alkalmazható)

                                                                                    GI     enyhe sejtmagatypia

                                                                                    GII    középsúlyos sejtmagatypia

                                                                                    GIII  súlyos sejtmagatypia

 

A prognózis megítéléséhez segítséget jelent a daganatsejtek morphológiai megítélésén alapuló grading is.

 

Grade 0                            Nincs anaplasia

Grade 1                            Jól differenciált tumor

Grade 2                            Közepesen differenciált tumor

Grade 3                            Gyengén differenciált tumor

Grade 4                            Dedifferenciált tumor

                                                                                   

Molekuláris szempontból a vesedaganatok jól elkülöníthető alcsoportokba sorolhatók:

 

Világos sejtes carcinoma        VHL                                                                  75%

Papillaris 1 típus                      c-Met onkogén                                       5%

Papillaris 2 típus                      Fumarat hydratase mutáció (Krebs-cilus)        10%

Chromophob                            BHD –Birt-Hogg-Dubé szindróma                   5%

Oncocytoma                             BHD –Birt-Hogg-Dubé szindróma                  5%

 

1.3. Várható biológiai viselkedés

Veseparenchyma malignus tumorai. Nagyon sokáig tünetmentes lehet. Leggyakoribb tünetek: haematuria (70%), fájdalom (50%), tapintható hasi resistencia (15-35%), láz (20-37%), hypertensio (5-10%), anaemia (10-21%), polyglobulia (2-3%). Gyakran a daganat tünetmentes állapotban más irányú vizsgálat során derül ki, vagy távoli áttétek által okozott tünetek miatt történt kivizsgálás során kerül sor a diagnózisra.

 

A legfontosabb prognosztikai faktor az anatómiai kiterjedés, azaz a stádium. Az 5 éves túlélés vonatkozásában a legrosszabb eredmény az orsósejtes daganattól várható. A sejtek DNS-tartalma alapján az aneuploid tumorok a klinikai stádiumtól és a szövettani grade-től függetlenül agresszívebbek és rosszabb prognózisúak. Ezek a daganatok korábban szűrik be a vese tokját.

Gyakran kis vesedaganat lymphogen vagy haematogen áttétet képez, máskor nagy daganat is a tokon belül marad. Leggyakrabban a tüdőbe (55%), a májba (33%), a csontba és a mellékvesékbe (19%) ad áttétet. A primer tumor eltávolítása után igen ritkán az áttétek spontán regressiot mutathatnak.

A szövettani típustól függetlenül a leromlott általános állapot (performance status), a magas vvt. süllyedés, az alacsony haemoglobin, a magas LDH, az emelkedett calcium szint és a nephrectomia hiánya rossz prognózist jelez.

I-II. stádiumú betegek több mint 50%-a legalább 10 évig él. Nephrectomia után a relapsusok több, mint 80%-a  3 éven belül jelentkezik. A relapszusig eltelt idő median 15-18 hónap. A prognózis annál rosszabb, minél korábban jelentkezik a betegség kiújulása. Ritkán 15 év elteltével is recidíva alakulhat ki.

 

Stádium

5 éves túlélés

10 éves túlélés

I

56-80%

20-66%

II

47-67%

20-66%

III

34-51%

15-38%

IV

2-14%

0-7%

 

1.4. TNM besorolás (UICC-2002)

Veseparenchyma

Tx                   Primer tumor nem ítélhető meg

T0                   A primer tumor jelenléte nem igazolható

T1                   A tumor legnagyobb átmérője £ 7 cm, csak a vesére terjed ki.

T1a                 A tumor legnagyobb átmérője £ 4 cm , csak a vesére terjed ki.

T1b                 A tumor legnagyobb átmérője > 4 cm, de £ 7 cm, csak a vesére terjed ki

T2                   A tumor > 7 cm, csak a vesére terjed ki

T3a                 A tumor ráterjed a mellékvesére vagy a perinephricus szövetekre, de nem

                        infiltrálja a Gerota-fasciát

T3b                 A tumor beterjed a v. renalisba vagy a v. cavába

T4                   A tumor áttörte a Gerota-fasciát és involválja a környező szerveket

 

Nx                   Regionalis nyirokcsomók nem ítélhetők meg

N0                   Nincs regionalis nyirokcsomó metasztázis

N1                   1 db 2 cm-nél kisebb, azonos oldali nyirokcsomó metasztázis

N2                   1 db 2-5 cm közötti nyirokcsomó metasztázis, vagy több nyirokcsomó

                        metasztázis, de legnagyobb átmérőjük nem haladja meg az 5 cm-t

N3                   5 cm-nél nagyobb nyirokcsomó metasztázis

 

M0                  Nincs távoli metasztázis

M1                  Távoli metasztázis mutatható ki

 

 

Klinikai stádium

Stádium I                T1                                   N0                M0

Stádium II               T2                                   N0                M0

Stádium III             T1-3b                              N0-1             M0

Stádium IV             T4                                   N0-3             M0

                                 T1-4                                N2-3             M0

                                 T1-4                                N0-3             M1

 

2. Diagnosztikai eljárások

2.1. Diagnosztikai algoritmus (1/a. táblázat)

1/a. táblázat

 

                                                               Jellemző tünet vagy térfoglaló terime

 

 
 

 

 

 

Anamnézis

Fizikális vizsgálat               I-II. Stádium – nephrectomia

Laborvizsgálat                                               (reszekció) Ellenőrzés 6 havonta

Hasi CT,

mellkas Rtg (CT)                III. Stádium – nephrectomia

                                                                       + adj. gyógyszeres kezelés                                             *Áttét és/vagy

       lokális recidíva

MR                                                                                                                                                             esetén: műtét vagy

trombus gyanú                                                                                  Ellenőrzés szükség szerint       gyógyszeres kezelés

                                                                                                          

Csontscintigraphia             IV. Stádium – jó általános állapotban:

áttétgyanú                                    Cytoreduktív nephrectomia

                                                     Szoliter áttét műtét

                                                                        + adj. citokin kezelés

-          Motzer szerint jó- és átmeneti  prognózisnál

Multiplex metasztázis esetén

o        Elsővonalú citokin vagy Sutent**

o        Másodvonal Sutent**, Nexavar**

-          Motzer szerint rossz prognózis

o        Elsővonalú citokin kezelés egyénileg mérlegelendő

o        Torisel elsővonalban történő regisztrációja folyamatban

 

*Citokin terápia utáni relapsus vagy refrakter állapotban. Áttét és/vagy localis recidíva esetén műtét és/vagy gyógyszeres kezelés.

** Finanszírozása még nem megoldott.

 

2.1.1. Klasszikus panasz triád a vérvizelés, derékfájdalom, és tapintható hasi terime együtt ritkán fordul elő, ebből leggyakoribb a vérvizelés. Speciális tünet a gyorsan kialakuló varicokele. Általános tünetek az ismeretlen eredetű láz, vérszegénység, fogyás és a paraneoplasztikus syndromának felfogható bőrjelenségek. Áttét miatt is jelentkezhet az első tünet, a csontfájdalom, légzési zavar, idegrendszeri működéskiesés. A leggyakoribb azonban, hogy a betegnek semmilyen panasza sincs és hazánkban 25-30 %-ban az UH, vagy CT vizsgálat véletlenül fedezi fel. Ez az arány a fejlett egészségüggyel rendelkező országokban az 50 %-ot is elérheti (evidencia 2a).

2.1.2. Fizikális vizsgálat

kevésbé értékes, mert a daganatot csak későn, előrehaladott esetben tapintjuk. Fontos még a supraclaviculáris nyirokcsomó nagyobbodás és a varicokele keresése.

2.2. Kötelező diagnosztikai vizsgálatok

2.2.1. Laborvizsgálatok

közül vizeletvizsgálat, vércsoport, vérkép, süllyedés, alkalikus foszfatáz, máj és vesefunkciós vizsgálatok kötelezőek.

2.2.2. A képalkotó vizsgálatok

Ezek közül első az ultrahang vizsgálat, mely színes Dopplerrel kiegészítve jól elkülöníti a solid és üreges térfoglaló folyamatokat. Ha az UH daganatot igazol, vagy nem egyértelmű, akkor a vizsgálatot kötelezően CT-vel folytatjuk, mert ez az alapja a pontos stádium beosztásnak. A vizsgálat szenzitivitása 95 % specificitása 75 % (evidencia 2a). MR csak akkor indikált, ha kontrasztos CT nem kivitelezhető (allergia) vagy felmerül a vesevéna, illetve cava trombus gyanúja. A tüdő áttét kimutatására a mellkasi röntgenfelvételnél sokkal érzékenyebb a mellkasi CT, inkább ez javasolt (evidencia 2a).

A csont szcintigráfia nem rutin eljárás, csak csontfájdalom vagy magas alkalikus foszfatáz szint esetén indokolt (evidencia 2a). Vese angiográphiára ritkán van szükség csak, ha veseszekciót tervezünk nem a póluson ülő daganat esetén és a műtét megtervezésében a sebész az erek struktúráját szeretné látni. A képalkotó vizsgálatok nem adnak információt a folyamat dignitásáról ezért, ha felmerül, hogy a térfoglaló folyamat nem daganat (haematoma, tályog) vagy benignoma (onkocytoma, angiomyofibroma) vagy haematológiai daganat vese manifesztációja (lymphoma) akkor 4 cm-nél kisebb terime eltávolítása előtt a biopszia indokolt. A veseeltávolítás 10 %-ban jóindulatú folyamat miatt történik, ezt az arányt csökkentheti a biopszia. Negatív biopszia azonban nem kizáró értékű. Biopszia szükséges lehet még azon előrehaladott esetekben, ahol sebészi beavatkozás nem kivitelezhető és további onkológiai kezelést terveznek, mert ez csak szövettani lelet birtokában lehetséges.

 

3. Gyógykezelés

A kezelés általános elvei

A vesedaganat kezelésében elsődleges a sebészi – az egyetlen kuratív – megoldás, gyógyszeres kezelés ennek kiegészítője, illetve csak áttétes nem operálható esetekben van szerepe (1).

3.1. Sebészi kezelés

Az urológiai fekvőbeteg osztályokon, ahol a személyi (24 órás urológusi ügyelet) és tárgyi minimum feltételek adottak végezhető radikális nephrectomia, illetve reszekciós típusú műtét. A cava trombussal szövődött esetek műtétjét regionális központokban kell operálni, ha pedig a diaphragma fölé nyúlik, akkor extracorporális keringést biztosító műtőben.

A műtét után speciális ápolási feladatok nincsenek.

3.1.1. Műtét tipusai

Két alapvető formája van, a radikális nephrectomia és a veseszövet kímélő csak a daganatot és nem az egész vesét eltávolító vesereszekció.

A radikális nephrectomia lényege, hogy a vesét sértetlen Gerota fasciával egyben távolítjuk el. Az azonos oldali mellékvese megkímélhető, ha a daganat nem a felső pólusból indul ki és a preoperatív CT vizsgálat szerint a mellékvesét a daganatos folyamat nem érintette (2a). A regionális nyirokcsomók eltávolítása nem javít a túlélésen, de pontos stádium beosztást tesz lehetővé és a műtéti megterhelést, kockázatokat nem emeli meg (1.) [EORTC30881 tanulmány]. Radikális nephrectomiával I. és II. stádiumban 80-100 %-os, III. stádiumban 25-30 %-os, 5 éves túlélés érhető el (evidencia 2a)

Vesereszekció végezhető a 4 cm-nél kisebb daganat esetén, ellenoldali ép vese mellett. A reszekció megengedett 7 cm-nél kisebb daganatnál (legalább 5mm-es ép széllel), ha az ellenoldali vese hiányzik, vagy csökkent működésű. Reszekciós típusú műtét nem végezhető, ha nyirokcsomó, vagy távoli áttét van. A reszekciós műtétek után a túlélés azonos a radikális nephrectomiával, a lokális kiújulás valószínűsége kevesebb, mint 5 % (evidencia 2a).

A véletlenül felfedezett és 4 cm-nél kisebb átmérőjű solid térfoglaló folyamatok áttétképző valószínűsége kicsi, 5 % alatt van, de nem kizárt. Jó általános állapotú betegnél primer veseszövet-kímélő műtét javasolt. Ha a műtét a beteg általános állapota miatt túl nagy kockázatot jelentene (idős, beteg, vagy a műtétet nem kívánja) akkor biopszia, vagy megfigyelés javasolt. Eszköze a félévente végzett CT/MR vizsgálat annak eldöntésére, hogy a képlet növekszik-e. Az ultrahang az átmérőváltozás megítélésében nem megbízható, pontatlan. Növekedés esetén műtét javasolt, mert így az áttétképződés valószínűsége jelentősen megnő (evidenica 2c).

A vesedaganat különleges képződménye a vena renalisban vagy a vena cavában elhelyezkedő 4-10 %-ban előforduló, daganatsejtekből és véralvadékból álló tumor trombus. Ez önmagában nem rontja a túlélést, ezért műtéttel érdemes eltávolítani (evidencia 2a) erre felkészült központokban.

Kétoldali vesedaganat esetén a nagyobb méretű folyamat oldalán radikális nephrectomiát, míg a kisebben reszekciót érdemes végezni. Teljes, kétoldali veseeltávolítás is lehetséges, de ekkor folyamatos művese kezelésről kell gondoskodni.

3.1.2. Műtéti indikáció

Kuratív szándékkal I.-II.- III. stádiumban radikális nephrectomia, I.-II. stádiumban, pedig vesereszekció végezhető (evidencia 2a). Palliatív jelleggel IV-es stádiumban a nephrectomia javasolt, ha nincs csontáttét és a beteg jó általános állapotban van, mert így a tumortömeg csökkentése révén javítható a gyógyszeres kezelés eredményessége (evidencia 2a) [EORTC 30947 tanulmány].

A műtéti érzéstelenítés mindig narcosisban történik.

A műtéti behatolás fajtáját a daganat kiterjedtsége határozza meg. Kisméretű daganatnál I-II. stádiumban ez retropritoneális, nagyobbnál transabdominális behatolást jelent. Különlegesen nagyméretű (15 cm felett) felső pólusdaganat, vagy vena cava trombus esetén a thoracotomia a legcélszerűbb feltárás.

A műtét nemcsak nyílt feltárással, hanem laparoscopiával is kivitelezhető, ez világszerte rohamosan terjed. Feltétele, hogy a megfelelő eszközök, és a módszerben gyakorlott sebészcsoport legyen, mely szövődményes esetben a laparoscopos műtétet bármikor nyílt műtétté képes átalakítani. A nagy vérzés kockázata miatt cavában ülő daganat esetén laparoscopos műtét nem javasolt. A leggyakrabban végzett és a legtöbb irodalmi hivatkozással rendelkezik az I-II-es stádiumban történt transabdominális radikális nephrectomia. Kézzel asszisztált laparoscopia az eljárást a kezdők számára biztonságosabbá teszi, így ez tanulóidőben javasolt (evidencia 2b). Az irodalomban a port helyén találtak néhány daganatos recidívát, de veseágyban és peritoneumon még nem. A laparoscopos műtét a daganatszóródás és túlélés szempontjából nem különbözik a nyílt műtéttől, viszont kisebb műtéti megterhelést, kevesebb sebfájdalmat, gyorsabb gyógyulást jelent (evidencia 2a). A reszekciós típusú laparoscopos műtétekkel még kevés, hosszú követésű tapasztalat gyűlt össze, de nem kizárt, hogy a nyílt műtéttel egyenrangú eredmények születnek.

Ha a képalkotó vizsgálatok soliter áttétet igazolnak, akkor annak sebészi eltávolítása indikált bármikor az anyadaganat kiirtása után. Ez máj, tüdő, csont vagy agyszövet reszekcióját jelenti (evidencia 2b).

A vesedaganat kiújulása a kivett vese helyén a lokális recidíva, melynek eltávolítása megkísérelhető.

3.1.3. A posztoperatív teendők

3.1.3.1. A műtét körül antibiotikumos profilaxis nem szükséges, a korai postoperatív megfigyelés, trombózis profilaxis, sebkezelés nem különbözik más, középsúlyos műtétektől.

3.1.4. A műtéti preparátum szövettani értékelése

A további gyógyszeres kezelés és prognosztikai beosztás a műtéti preparátum szövettanán alapul. Ez adja meg a pontos patológiai stádium beosztást és a malignitás mértékét, Fhurmann, illetve WHO grading szerint. A heidelbergi munkacsoport ezen kívül kromoszóma, illetve sejtgenetikai eltéréseken alapuló szövettani alcsoportokat hozott létre. Az alcsoportok és a betegség lefolyása között összefüggést találtak, de ez nagy anyagon még nem bizonyított (evidencia 2a). A felosztás két szélsősége az áttétet sohasem adó benignus onkocytoma és rövid idő alatt a beteg halálát okozó nagyon malignus ductus Bellini carcinoma. A kettő között elhelyezkedő papilláris és kromofób carcinoma lefolyása kedvezőbb, mint a világossejtes veseráké, ez az összes daganatok 90 %-a

3.5. 3. A beteg végleges fölvilágosítása a szövettani leleten alapul, hiszen ez a legfontosabb prognosztikai tényező. A vesedaganat diétával nem befolyásolható, fizikai aktivitás, a dohányzás elhagyása javasolt.

3.2. Gyógyszeres kezelés

Az indikáció felállításához pontos műtéti és hisztológiai lelet szükséges. Továbbá a prognosztikai faktorok ismerete elengedhetetlen. Ezek közül újabban használt faktort ismertetjük, mivel a modern molekuláris célzott terápiák vizsgálata is ez alapján történt.

Motzer féle kockázati faktorok mRCC-ben

 

•         Kockázati faktorok az mRCC elsővonalbeli kezelésekor

–        LDH > 1.5 X a normal érték felett

–        Hemoglobin < anormal érték alatt

–        Korrigáltcalcium > 10 mg/dl

–        Diagnózistól az első kezelésig eltelt idő < 1 év

–        ECOG performance status 1 (»Karnofsky score < 80)

•         Kockázati faktorokra alapozott prognosztikai csoportok

            Jó:                                                                         0 kockázati faktor

Átmeneti vagy közepes:                                      1 vagy 2 kockázati faktor

Rossz:                                                                   3 vagy több kockázati faktor

 

Palliatív célú kezelés a diagnózis idején locoregionalisan előrehaladott, műtétileg nem kezelhető esetek, távoli áttét esetén.

Adjuváns célú kezelés műtét után micrometasztázisok valószínűsége esetén.

3.2.1. Vesesejtes carcinoma (világossejtes)

3.2.1.1. Kemo-immunterápia

Objektív remissziós rátája 20%, melyből a teljes remisszió 5% körül van.

 

Vinblastin                                  0,1 mg/ttkg                        3 hetente iv.

 

Interferon-α2a                          9-10 ME                            3x hetente sc.

(Roferon-A)

vagy

Interferon- α2b                         9-10 ME                            hetente 3X sc.

(Intron-A)

 

A kezelést 3 hetente teljes vérkép, SGOT, SGPT, GGT, LDH, CN, kreatinin és a vizeletvizsgálat mellett lehet végezni. A terápiás hatást 3 hónap múlva lehet megítélni.

 

Interleukin-2 + Interferon alfa-2 (a vagy b) + 5-FU

 

Gyógyszerek

Napok

Interleukin-2 2 x 9 MIU/m2 s.c.

1-3; 22-24. nap

                           9 MIU/m2 s.c.

6., 10,. 13., 17. nap

Interferon α-2a  9 M NE/m2 s.c.

1-28 nap

Interferon α-2a  18 M NE/m2 s.c.

29-58. nap

5-Fluorouracyl

29., 36., 43., 50. nap

 

A kezelés során hetente labor kontroll szükséges. A következő ciklus a 10. héten indul.

3.4. Adjuváns terápia klinikai stádium III-ban (1-3) (T3 N0 M0)

Radicalis nephrectomia után a citokin adjuváns terápia nem növeli a túlélést (evidenciaszint 2b).

Kontrollált klinikai trial-eken kívül, radicalis nephrectomia után adjuváns terápiának nincs indikációja. (A-fokozatú ajánlás).

3.5. Palliatív kezelés IV. stádiumban

Metastaticus betegek nagy részénél történt palliatív nephrectomia két randomizált vizsgálatban, csak immunterápiával kezeltekével összehasonlítva, megnövelte a túlélést. 13,6 hónap szemben a 7,8 hónappal(4-6), ezért jó performance státusú betegeknél, citkokin terápia mellett is indokolt a nephrectomia (evidenciaszint 1b; A-fokozatú ajánlás).

Metasztatikus, nem reszekábilis, világossejtes veserákban hazánkban jelenleg az Interferon alfa + Vinblastin vagy az Interleukin-2 + Interferon alfa-2 + 5-FU kezelés elérhető el és finanszírozott (evidencia II/B.). Jó általános állapotú betegeknél már első kezelésként érdemes az Interleukin-2 + Interferon alfa-2 + 5-FU kezelést megpróbálni, melynek magasabb a remissziós rátája, mint az INF vagy az INF + Vinblastin kezeléseknek. Legjobb eredményt a kis volumenű nyirokcsomó és/vagy a nem túl kiterjedt tüdő áttéteknél lehet elérni. 

3.6. Multi-tirozináz gátló szerekkel történő másodvonalbeli kezelések

1986-ban az FDA, ugyanebben az évben, július 19-én az EMEA az alábbi két tirozin-kináz inhibitort regisztrálta metasztatikus világossejtes veserákban:

 

Nexavar (Sorafenib): Multi-tirozin kináz gátló (cRAF, bRAF, KIT FLT-3, VEGFT-2, VEGFR-3 és PDGFR-β) orálisan adható gyógyszer. Előzőleg egy ciklus immunterápia utáni progresszióba került, közepes és jó prognózisú 884 betegen placeboval szemben III. fázisú vizsgálatban randomizálták. A progressziómentes túlélés a Sorafenib karon 24 hét, a placebo karon 12 hét volt, mely statisztikailag szignifikánsnak bizonyult. Bár az objektív remissziós ráta csak 2% volt, 78%-ban tartós, stabil állapotot vagy minor response-t észleltek (7) (evidenciaszint 1b).

Egy másik fázis II., placebo kontrollált vizsgálatban 202 beteg közül 12 hét után a kezelésre potenciálisan reagáló betegek közül 65 beteget randomizáltak, és további 24 hétig kezelték. A Nexavar karon a betegek 50%-a, a placebo karon 18%-a maradt progressziómentes(8). Erre a két eredményre regisztrálták az USA-ban, és az EU-ban is.

 

Sutent (Sunitinib) multi-tirozin kináz inhibitor (VEGFR, PDGEFR, KIT, RET, FLT3). Orálisan alkalmazható kis molekula, amely az angiogenesist gátolja, és antitumor hatású.

Két fázis II. trial, az egyikben 66 citokin terápia után progrediáló, metastaticus, világossejtes veserákos beteget kezeltek. A PR 40%, a három hónapnál hosszabb SD 27% volt(9-10) .

A másik trial-ben az előbbivel azonos módon, 106 beteget citokin terápia rezisztens, vagy terápia után progrediáló beteget vontak be. A remissziós ráta 34%, a progressziómentes túlélés 8,4 hónap volt. Ezen eredmény alapján az FDA rövid idő múlva, másodvonalban regisztrálta. Ezután elsővonalbeli kezelésként Interferonnal szemben, III. fázisú, randomizált trialt szerveztek. Közepes és jó prognózisú 750 kezeletlen világossejtes veserákos beteget vontak be a vizsgálatba. A Sutent karon a progressziómentes túlélés 47,3, az Interferon-α karon 24,9 hét volt. Az objektív remissziós ráta a Sutent karon 35,7%, az Interferon-α karon pedig 8,8% volt(11). Statisztikailag a két kar közötti különbség szignifikánsnak bizonyult. Ezen eredmény alapján az EMA Európában 2007.01.08-án elsővonalban regisztrálta (evidenciaszint 1b).

 

Mellékhatást illetően mindkét tirozin-kináz inhibitor (Nexavar, Sutent) jól tolerálható, a toxicitás lényegesen jobb, mint az Interferon karon, és ezek is jól menedzselhetők voltak.

3.7. m-TOR kináz inhibitor

Torisel (Temsirolimus, CCI-779)

A sirolimus észter: FKBP-12 immunophilinhez kötődik és gátolja az mTOR kináz aktivitást. A kulcs mTOR proteinek foszforizációjának gátlása (amelyek regulálják a G1 ® S sejtciklus átmenetet, magukba foglalva a p70S6 kinázt, a 4E-BP1-t, stb.  translationál és transcriptionál). Bizonyos proteinek szintjei növekednek, amelyek fontos szerepet játszanak az angiogenezisben (HIF-1, 2a), és a sejtciklusban (cyclin D1).

Motzer féle prognosztikai faktorok szerint 626 rossz prognózisú metastaticus világossejtes veserákos betegen végzett randomizált, III. fázisú vizsgálatban Torisel, IFN és a kettő kombinációját elsővonalú kezelésben hasonlították össze. Az eredményt először 2006-ban az ASCO-n közölték (12). Legjobb eredményt a Torisel karon találtak. (evidencia 1b). A teljes túlélés 10,9 hónap volt, az IFN-karon pedig 7,3 hónap. A kombinált kar túlélési eredménye 8,4 hónap volt. Az OS szignifikánsan meghosszabbodott a Torisel és IFN kar összehasonlításakor, de a különbség a kombinált kar és az IFN összehasonlítása között nem volt szignifikáns. A kombinált kezelést a betegek hosszú időn át is jól tolerálták (evidenciaszint 1b).

 

3.8. Avastin(Bevacizumab)vascularis endothelialis növekedési faktor (VEGF) ellenes monoklonális antitest.

Az Interferon-α + Avastin és Interferon randomizált fázis III. vizsgálatot lezárták. Ígéretes eredményét 2007. júniusában az ASCO-n mutatják be. Már fázis II. vizsgálatban is jelentős hatással bír(13).

Hazánkban mindhárom szer regisztrált, de finanszírozásuk nem megoldott.

3.9. Nem világossejtes szövettanú vesecarcinoma (táblázat 1/b.)

Klinikai trial-eket preferálják. Kemoterápiaként (evidencia 3.) Gemcitabin vagy Capecitabin vagy 5-FU, Gemzar, Cisplatin, Ifosfamid, Methotrexat vagy ezek kombinációit adhatjuk. Hazánkban Gemcitabin + Cisplatin (protokollszám: 7051), vagy Vepesid + Ifosfamid + Cisplatin (VIP/J; protokollszám: 7316); vagy Cisplatin + Methotrexate + Vinblastin (CMV; protokollszám: 7317), Gemzar + Carboplatin (protokollszám: 7320) protokollok finanszírozottak. Doxorubicin vagy Epirubicin kezelés csak sarcomatoid szövettani típus esetén végezhető és finanszírozott. Ezek után best supportive care (5.).

 

1/b. táblázat:

Gyógyszeres kezelés

 

*GEM: Gemzar; CDDP: Cisplatin; VIP/J: Vepesid+Ifosfamid+Cisplatin; CMV: Cisplatin+Methotrexate+Vinblasin; CARB: Carboplatin.

 

3.10. Best supportive és palliatív care

Szoliter agyi vagy csontáttéteknél (főleg csöves csont áttéteknél), valamint gerincvelő kompressziónál vagy testsúlyt viselő csontok fracturájánál magukba foglalják a sebészi terápiát is.

Citokin és/vagy multi-tirozin kináz vagy m-TOR inhibitor rezisztens világos sejtes veserákban palliatív céllal, fájdalom csillapítására és kondíció javítására progeszteron terápia megkísérelhető. Ritkán < 10%-ban hatást is lehet dokumentálni.

Progeszteron                          300-400 mg/nap a progresszióig

(Provera, Farlutal, stb.)

 

Csontáttéteknél palliatióként bisphosphonat, különösen fájdalmas csontáttéteknél a sugárterápia is szóba jöhet. Multiplex agyi áttéteknél az agy teljes besugárzása indokolt lehet. Ilyen betegeknél a radiológiai és laboratóriumi klinikai követés egyedi szükségletnek megfelelően történik.

3.3. A primer tumor és a régió sugárkezelése

3.3.1.Általános szempontok

Általában a sugárkezelés postoperatíven történik. A hazai gyakorlatban a sugárkezelés végzése vesetumorban csökken, részben a hatékonyabb adjuváns szisztémás terápiák miatt, részben, mert terápiás előnyét prospektív, randomizált vizsgálatok egyértelműen nem igazolták. A szakirodalomból ismert ugyanakkor, hogy lokálisan kiterjedt tumorok esetén végzett preoperatív irradiáció javíthatja a reszekabilitást. A preoperatív tumor státusz és a műtéti leírás ismerete fontos a besugárzás tervezéséhez.

3.3.2.Céltérfogatok

3.3.2.1. Vese parenchyma tumorok:

Veseágy – pT3a, pT4 esetekben, pozitív reszekciós sebészi szél esetén, vagy ha a műtéti eltávolítás során a tumor sérül.

 

Veseágy + perirenális, vesehilaris közvetlen paraaortalis és interaortocavalis, paracavalis régió (jobb oldali tumornál), előbbiek esetén, ha nyirokcsomó metasztázis volt.

A postoperatív besugárzást nem támogatja erős evidencia. A 70-es évek végén közölt két randomizált vizsgálat szerint az adjuváns sugárkezelés nem javította az eredményeket az egydüli sebészi kezeléshez képest. Az akkori technika mellett igen nagy volt a súlyos toxicitás aránya. Újabban 3 D konformális besugárzással néhány retrospektív, kis betegszámú vizsgálatot végeztek, melyek során a toxicitás elenyésző volt és a lokális kontroll az adjuváns sugárkezelésben nem részesülő historikus kontrollal szemben jobb volt (evidenciaszint 4). Az új biológiai terápiák klinikai megjelenésével az adjuváns sugárterápia szerepe tovább csökkent.

 

4. Primer kezelés

4.1.Vesesejtes carcinoma

pT1-2, pN0, M0        Radikális nephrectomia (lásd 3.1.1.) a veseágy postoperatív besugárzásra nincs szükség, kivéve:

-     ha a műtét során véletlenül a daganatba vágnak

-     ha a műtét során daganatos massza került a veseágyba (evidenciaszint 4)

pT1-3a, pN1-2, M0   Radikális nephrectomia + lymphadenectomia (lásd. 3.1.1.) a régió és a veseágy besugárzása (level 4 evidencia) (lásd 3.2.2.)

pT3b, N1-2, M0        Radikális nephrectomia, lymphadenectomia (lásd 3.1.1.), v. cave embolectomia +/- a régió és a veseágy besugárzása .(level 4 evidencia)

Feltételtől függően Interferon vagy Vinblastin + Interferon ½ éves adjuváns kezelés ajánlható (lásd 3.3.1.1.). 

                                    Kontraindikáció esetén progesteron adható. (3.10.)

T4, N3, M0                Inoperabilis. Életet veszélyeztető vérzés, hypercalcaemia (parathormon-felszaporodás), polyglobulia (fokozott erythropoetin-termelés miatt) esetén palliatív a. renalis embolisatio, palliatív sugárkezelés megkísérelhető (level 4 evidencia).

T1-3, N2, M1             Ha kis számú tüdő- vagy monolokalizált csontáttét észlelhető, akkor először a vesedaganatot kell eltávolítani (lásd 3.1.1.), ezután jöhet szóba metastesectomia.

-     A reszekálható csontáttét közvetlenül – törés veszélye miatt – operálható, majd sugárkezelése szükséges (evidenciaszint 3).

-     A tüdő metastesectomiával ajánlatos 1-2 hónapot várni. Ez alatt a kórlefolyás megítélhető, progressio esetén ne végezzük el a tervezett műtétet. Szerencsés esetben a primer tumor eltávolítása után spontán regressio is megfigyelhető.

-     A májban lévő egy- vagy kétgócú lebenyresectioval megoldható metasztázis eltávolítását transperitonealis feltárásból, a nephrectomiával egy időben végezzük el (lásd 3.1.1.)

-     Posztoperativ kezelésként Vinblastin + Interferon kezelést adunk (lásd 3.3.1.1.).

T1-4, N1-3, M1          Ha a multiplex metasztázis vagy a primer tumor környezetre való terjedése miatt a műtét nem elvégezhető, Vinblastin + Interferon terápia, amennyiben a Vinblastin adásának kontraindikációja van, Interferon kezeléssel kezdjük (lásd 3.3.1.1.). Szerencsés esetben nagyfokú regressio esetén a további esetleges sebészi megoldásról egyénileg döntünk.

                                    Nagy fájdalmak esetén, multiplex vagy inoperabilis csontáttétek esetén palliatív, rövid, hypofrakcionált irradiatio, solitaer áttét esetén frakcionált, 10x3 Gy dózisú radioterápia jön szóba (level 2a eviedencia). Solitaer agyi áttét esetén lokalizációtól függően műtét vagy sztereotaxitás besugárzás, majd postoperatív teljes koponya irradiatio (30-45 Gy. Multiplex agyi áttét esetén sztereotaxiás bipszia, majd az agyoedema csökkentése után a teljes agy palliatív besugárzása (30-45 Gy) kísérelhető meg (evidenciaszint 2b).

 

5. A relapsus kezelése

5.1 Lokális recidíva a veseágyban

Ha technikailag lehetséges, sebészi terápia, ha a tumor technikailag irrezekábilis, korábban sugárterápiában nem részesült betegeknél irradiatio és kemo-immunterápia, valamint multi-tirozin kináz, m-TOR gátló kezelés szóba jön. Korábban sugárterápiában részesült betegeknél, amennyiben a recidíva sebészileg nem távolítható el, Interferon + Interleukin + 5-FU vagy Vinblastin + Interferon kezelést végzünk (lásd 3.3.1.1.).

5.2.Távoli áttét kezelése

Ha a beteg adjuváns citokin kezelésben nem részesült, főleg tüdő-, máj-, nyirokcsomó áttétei vannak, és jó PFS-ú, elsővonalú kezelésként citokin kezelést végzünk (Interferon + Interleukin + 5-FU), intolerancia esetén Vinblastin + Interferon kezelést végzünk. Másodvonalú kezelésként, amennyiben a finanszírozást megoldják, multi-tirozin kináz, rossz prognózis esetén Torisel kezelés jön szóba. Soliater máj-, agy- vagy csontáttét esetén sebészi megoldást keresünk (lásd 3.1.1.).

Citokin  multi-tirozin kináz és/vagy m-TOR gátló kezelés utáni rezisztencia vagy progresszió esetén, palliatív célból, progeszteron adása megkísérelhető (lásd 3.10.).

5.3.Sugárkezelés távoli áttét esetén

Multiplex, gyorsan kialakuló áttétképződés mellett a sugárterápia indikációja és dózisa palliatív( level 4 evidencia).

Hosszú, tünetmentes periódus után jelentkező bizonyos soliter áttéttípusok esetén nagy dózisú palliatív sugárkezelés javasolható egyéni elbírálás alapján:

-     Csontáttét: 40-50 Gy besugárzás (műtét után vagy önállóan)

-     Agyi áttét: műtét, majd tervezés után 50 Gy postoperatív irradiatio, vagy sztereotaxias besugárzás.

 

Irodalom

1.            Atzpodian J, Kirchner H., et al.: Interleukin-2 in combination with Interferon alpha and 5-fluorouracil for metastatic renal cell cancer. Eur. J. Cancer 1993, 29 (Suppl.5.): 6-8,

2.            Atzpodian J, Poliwoda H. et al.: Alpha interferon and interleukin-2 in renal cell carcinoma, studies in non-hospitalized patients. Sem. Oncol. 1991 18: 108-112,

3.            Bassil B, Dosoretz D.E.,  et al.: Validation of the tumour, node and metastasis classification of renal cell carcinoma. J of Urol., 1985 134: 450-454,

4.            Belldegrun A, Pierce W., et al: Interferon-alpha primed tumor-infiltrating lymphocytes combined with interleukin-2 and interferon-alpha as a therapy for metastatic renal cell carcinoma. J Urol, 1993 150: 1384-1390,

5.            Bergerat J.P, Herbrecht R,  et al: Combination of recombinant interferon-alpha-2a and vinblastine in advanced renal cell carcinoma. Cancer, 1988, 62: 2320-2324.

6.            Cetto G.L, Franceschi T, et al: Recombinant alpha-interferon and vinblastine in metastatic renal cell carcinoma: Efficacy of low doses. Sem Surg Oncol, 1988. 4: 184-190.

7.            Ellerhorst J.A, Kilbourn R.G,  et al: Phase II trial of low dose gamma interferon in metastatic renal cell carcinoma. J Urol. 1994 152: 841-845.

8.            Ernstoff M.S., Bahnon R.R. et al: A phase I/A trial of sequential administration of recombinant DNA-produced interferons: Combination recombinant interferon gamma and recombinant interferon alfa in patient with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol, 1990 8: 1637-1649.

9.            Figlin R.A, Belldegrun A, et al: Concomitant administration of recombinant human interleukin-2 and recombinant interferon alfa-2A. An active outpatient regimen in metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol, 1992 10: 414-421.

10.        Figlin R.A, de Kernion J.B.,  et al. Treatment of renal cell carcinoma with alpha (Human leukocyte) Interferon and vinblastine in combination: A Phase 1/2 trial. Caner Treat Rep. 69: 263-267, 1985

11.        Fossa D, DeGaris T. Further experience with recombinant interferon-alpha-2a with vinblastine in metastatic renal cell carcinoma. Int J of Cancer 1: 36-40, 1987

12.        Fossa S, Martinelly G., et al: Recombinant interferon-alpha-2a with or without vinblastine in metastatic renal cell carcinoma: Results of a European multi-centre phase III tudy. Annals of Oncology, 1993, 3: 301-305.

13.        Fyfe G, Fisher R.J,  et al.: Results of treatment of 255 patients with metastatic renal cell carcinoma who received high-dose recombinant interleukin-2 therapy. J Clin Oncol, 1995,13: 688-696.

14.        Geboers A.D, de Mulder P.H, et al: Alpha and gamma interferon in the treatment of advanced renal cell carcinoma. Semin Surg Oncol, 1988 4: 191-194.

15.        Hirsh M, Lipton A,  al.: Phase I study of interleukin-2 and interferon-alpha-2a as outpatient therapy for patients with advanced malignancy. J Clin Onc, 1990, -1663,

16.        Hoffman A.D, Egelstein D, et al: Expression of retinole acid receptor ß in human renal cell carcinomas correlates with sensitivity to the antiproliferative effects of 13-cis-retinoic acid. Clin Cancer Res, 1996, 2: 1077-1082.

17.        Jones M, Philip T, et al: The impact of Interleukin-2 on survival in renal cancer: A multivariate analysis. Cancer Biotherapy, 1988 Vol.8, No.4,  275-288.

18.        Kellokumpu-Letinen P, Nordman E.: Recombinant iterferon-alpha-2a and vinblastine i advanced renal cell cancer: A clinical phase 2 study. J Biol Resp.Mod., 1990 9: 439-444.

19.        Kish J.A, Wolf M, et al.: Evaluation of Low Dose Continuous Infusion 5-Fluorouracil in Patients with Advanced and Recurrent Renal Cell Carcinoma. A Southwest Oncology Group Study. Cancer,1994 Vol.74. No.3., 916-919.

20.        Krigel R.L, Padavic-Shaller K..A, et al. Renal cell carcinoma: Treatment with recombinant interleukin-2 plus beta-interferon. J Clin Onc, 1990 8: 460-467,

21.        Law TM, Motzer RJ, et al: Phase III randomized trial of interleukin-2 with or without lymphokine-activated killer cells in the treatment of patient with advanced renal cell carcinoma. Cancer, 1995 76: 824-832.

22.        Markowitz A, Talpaz M, et al.:  Phase 1-2 study of recombinant interleukin-2 plus recombinant interferon-alpha-2a in renal cell carcinoma. Proc Am Soc Clin Onc 1989, 8:146.

23.        Motzer RJ, Bander NH, Nanus DM: Renal-Cell Carcinoma. The New England Journal of Medicine, 1996, Vol.335, No.12., 865-875.

24.        Neidhart J, Harris J, Tuttle R. A randomised study of Wellferon (WFN) with or without vinblastine (VBL) in advanced renal cancer. Proc  Am.Soc. Clin.Oc.1987, 6:239.

25.        Panetta A, Martoi A,  et al.: Combined Chemo-Immuno-Hormontherapy of Advanced Renal Cell Carcioma. J. Chemother.1994, 6 (5): 349-353.

26.        PROLEUKIN. Product monograph. CHIRON, 1996.

27.        Rabinovitch R.A, Zelefsky M.J,  et al: Patterns of failure following surgical resection of renal cell carcinoma: implications for adjuvant local ad sytemic therapy. J Clin Oncol, 1994, 12: 206-212.

28.        Rosenberg S.A, Lotze M.T, et al. A progress report on the treatment of 157 patient with advanced cancer using lymphokine activated killer cells and interleukin-2 or high dose interleukin-2 alone. New Engl J Med, 1987 316: 889-897.

29.        Rosenberg S.A, Lotze M.T,  et al: Combination therapy with interleukin-2 and alpha-interferon for the treatment of patients with advanced cancer. J Clin Onc 7: 1863-1874, 1989

30.        Rosenberg S.A, Yang J.C,  et al: Treatment of 283 consecutive patients with metastatic melanoma or renal cell cancer using high-dose bolus interleukin-2. JAMA, 1994 271: 907-913.

31.        Samuel CE. Progress towards the understanding of the molecular mechanims of interferon action. Prog Clin Biol Res, 1987, 246: 209-220

32.        Selby P, Pittman K: Renal cell carcinoma. The role of interferons. Consultant series (2) No.4., 1993 Gardiner-Caldwell Communications  Ltd, UK

33.        Sella A, Logothetis C.J, et al: Phase II study of interferon-alpha  and chemotherapy (5-fluorouracil and mitomycin-C) in metastatic renal cell cancer. J Urol, 1992, 147: 573-577

34.        Sokoloff M.H, deKernion J.B, et al.: Current management of renal cell carcinoma. CA-A Cancer J Clin, 1996,. 46: 284-302.

35.        Suki S, Ellerhorst J: Renal Cell Carcinoma. In: Medical Oncology (comprehensive review) Ed. Pakolur R, Huntington PRR,1994.  p.325-331, New York

36.        Topalian SL, Solomon D,  et al: Immunotherapy of patients with advanced cancer using tumor-infiltrating lymphocytes and recombinant interleukin-2: A pilot study. J Clin Oncol, 1988, 6: 839-853

37.        Wigginton J.M, Komschlies K.L, et al.: Administration of interleukin 12 with pulse interleukin 2 and the rapid and complete eradication of murine renal carcinoma. J Natl Cancer Inst 88: 38-43, 1996

38.        Yagoda A, Bander N.H: Failure of cytotoxic chemotherapy, 1983-1988, and the emerging role of monoclonal antibodies for renal cancer. Urol Int 44: 338-345, 1989 .

Szövettan:

1.            Dabbs DJ. Diagnostic immunohistochemistry 2nd ed. Churchill Livingstone, Elsevier, UK, 2006.

2.            Farrow G, Amin MB. Protocol for examination of specimens from patients with carcinomas of renal tubular origin and tumors of urothelial origin: a basis for checklists. Cancer Committee College of American Pathologists. Arch Pathol Lab Med 123:23-27, 1999.

3.            Murphy WM, Grignon DJ and Perlman EJ. Tumors of the kidney, bladder, and related urinary structures. Atlas of Tumor Pathology 4th Series, Fascicle 1. American Registry of Pathology, Washington DC, USA, 2004.

Kemoterápia:

1.            Messing EM, Manola J. Wilding G, et al. Phase III study of interferon alfa-NL as adjuvant treatment for resectable renal cell carcinoma: an Eastern Cooperative Oncology Group/Intergroup trial. J Clin Oncol 2003; 21: 1214-1222.

2.            Clark JI, Atkins MB, Urba WJ, et al. Adjuvant high-dose bolus interleukin-2 for patients with high-risk renal cell carcinoma: a Cytokine Working Group randomized trial. J Clin Oncol 2003; 21: 3133-3140.

3.            Trump DL, Elson P, Propert K, et al. Randomized, controlled trial of adjuvant therapy with lymphobalstoid interferon (L-IFN) in resected, high-risk renal cell carcinoma (abstract). Proc Am Soc Clin Oncol 1996; 15: 253.

4.            Flanigan RC, Mickisch G, Sylvester R, et al. Cytoreductive nphrectomy in patients with metastatic renal cancer. A combined analysis. J Urol 2004; 171: 1071-1076.

5.            Flanigan RC, Salmon SE, Blumenstein BA et al. Nephrectomy followed by interferon alfa-2 compared with interferon alfa-2b alone for metastatic renal-cell cancer. N Engl J Med 2001; 345: 1655-1659.

6.            Miskisch GH, Garin A, van Poppel H, et al. Radical nephrectomy plus interferon-alfa-based immunotherapy compared with interferon alfa alone in metastatic renal-cell carcinoma: a randomised trial. Lancet 2001; 358: 966-970.

7.            Escudier B, Szczylik C, Eisen T, et al. Randomized phase III trial of the Raf kinase and VEGFR inhibitor sorafenib (BAY-43-9006) in patients with advanced renal cell carcinoma (RCC) (abstartc). J Clin Oncol 2005; 23 (Suppl 1): 380S. Abstartc 4510.

8.            Ratain MJ, Eisen T, Stadler WM, et al. Phase II placebo-controlled randomized discontinuation trial of sorafenib in patients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2006; 24: 2505-2512.

9.            Motzer RJ, Michaelson MD, Redman BG, et al. Activity of SU11248, a multitargeted inhibitor of vascular endothelial growth factor receptor and platelet-derived groth factor receptor, in patients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2006; 24: 16-24.

10.        Motzer RJ, Rini BI, Bukowski RM, et al. Sunitinib in patient with metastatic renal cell carcinoma. JAMA 2006; 295: 2516-2524.

11.        Motzer RJ, Hutson TE, Tomczak P, et al. Phase III randomized tiral of sunitinib malate (SU11248) vs. interferon-alfa (IFN-α) as first line systemic therapy for patients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2006; 24(Suppl 1): 2S. Abstract 3.

12.        Hudes G, Carducci M, Tomczak P, et al. A phase 3, randomized, 3 arm study of temsirolimus or interferon-alpha or the combination of TEMSR + IFN int he treatment of first line, poor-risk with advanced renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2006; 24(Suppl 1):2S. Abstract 4.

13.        Yang JC, Haworth L, Sherry RM, et al. A randomized trial of bevacizumab, an anti-Vascular endothelial growth factor antibody, for metastatic renal cancer. N Engl J Med 2003; 349: 427-434.

Sugárterápia:

1.            Cozad SC, Smalley SR,  Austenfeld M: Adjuvant radiotherapy in high stage transitional cell carcinoma of  the renal pelvis and ureter. Int J Radiat Oncol Biol Phys 24:743-52, 1992.

2.            Oosterlinck W, Solsona E, van der Meijden AP, et al.: EAU guidelines on diagnosis and treatment of upper urinary tract transitional cell carcinoma. Eur Urol. 46:147-54,2004.

 

Készítették (a képviselt szakterület feltűntetésével):

Dr. Ágoston Péter (sugárterápia)

Dr. Bodrogi István (klinikai onkológia)

Dr. Buzogány István (urológia)

Dr. Gyergyay Fruzsina (klinikai onkológia)

Dr. Holman Endre (urológia)

Dr. Kisbenedek László (urológia)

Dr. Pajor László (urológia)

Dr. Péter Ilona (patológia)

Dr. Romics Imre (urológia)

 

A bizonyíték és ajánlás szintek meghatározása, magyarázata:

Az ajánlások feltűntetik azon orvosi eljárások hasznosságára vonatkozó bizonyítékok (evidenciák) „erősségének” besorolását (szintjét/kategóriáját), amelyeknél ennek explicit megjelöléseaz EBM követelményinek megfelelő, multicentrikus, prospectív, randomizált trial/ek, illetve metaanalitukus tanulmányok eredményeivel jellemezhető.

A terápiás evidencia és a terápiás ajánlás fokának megadásához („levels of evidence” és grades of recommendation”) a http://www.cebm.net/levels_of_evidence.asp oldalon megtalálható: Oxford –Centre of Evidence Based Medicine ajánlását használtuk: A bizonyíték és ajánlás szintek meghatározása, magyarázata. (Ld. Penis daganatok) 

 

Onkológiai fórumok

 

Lokalizációk

 

Onkológiai ellátás minimumfeltételei

 

Onkológiai statisztika